産婦人科の実際 70巻12号 (2021年11月発行)

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特集　図解　分子メカニズムから理解する婦人科がんの薬物療法

扉 70巻12号 , 2021年11月

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企画者のことば

企画者のことば松村　謙臣 70巻12号 , 2021年11月

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抗悪性腫瘍薬の開発は，戦時中，化学兵器として開発されていたナイトロジェンマスタードに白血球を減少させる作用が見出され，1946年に悪性リンパ腫症例に投与されたことから始まった。その後，多くの抗悪性腫瘍薬が開発され，臨床試験を重ねることで，現在の標準治療が作られてきた。以前の抗がん薬治療は，ひどい嘔吐などの副作用のなかで行うものであったが，支持療法も飛躍的に進歩してきた。一方，がんの分子生物学の進歩とともに，抗悪性腫瘍薬の作用機序や耐性機序の詳細が解明されつつあり，バイオマーカーの探索も進められてきた。さらに最近は，分子標的薬の開発が盛んに行われるようになり，それを後押しする遺伝子パネル検査も用いられるようになってきた。

【総論】　Ⅰ　婦人科における抗悪性腫瘍薬の種類と特徴

扉 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1223-1223

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1．プラチナ製剤：シスプラチン，カルボプラチン，ネダプラチン黒田　高史 , 矢内原　臨 , 岡本　愛光 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1224-1230

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プラチナ製剤は長い歴史をもち，幅広い抗腫瘍スペクトルを有することから，婦人科がんにおける標準的化学療法の基本的な薬剤になっている。

2．タキサン製剤：パクリタキセル，ドセタキセル村上　幸祐 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1231-1237

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タキサン製剤の歴史は非常に古い^1）。1960年から1981年まで，米国のNational Cancer Institute（NCI）と農務省が共同で，抗がん作用をもつ植物を探索するプロジェクトが行われた。このプロジェクトのなかで，1966年に，タイヘイヨウイチイの樹皮から抽出された成分が細胞傷害性を持つことが発見され，1969年に抽出物からパクリタキセルが分離・同定された（図1a）。1970年代には製剤化され，1980年代には臨床試験が開始された。1991年には商品化のため，ブリストル・マイヤーズ・スクイブ社がNCIから選ばれ，世界的な開発に着手した。卵巣癌に対しては1992年に米国食品医薬品局（FDA）に承認され，以後，乳癌・非小細胞肺癌・頭頸部癌・食道癌・胃癌など様々ながんに使用されている。日本では，1997年に卵巣癌に対して保険適用となっている。このように，パクリタキセルは非常に長い歴史をもつ薬剤であるが，進行卵巣癌に対する化学療法として，パクリタキセルとプラチナ製剤との併用が今なお世界の標準治療である^2）3）。また日本では，子宮体癌に対して2005年に，子宮頸癌に対して2012年に保険適用されており，婦人科領域で最もよく使用されている重要な抗がん薬の1つであるといえる。

3．アルキル化薬：シクロホスファミド，イホスファミド濵西　潤三 , 万代　昌紀 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1238-1243

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アルキル化薬は，DNAのアルキル化によって，核内の2本のDNAに架橋を形成（鎖間クロスリンク）することによりDNAの複製を妨げ細胞死を誘導する細胞傷害性抗がん薬であり，マスタード系（シクロホスファミド，イホスファミドなど）と尿素系（ニムスチン，ラニムスチン）に大別される。前者は，第一次大戦中に化学兵器として使用されたマスタードガスに由来するナイトロジェンマスタードを軸として研究・開発が進んだ薬剤であり，人類が最初に手にした抗がん薬である。そのきっかけとなったのは，1919年Krumbhaarらが皮膚びらんを誘発する兵器として使用されていたマスタードガスによって骨髄やリンパ節からリンパ球が消失することを発見したことから始まった^1）。その後イェール大学のMilton Winternitzはマスタード系の合成物質を複数種作成し，その1つであるナイトロジェンマスタードを用いて同大学薬理学者のAlfred GilmanとLouis Goodmanらがリンパ腫担持マウスでの抗腫瘍効果を確認し，さらに1943年に共同研究者の胸部外科医Gustaf Lindskogが気道狭窄を伴う非ホジキンリンパ腫患者ほか数名に同薬を投与し有効性を示した。この成果から，chlorambucilやシクロホスファミドの経口薬などの開発も始まった^2）。

4．トポイソメラーゼ阻害薬：イリノテカン，トポテカン，エトポシド三田村　卓 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1244-1249

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トポイソメラーゼは，DNAの複製，組換え，転写，および修復が行われる際にDNA超らせん構造を弛緩させるために必要な核内酵素であり，DNA一本鎖切断作用をもつトポイソメラーゼⅠ（Topo1）とDNA二本鎖切断作用をもつトポイソメラーゼⅡ（Topo2）に分類される。トポイソメラーゼ阻害薬はアルカロイド化合物であり，ヒト悪性腫瘍に対する抗腫瘍効果が発見されてから様々な薬剤が開発され，トポイソメラーゼⅠ阻害薬ではイリノテカン，トポイソメラーゼⅡ阻害薬ではエトポシドとトポテカンが代表的である。また，薬剤輸送効率改善の観点からリポソーム化製剤，イリノテカンの活性代謝産物SN-38を結合させた抗腫瘍細胞抗原抗体などの開発が進められてきた。

