医学のあゆみ 283巻14号 (2022年12月発行)

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第5土曜特集　循環器病学の未来──基本計画から考える循環器病学のグランドデザイン

はじめに -――循環器病学が向かうべき方向とは？小室　一成 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1187-1188

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　世界的にも例を見ない急速な高齢化により，わが国において心不全をはじめとする循環器病の患者が急増している．そこで国は2018年に「健康寿命の延伸等を図るための脳卒中，心臓病その他の循環器病に係る対策に関する基本法」を成立させ，2020年には循環器病対策推進基本計画（以下，基本計画）を策定した．基本計画における3つの全体目標のひとつが研究の推進であり，「循環器病の病態解明，新たな治療法や診断技術の開発，リハビリテーションなどの予後改善，QOL向上などに資する方法の開発，個人の発症リスク評価や予防法の開発などに関する研究を推進する」と明記されている．

循環器病におけるゲノム・オミックス研究の将来展望

扉 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1189-1189

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循環器病におけるゲノム研究は何を目指すのか？森田　啓行 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1190-1196

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　循環器病の発症・進行には遺伝子変化が関与している．遺伝子変化-循環器病の関係性は，「心筋梗塞などcommon diseaseへの罹患しやすさは，複数のcommon variantに規定される」，「心筋症など単一遺伝子疾患は，遺伝子変異によって惹起される」という従来の仮説を超越した複雑系である．全国各施設間でデータシェアリングを行い，遺伝子変異-臨床経過の関係性をデータベース化すること，一般人口集団バイオバンクを利活用してゲノム疫学研究を推進し，polygenic risk scoring（PRS）を組み込んだ包括的リスク判定アルゴリズムを確立すること，それらの妥当性，有用性をリアルワールド，臨床現場で検証することが精密医療の実現に向けての課題である．また，実際に患者が有する遺伝子（ゲノム）変化を “源流” とするダウンストリーム病態を解明し，その知見に基づいて治療のターゲット分子を見出し，さらに新しい治療法を開発する，いわゆる機能ゲノム学（functional genomics）研究の推進は循環器病研究の発展におおいに貢献する．

肥大型心筋症のゲノム解析結果をどう活かすか久保　亨 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1197-1202

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　肥大型心筋症（HCM）の遺伝子診断は，家族内スクリーニングによる早期診断や二次性心筋症の鑑別に有用であることが報告されており，またサルコメア遺伝子に病的バリアントを有している患者は病的バリアントの同定されない患者よりも予後が不良であることが示されている．2022年4月に本症の遺伝学的検査が保険収載されたが，わが国の実臨床においてゲノム情報はほとんど活用されていない．これにはいくつかの理由が存在し，それらのいくつかの課題は次世代シークエンサーの利用で解決する一方で，同定されたバリアントの病原性検討の重要性が増してきている．本症の遺伝子情報を活用した精密医療を推進していくためには，臨床情報にリンクした遺伝子解析結果の収集と日本人既報バリアントに対しての病原性判定作業を行い，日本人バリアントのデータベース構築が必要である．

拡張型心筋症の遺伝子バリアントは心不全の発症に関与するか？朝野　仁裕 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1203-1209

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　拡張型心筋症（DCM）の多様な遺伝学的構造を明らかにする取り組みは，日々進化している．重症心不全を発症し，治療抵抗性の場合，デバイス・移植医療の検討を余儀なくされるものもあり，心不全発症という表現型もその時期，重症化の程度にそれぞれ特徴を有する場合がある．遺伝要因が強く，浸透率の高いバリアントなどメンデル遺伝に従う単一遺