5．ピリミジン代謝拮抗薬：ゲムシタビン，フルオロウラシル山ノ井　康二 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1250-1255

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細胞が増殖するには，細胞分裂が必須である。細胞が正しく分裂するには，自身のDNAを正確に複製する必要がある。また複製したDNAから蛋白質を生合成するためには，RNAへと転写する過程を経ねばならない。すなわち，DNAの複製，そしてDNAからRNAの生合成というステップは，細胞が増殖するうえで欠かせない部分である。このDNA，RNAを形成する原材料が，「核酸」である。がん細胞は増殖能力が非常に高いことがその特徴であるため，必然的に核酸を多く必要とするはずである。フルオロウラシル（5-FU），ゲムシタビンは，この核酸の生合成経路に関与し，抗がん作用を発揮する薬剤である（図1）。

6．葉酸代謝拮抗薬：メトトレキサート鈴木　史朗 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1256-1260

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メトトレキサート（methotrexate；MTX）は1940年代に開発された葉酸代謝拮抗薬であり，抗腫瘍薬および免疫抑制薬（低用量）として各種疾患に対する治療に用いられている。抗腫瘍薬としては白血病・悪性リンパ腫といった血液がん，絨毛性疾患，乳癌，胃癌，尿路上皮癌，肉腫に対して，免疫抑制薬としては関節リウマチ・若年性特発性関節炎といったリウマチ性疾患，乾癬に対しての治療の一環としての使用がわが国において保険承認されている。産婦人科領域では絨毛性疾患のほか，異所性妊娠に対する非観血的治療（保険適用外）としても用いられることがある。

7．抗悪性腫瘍抗生物質 -a．アントラサイクリン系抗生物質：ドキソルビシン，リポソーム化ドキソルビシン，アムルビシン山口　建 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1261-1268

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アントラサイクリン系抗生物質とは，アグリコン（配糖体の糖以外の部分）であるアントラサイクリンにアミノ糖または中性糖が結合した抗生物質の総称である。最初にアントラサイクリン系抗生物質を発見したのはドイツのゲッチンゲン大学の有機化学者Brockmann博士とされる。初めて発見されたアントラサイクリンは，1950年代に放線菌Streptomyces purpurascensが生産する赤色抗菌性抗生物質が単離され，rhodomycins（ロドマイシン）と命名された。この抗生物質は配糖体であり，anthoracyclines（アントラサイクリン系）と総称し，そのアグリコン（四員環構造）をanthoracyclinoneとよぶことが提案された。ロドマイシンはアグリコンrhodomycinoneにアミノ糖L-rhodosamineが結合した化合物であるが，細胞毒性が強く抗菌薬としては開発されなかった。

7．抗悪性腫瘍抗生物質 -b．トラベクテジン渋谷　祐介 , 徳永　英樹 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1269-1274

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子宮肉腫は婦人科腫瘍のなかでも特に予後が不良であり，発生頻度の少なさから進行例や再発例に対する治療方針はいまだ確立されていない。子宮平滑筋肉腫を含む悪性軟部腫瘍の進行例における化学療法には一次治療としてドキソルビシンを主とした治療が，二次治療としてゲムシタビンとドセタキセルの併用療法などが用いられてきた。二次治療の新たな選択肢として，2012年からパゾパニブ，2015年からトラベクテジン（商品名：ヨンデリス^®），2016年からエリブリンがわが国において保険承認を受け，使用可能となった。

7．抗悪性腫瘍抗生物質 -C．ブレオマイシン，アクチノマイシンD，マイトマイシンC 髙矢　寿光 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1275-1280

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非アントラサイクリン系抗腫瘍性抗生物質であるブレオマイシン，アクチノマイシンD，マイトマイシンCは，いずれも古くに発見され使用されてきた薬剤である。ブレオマイシンは1962年に梅澤濱夫によって放線菌の一種であるStreptomyces verticillusの培養濾液より分離された^1）。その後，市川篤二らにより臨床応用され，1969年に日本化薬より販売開始された。現在でも様々ながん種で使用されているが，特にホジキンリンパ腫，精巣癌などでは標準治療薬の1つとして用いられている。

8．ホルモン製剤：メドロキシプロゲステロン酢酸エステル坂井　健良 , 山上　亘 , 青木　大輔 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1281-1285

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子宮体癌や乳癌の一部では，エストロゲンによる長期の過剰刺激が発症に関連していると考えられている。黄体ホルモンとして知られるプロゲステロンは，主な機能としてはエストロゲン作用の抑制が知られ，子宮内膜においては増殖・分化，子宮内膜間質細胞の脱落膜化などの過程において，様々な遺伝子発現を調節している。

9．血管新生阻害薬，マルチキナーゼ阻害薬：ベバシズマブ，パゾパニブ，レンバチニブ馬淵　誠士 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1286-1292

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近年，「マルチキナーゼ阻害薬」や「～ニブ」「～イブ」「～マブ」といった薬剤名を頻繁に耳にするが，その定義を正確に説明できる婦人科腫瘍医は多くないと思われる。分子標的治療薬は，語尾に「～マブ」がつく抗体薬と，「～ニブ」または「～イブ」がつく低分子阻害薬に大別され，本稿で扱うベバシズマブは抗体薬，パゾパニブやレンバチニブは低分子阻害薬に属する（図1）。

10．PARP阻害薬：オラパリブ，ニラパリブ，rucaparib，veliparib 吉原　弘祐 , 榎本　隆之 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1293-1299

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ポリ（ADP-リボース）合成酵素〔poly（ADP-ribose）polymerase；PARP〕阻害薬の登場により，婦人科がん領域においてもようやくがん治療の個別化が導入されるようになった。PARP阻害薬の開発の歴史をみてみると，2005年PARP阻害がBRCA1/2変異を有するがん細胞に対し，特異的に抗腫瘍効果を示した2つの論文が端緒となり^1）2），トランスレーショナルリサーチが進み，臨床試験の実施に至っている。

11．免疫チェックポイント阻害薬：ペムブロリズマブ，アテゾリズマブ，ニボルマブ，イピリムマブ中山　健太郎 , 山下　瞳 , 京　哲 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1300-1307

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がん免疫療法の進歩は目覚ましいものがあり，現在では手術，化学療法，放射線療法に続く第4のがん治療法として実臨床で頻繁に使用されている。また，「免疫チェックポイント阻害因子の発見とがん治療への応用」の研究業績により，PD-1あるいはCTLA-4の研究を行った京都大学の本庶佑教授と米国のJames P AIIison教授が2018年のノーベル医学生理学賞を同時受賞されたことは記憶に新しい。がん細胞と生体の免疫システムの間にはがん免疫編集という概念が存在し，免疫システムが腫瘍を認識，排除するだけでなく，がん細胞が種々の方法で免疫寛容を誘導して免疫監視機構からエスケープし増殖するという免疫の二面性をもつ。腫瘍増殖抑制という点では，自然免疫や獲得免疫が，がんを非自己と認識し抗腫瘍免疫反応を起こす。そのような免疫応答は免疫チェックポイント阻害薬により増強される。免疫チェックポイント阻害因子は免疫を負に制御する一連の分子で，複数の免疫チェックポイント分子が同定されており，その代表格がPD-1とCTLA-4である。

【総論】　Ⅱ　婦人科腫瘍の薬物療法のために知っておくべき遺伝子検査

扉 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1309-1309

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1．婦人科がん診療における包括的ゲノムプロファイリングの実際鍔本　浩志 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1310-1316

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がんの多数の遺伝子変化を調べて治療薬を探す試みは，以前は「クリニカルシークエンス」あるいは治療を目的とした「がん遺伝子パネル検査」と称していたが，遺伝性腫瘍を診断する目的で用いられる「マルチ遺伝子パネル（multi-gene panel；MGP）検査」と混同しやすく，最近では「包括的ゲノムプロファイリング（comprehensive genomic profiling；CGP）検査」と称される。薬事承認は，「がんゲノムプロファイリング検査」である。また，正常とは異なる遺伝子は，遺伝子変異，遺伝子異常，あるいは遺伝子バリアントとも称されるが，ここでは「次世代シークエンサー等を用いた遺伝子パネル検査に基づくがん診療ガイダンス　第2.1版（以下，3学会ガイダンス）」に沿って「遺伝子変化」に可能な範囲で統一する。

2．相同組換え修復欠損（HRD）のための検査織田　克利 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1317-1323

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PARP阻害薬は，相同組換え修復欠損（homologous recombination deficiency；HRD）を示すがん細胞において，合成致死をもたらす薬剤であるため，HRDか否かが感受性予測で最も重要な指標となる。そのなかで，コンパニオン診断薬（CDx）なのか，効果予測に有用な「バイオマーカー」であるのかを区別しておくことが重要である。さらには，PARP阻害薬の感受性を予測するうえで各検査の特徴を理解し，適切な解釈を行えることが大前提となる。

3．DNAミスマッチ修復機能低下（dMMR）のための検査佐藤　翔 , 藪野　彰 , 長谷川　幸清 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1324-1332

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2018年12月にわが国において高頻度マイクロサテライト不安定性（microsatellite instability-high；MSI-H）固形がんに対して抗PD-1抗体薬のペムブロリズマブが臓器横断的に承認された。症例はかなり限定されるにしても，婦人科がん領域においても初めてがん免疫療法が治療選択肢の1つとして考えられるようになった。それと同時に投与対象者の限定に必要なマイクロサテライト不安定性（microsatellite instability；MSI）検査がコンパニオン診断薬として承認された。

4．Liquid biopsyの現状と展望岩橋　尚幸 , 野口　智子 , 井箟　一彦 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1333-1338

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近年のがん医療においてprecision medicineが脚光を浴びており，肺癌やメラノーマなどの悪性腫瘍では，患者個々のがん遺伝子プロファイルに合わせた多種の分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬が臨床導入されている。一方で，医療経済的な問題や効果良好な症例が限られていることもあり，治療効果予測や薬剤選択のためのさらなるバイオマーカーが求められている。

【総論】　Ⅲ　抗悪性腫瘍薬使用時の副作用に対する対策

扉 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1339-1339

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1．骨髄抑制，発熱性好中球減少症進　伸幸 , 渋井　亮介 , 岡田　智志 , 片岡　史夫 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1340-1348

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骨髄抑制は，免疫を担う白血球，酸素を運搬する赤血球，正常な血液凝固を担う血小板の産生が減少することを指し，がん化学療法や免疫系に影響を与える薬剤の重大な副作用である。発熱性好中球減少症（febrile neutropenia；FN）は発熱を伴う好中球減少症で，ときに重篤な感染症を引き起こし死に至ることもある病態であり，特にがん化学療法においては注意すべき副作用の1つとなる。顆粒球コロニー形成刺激因子（granulocyte colony stimulating factor；G-CSF）は，サイトカインの一種で，骨髄中の顆粒球系（特に好中球）の分化・増殖を促進する作用などを有する。がん化学療法におけるG-CSFの有効性の評価は，好中球減少程度，好中球減少期間，FN発症頻度，入院期間の延長，感染症関連死亡，化学療法の相対治療強度，無増悪生存期間（progression-free survival；PFS），全生存期間（overall survival；OS），医療費などで検討され，ランダム化比較試験ではこれらに対する評価が行われている。

2．悪心・嘔吐安部　正和 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1349-1355

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化学療法誘発性悪心・嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting；CINV）は抗がん薬の代表的な有害事象である。脱水や低栄養などQOLを低下させるのみならず，減量や休薬など治療強度の低下にもつながるため，可能な限り予防・緩和することが重要である。CINVの主な患者関連リスク因子は，女性，50歳未満，妊娠悪阻の経験，飲酒習慣なし，不安，乗り物酔いの経験，予測性悪心，前治療時の悪心・嘔吐などである。治療関連リスク因子は抗がん薬の催吐性で，制吐薬をまったく使用しなかった場合の嘔吐発現頻度によって催吐性リスクが分類されている（表1）。

3．下痢と便秘酒井　瞳 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1356-1362

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がん薬物療法による下痢・便秘は，日常診療でよく遭遇する。患者は自分の症状を適確に表現できないことも多いため，治療日記に排便回数や性状を記録してもらい，診察時に確認すると有効である。

4．末梢神経障害小柳　円花 , 荻堂　亮甫 , 西郷　雅美子 , 今井　哲司 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1363-1370

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婦人科領域で使用される抗悪性腫瘍薬のうち，タキサン製剤（パクリタキセル，ドセタキセル）やプラチナ製剤（シスプラチン）は高頻度で末梢神経障害を引き起こす。末梢神経障害は，感覚神経障害と運動神経障害に大別されるが，これらの製剤による末梢神経障害では主に感覚症状（障害）が前景に立ち，初期に手足のしびれ感，チクチク・ピリピリとした刺激感や痛み，灼熱痛といった陽性症状が現れ，重症化すると感覚鈍磨，異常感覚などの陰性症状が混在するケースが多い^1）2）。靴下-手袋型（靴下，手袋の着用部分）に神経症状が現れることが特徴で，指やつま先のような末端のほうから症状が始まり，進行とともに症状を呈する範囲が広がる^3）。いずれの製剤も蓄積毒性を示し，1回の投与量や総投与量が多くなるほど末梢神経障害の発症率が高くなる^2）。パクリタキセルやシスプラチンといった代表的な抗がん薬では，総投与量が300mg/m²を超えると発症頻度が増加する^4）。また，末梢神経障害を惹起しうる抗がん薬を複数併用することによっても発症率が高くなる^5）6）。

5．皮膚・粘膜障害（手足症候群，口内炎）戸澤　晃子 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1371-1376

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抗悪性腫瘍薬による副作用のなかで皮膚・粘膜障害が占める割合は，重篤な症状にならないことが多く骨髄抑制や消化器症状，腎障害などと比べて軽視されやすい。また，手足症候群は軽症でも患者のQOLを損なうため，早期の診断，対応が必要である。しかし，抗悪性腫瘍薬による皮膚・粘膜障害の病態生理，分子機構は明らかになっておらず実際の臨床では対症療法が主体となっている。本稿は手足症候群と口内炎についてこれまでの研究報告を解説し，その対症療法について述べる。

6．過敏性反応森田　充紀 , 松本　光史 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1377-1383

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がん薬物療法における “アレルギー” 様の反応については，「過敏性反応」または「HSR（hypersensitivity reaction）」，「アレルギー」，「アナフィラキシー」，「インフュージョンリアクション」など様々な表現でよばれているが，統一された言葉の定義がないため混乱しやすい。

7．臓器障害：腎機能障害，出血性膀胱炎，肝機能障害，心機能障害，肺障害（間質性肺炎）武田　真幸 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1384-1389

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腎障害を引き起こす抗がん薬としては，シスプラチンが代表的であり，クレアチニン上昇などにより次サイクルが投与困難な例を経験することがある。シスプラチンは，静脈内投与後，糸球体からろ過された後に近位尿細管へ蓄積し，近位尿細管を障害するとされているが，これは，近位尿細管の基底側膜にある有機カチオントランスポーター（organic cation transporter；OCT）2を介して尿細管に取り込まれることに関係する（図1）。開発初期の研究では，シスプラチンによる中等度・高度腎障害は，50～75mg/m²使用時に約3割に報告されている^1）。シスプラチンは臨床試験時の適格性に倣い，クレアチニンクレアランスが60ml/分以上に使用する場合が多い。

8．VEGF阻害薬による高血圧，血栓塞栓症，蛋白尿，消化管穿孔小宮山　慎一 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1390-1398

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血管内皮細胞増殖因子（vascular endothelial growth factor；VEGF）は血管新生やリンパ管新生，血管透過性の制御，血管網のリモデリングなどに関与する重要な分子であり，腫瘍の増殖・進展において大きな役割を担っている。そのためVEGFとその受容体を中心としたシグナル伝達系（VEGF signaling）やその周辺のシグナル伝達系を標的とした様々な分子標的薬が開発され，各種固形がんの治療に用いられている。婦人科がん領域においては，ヒト化抗VEGFモノクローナル抗体薬であるベバシズマブ，VEGR受容体をはじめとする受容体型チロシンキナーゼのマルチ阻害薬であるパゾパニブが広く投与されており，さらに今後はレンバチニブという新たな受容体型チロシンキナーゼ阻害薬も子宮体癌の治療に導入されることが見込まれている。これらの分子標的薬は，従来の殺細胞性抗がん薬とは異なる作用機序により抗腫瘍効果を発揮し，婦人科がんの治療において重要な役割を担う。

9．免疫関連有害事象（irAE）林　秀敏 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1399-1404

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免疫チェックポイント阻害薬は，免疫チェックポイント分子を阻害することで抑制系シグナルを解除し，宿主の抗腫瘍免疫反応を増強して，最終的に抗腫瘍効果を現す。もともとこれらの免疫チェックポイント分子が関連する経路は，自己抗原に対する免疫システムの活性を抑制するなど，ヒトの免疫システムの調整を図るために得られたものとされている。そのため免疫チェックポイント分子の阻害により，過剰な自己抗原に対する免疫の活性化を引き起こして，自己免疫疾患様の状態を生じさせる副作用として免疫関連有害事象（immune-related adverse event；irAE）が引き起こされることが知られている^1）。

10．抗悪性腫瘍薬の卵巣毒性と卵巣機能温存のための方策木村　文則 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1405-1412

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この数十年の間に，腫瘍学の進歩により，小児と若年成人患者の生存率は著しく向上した。しかし，これらの治療は患者の生殖機能に悪影響を及ぼす可能性がある。それを解決するために化学療法や放射線治療の性腺毒性から配偶子を保護する卵子や胚の凍結保存など妊孕性温存（fertility preservation；FP）技術が急速に発展してきた^1）2）。抗悪性腫瘍薬使用時の卵巣機能への影響を知るとともに，現在できる対策をよく理解しておくことは重要である。本稿では，卵子形成と成熟卵子を得る生理的プロセスを概説し，抗悪性腫瘍薬による卵巣毒性が生じるメカニズム，現在行われている妊孕性温存の方法，さらに将来期待される治療方法について，婦人科腫瘍が専門の先生にもできるだけわかりやすく解説したい。

【総論】　Ⅳ　臨床試験および薬事承認を理解するために必要な基礎知識

扉 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1413-1413

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1．抗腫瘍薬が保険承認されるための仕組み馬場　長 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1414-1419

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わが国では国民皆保険のもと，有効性や安全性が確認され，必要かつ適切な医療は保険適用されてきた。新しい医薬品は，毎年定期的に薬価収載の機会が設けられており，薬事承認後2～3カ月以内に収載される。2020年は125品目の新医薬品が承認され，過去10年間の平均承認品目数（117品目）を上回っていた。そのうち，新有効成分含有医薬品（new molecular entity；NME）は38品目が承認されており，コロナ禍のなかではあったが，例年以上の薬剤が上市されている。抗悪性腫瘍薬についても2000年以降で最多の45品目が承認を受け，うち10品目がNMEと，新しい効能をもった薬剤が悪性腫瘍治療の現場に届けられる1年となった。承認品目の多くが海外で承認を受けた医薬品の国内導入である一方で，世界に先駆けて日本での実用を目指す試みも実装され，過去3年で6品目のNME抗悪性腫瘍薬が日本で初めて承認を受けた。新規開発された抗悪性腫瘍薬が臨床現場に届けられるまでのハードルは依然高いものの，行政側の整備は確実に風通しのよい方向に進んでいる。本稿では，保険承認されるまでの仕組みについて概説する。

2．婦人科がん薬物療法の臨床試験を理解するために知っておくべき定義西尾　真 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1420-1427

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現在の科学的エビデンスは，数々の臨床試験の結果を経て確立された。正しくエビデンスを理解することは，すなわち臨床試験を正しく理解することである。臨床試験を理解するためには，臨床試験のデザインを理解することが重要である。つまり，① 目的を明確に理解すること，② 適格条件，治療内容，エンドポイントを特定すること，③ 検出すべき差の大きさもしくは推定の精度を決定すること，④ 治療法の割り付けをどのように実施するか特定すること，⑤ サンプルサイズの計算に用いる分布の仮定やエラーの確率を決定することが重要である。得られた結果を正確に理解できなければ，単にpositiveやnegativeといった極論しか導き出せない。そのため試験結果を実地臨床に外挿して治療戦略をアップデートすることは困難である。さらに新規の分子標的薬が様々開発され，その生物学的特性のため従来なかった様々なエンドポイントや判定基準が新たに設定された。具体的例としてPARP阻害薬の臨床試験^1）～4）における二次治療までの無増悪生存期間（progression free survival；PFS）2，time to first subsequent treatment（TFST），time to second subsequent treatment（TSST），quality-adjusted time without symptoms of disease progression or toxicity of treatment（Q-TWiST）^5）～7）や免疫チェックポイント阻害薬の臨床試験におけるimmune-related response evaluation criteria in solid tumors（irRECIST）などである。本稿では，エンドポイントを中心に臨床試験を理解するために必要な知識について概説する。

3．臨床試験結果を正しく理解するための統計学の基礎知識新谷　歩 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1428-1434

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科学雑誌Natureは，世界50カ国にまたがる800人の著名な統計家や臨床・医学研究者，生物学者や心理学者が「p値を用いて統計的有意差がある・ないという行為をやめるべきだ」という声明に署名したと発表した^1）。また，米国統計学会は「p値至上主義」を是正すべきであるという歴史的な声明を発表している^2）3）。p値が5％を下回ったからといって，研究対象の薬剤に効果があるなどと短絡的な結論を出すのではなく，データがどのようにデザインされた研究から得られたのか，バイアスのない結果が得られたのか，研究デザインに不備はなかったのかなど，臨床試験の結果を正しく評価するには結果を総合的に判断する読解力が必要である。そこで本稿は，大規模臨床試験の結果の科学性を判断する際に，ぜひ知っておいていただきたい点を説明する。

【各論】　Ⅰ　卵巣悪性腫瘍

扉 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1435-1435

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1．上皮性卵巣癌 -a．初回薬物療法中井　英勝 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1436-1444

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現在の初回卵巣癌標準化学療法はパクリタキセル＋カルボプラチン（TC）療法であり，進行がんには血管新生阻害薬であるベバシズマブをTC療法へ併用・維持療法として用いるか，オラパリブなどのPARP阻害薬を使用することが推奨されている。まずはこれまでに結果が報告されている臨床第Ⅲ相試験の結果と標準治療の変遷について述べる。

1．上皮性卵巣癌 -b．術前化学療法田畑　務 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1445-1451

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進行卵巣癌の治療の考え方は，初回手術療法での可及的腫瘍減量手術（primary debulking surgery；PDS）にて腫瘍を可能な限りに摘出して残存病変をなくし，その後に化学療法ならびに維持療法を用いて再発を防ぐことである。しかし，初回手術療法にて腫瘍の摘出が困難と判断した場合には，術前化学療法（neoadjuvant chemotherapy；NAC）を行って腫瘍を縮小させ，その後に完全摘出を目指すこととなる。術前化学療法を行った後に施行される手術はインターバル腫瘍減量手術（interval debulking surgery；IDS）とよばれ，その後にも化学療法が継続されることがほとんどである^1）。

1．上皮性卵巣癌 -c．IP/HIPEC 津吉　秀昭 , 井上　大輔 , 吉田　好雄 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1452-1458

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腹腔内温熱化学療法（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy；HIPEC）は，腹腔内を加温した状態で抗がん薬を直接投与する治療法である。これまで腹膜偽粘液腫や消化器がんに伴う腹膜播種病変に対し，腫瘍減量術（cytoreductive surgery；CRS）との併用によるHIPECの有効性が証明されてきた。卵巣癌に対する有効性は，2015年に初めての第Ⅲ相ランダム化比較試験の結果がSpiliotisらによって報告された^1）。また，2018年1月，オランダのvan Drielらによって新たな多施設第Ⅲ相ランダム化比較試験の結果が報告され，術前化学療法（neoadjuvant chemotherapy；NAC）後のinterval debulking surgery（IDS）時にHIPECを併用することで，有意に生命予後を改善することが報告された^2）。

1．上皮性卵巣癌 -d．プラチナ感受性再発伊藤　公彦 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1459-1465

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プラチナ感受性再発（platinum-sensitive relapse；PSR）とは，一般的にプラチナ製剤を含む前回化学療法終了から6カ月以上の間隔を空けての再発をいう。そしてこのような症例にはプラチナ製剤が再度有効な可能性が高く，またプラチナ製剤単剤よりも併用化学療法が有効であることが知られている。

1．上皮性卵巣癌 -e．プラチナ不応性，プラチナ抵抗性再発，late lineでの化学療法長尾　昌二 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1466-1471

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再発卵巣癌の治療戦略は1990年代に提唱された「プラチナ感受性の概念」をベースに構築されてきた^1）。初回治療におけるプラチナ製剤の最終投与から再発の診断までの期間（platinum-free interval；PFI）によってプラチナ不応性再発（投与中～1カ月），プラチナ抵抗性再発（1カ月～6カ月），プラチナ感受性再発（6カ月～）に分類し，プラチナ不応性・抵抗性再発には殺細胞性薬剤を単独，プラチナ感受性再発にはプラチナ製剤を含む2剤を併用投与するのが一般的であった。しかし，診断技術の進歩に伴う再発診断の早期化，ベバシズマブ，PARP阻害薬や免疫チェックポイント阻害薬などの分子標的薬の導入により，近年PFIを根拠にした治療選択は実情に合わなくなってきている^2）。

2．胚細胞腫瘍玉内　学志 , 梶山　広明 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1472-1478

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悪性卵巣胚細胞腫瘍（malignant ovarian germ cell tumor；MOGCT）は，かつては極めて予後不良な疾患であったが，化学療法の導入によって劇的に治療成績が向上し，現在では妊孕性をも温存しながら治癒可能な疾患となった。本稿では，現在の標準治療であるBEP（ブレオマイシン＋エトポシド＋シスプラチン）療法が導入されるまでの変遷や治療の留意点について，代表的な論文を紐解きながら解説する。また，わが国から発表された大規模なエビデンスについても概説する。

3．性索間質性腫瘍安彦　郁 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1479-1483

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悪性の卵巣性索間質性腫瘍は稀な腫瘍である。このカテゴリーに含まれる卵巣腫瘍は，発生頻度の多い順に，顆粒膜細胞腫，セルトリ・ライディッヒ細胞腫があり，それぞれ卵巣悪性腫瘍全体の2.7％，0.1％を占める〔婦人科腫瘍委員会年報（2013-2017）〕^1）。そのほかギナンドロブラストーマや線維肉腫も悪性性索間質性腫瘍に含まれるが非常に稀である^1）。

【各論】　Ⅱ　子宮頸部悪性腫瘍

扉 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1485-1485

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1．補助化学療法（手術・放射線治療）的田　眞紀 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1486-1490

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子宮頸癌における化学療法は，進行・再発症例だけではなく，手術や放射線治療といった局所療法の補助療法として使用される場合がある。遠隔転移の抑制による予後改善が最も期待されている点であるが，局所療法による有害事象の抑制を目指して使用される場合もある。化学療法を補助療法として実施するうえでは，局所療法による根治性が担保されていることも重要である。補助化学療法の内容は，進行・再発子宮頸癌での治療で用いられる化学療法が行われてきたが，GOG240試験で全生存期間（overall survival；OS）を改善したベバシズマブ併用化学療法については，補助療法としての意義は明らかではない。しかし現在では，局所進行子宮頸癌における同時化学放射線療法（concurrent chemoradiotherapy；CCRT）にベバシズマブを併用する試験が実施され（RTOG0417），術前化学療法としてのベバシズマブ併用化学療法の報告もみられるようになってきた^1）。

2．転移・再発武隈　宗孝 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1491-1498

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FIGO進行期分類ⅣBや再発病変は治癒困難な病態が多く，全身薬物療法のさらなる開発が期待されunmet medical needsの高い病態である。一方で，次世代シークエンサーの普及によりがんのゲノム解析が急速に進んでおり，子宮頸癌においても全エクソンシークエンス解析，さらには全ゲノム解析が行われるようになり，そのゲノムプロファイルの全体像が明らかになってきている^1）2）。これらの情報が今後の治療開発にどのように生かされるかが注目されている。

【各論】　Ⅲ　子宮体部悪性腫瘍

扉 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1499-1499

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1．子宮体癌野村　弘行 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1500-1506

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子宮体癌に対する全身治療としての薬物療法は大きく分けて，手術にて摘出困難な進行症例や再発症例に対して生存期間の延長を目的に主治療として行われるものと，初回手術後の再発リスクを有する症例に対して再発予防を目的に術後補助療法として行われるものとがある。術後補助療法における薬物療法レジメンは，進行・再発症例に対して有効とされたレジメンが導入されることから，本稿では進行・再発症例に対する薬物療法の治療開発を中心に概説する。

2．子宮体癌の妊孕性温存療法竹原　和宏 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1507-1513

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子宮体癌は先進国における婦人科がんで最も一般的な悪性腫瘍である。最近の日本の子宮体癌罹患率は増加傾向にあり，2017年には16,724人の女性が子宮体癌と診断されている。好発年齢は55～59歳であるが，生殖年齢の女性でも発症する可能性があり，2015年の30歳台の罹患者数は対人口10万人あたり7.51人であった^1）。再発リスクが低いと想定される早期の子宮体癌に対する妊孕性温存療法は，腫瘍学的にも生殖学的にも良好な結果が得られることが明らかになってきており，出産を遅らせる女性が増え子宮体癌の発生率が高まるなか，安全で有効な治療法の確立は重要である。

3．子宮肉腫高野　忠夫 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1514-1521

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子宮平滑筋肉腫（uterine leiomyosarcoma；LMS）に対しては，腹式単純子宮全摘手術および両側付属器摘出術を含めた完全摘出を目的とした手術が標準治療である（グレードB）。追加治療が必要と考えられる場合には，化学療法が提案される（グレードC1）^1）。

4．絨毛性疾患西野　公博 , 新美　薫 , 山本　英子 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1522-1528

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胎盤の基本構成要素である絨毛は，栄養膜細胞（トロホブラスト）と絨毛間質細胞からなる。絨毛性疾患は，栄養膜細胞を発生母地とする疾患の総称で，臨床的分類として胞状奇胎，侵入胞状奇胎（侵入奇胎），絨毛癌，胎盤部トロホブラスト腫瘍（placental site trophoblastic tumor；PSTT），類上皮性トロホブラスト腫瘍（epithelioid trophoblastic tumor；ETT），存続絨毛症の6つに区別されている^1）。胞状奇胎以外は化学療法または手術治療が必要となる絨毛性腫瘍である。絨毛性疾患の治療を適切に行うためには正しい診断が必要となるが，栄養膜細胞が原因となるそのほかの産婦人科疾患との鑑別が困難な場合がある。鑑別のポイントを表1にまとめた。患者が妊孕性温存を希望し，子宮摘出による病理組織学的所見が得られない場合には継時的にヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）値を測定し，化学療法が必要となる絨毛性腫瘍かどうかの判断が必要となる。

【各論】　Ⅳ　臓器横断的な考え方を要する婦人科悪性腫瘍

扉 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1529-1529

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1．神経内分泌腫瘍石川　光也 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1530-1535

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神経内分泌腫瘍は，肺や消化管，膵臓など全身の様々な部位に発生する。婦人科領域でも子宮頸部のみならず，外陰部，腟や子宮体部，付属器にも発生するが，その発生は稀である。いずれの臓器においても通常組織型とは臨床的特徴が異なり，さらに通常組織型に比べて予後が不良であることが知られているが，発生頻度の低い稀な疾患であるために取扱い指針が確立されていないのが現状である。このような稀少組織型に対する治療法は，各臓器の通常組織型における治療指針が取り扱いの基本にはなるが，ほかの臓器で同様の組織型が多く発生する場合には，その臓器での治療法，治療レジメンを導入して治療方針を立てることが多い。本稿では，神経内分泌腫瘍のなかで比較的頻度の高い子宮頸部神経内分泌腫瘍，特に小細胞神経内分泌癌について，臨床的特徴や取り扱いに関する最近の知見を解説する。

2．悪性黒色腫矢野　光剛 , 奈須　家栄 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1536-1542

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悪性黒色腫はメラノサイトががん化したものであり，皮膚原発が最も多い。婦人科領域では外陰や腟原発の頻度が高く，稀に子宮頸部や卵巣にも発生する。手術を中心に集学的治療が行われてきたが，その予後は不良であった。しかしながら近年，悪性黒色腫ではv-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1（BRAF）遺伝子変異に対するBRAF阻害薬やMAPK/ERK Kinase（MEK）阻害薬，KIT遺伝子変異に対するチロシンキナーゼ阻害薬（わが国未承認），またprogrammed cell death-1（PD-1）/programmed cell death ligand-1（PD-L1）やcytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4（CTLA-4）を介した免疫チェックポイント阻害薬など，治療におけるブレイクスルーが起こっている。それらのエビデンスは主に皮膚原発悪性黒色腫に対するものであることに留意が必要ではあるが，婦人科領域の悪性黒色腫の不良な予後に鑑みるに積極的な新規薬物治療の導入による予後の改善が期待される。本稿では皮膚や粘膜悪性黒色腫の従来の治療，近年に起こった治療のブレイクスルー，今後起こりうる治療の変化に焦点をあてながら，婦人科臓器原発の悪性黒色腫に対する治療戦略を概説する。

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目次 70巻12号 , 2021年11月

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奥付 70巻12号 , 2021年11月 , pp.1544-1544

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基本情報

産婦人科の実際
70巻12号
(2021年11月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0558-4728 金原出版

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産婦人科の実際 70巻12号 (2021年11月発行)

特集 図解 分子メカニズムから理解する婦人科がんの薬物療法

企画者のことば

【総論】 Ⅰ 婦人科における抗悪性腫瘍薬の種類と特徴

【総論】 Ⅱ 婦人科腫瘍の薬物療法のために知っておくべき遺伝子検査

【総論】 Ⅲ 抗悪性腫瘍薬使用時の副作用に対する対策

【総論】 Ⅳ 臨床試験および薬事承認を理解するために必要な基礎知識

【各論】 Ⅰ 卵巣悪性腫瘍

【各論】 Ⅱ 子宮頸部悪性腫瘍

【各論】 Ⅲ 子宮体部悪性腫瘍

【各論】 Ⅳ 臓器横断的な考え方を要する婦人科悪性腫瘍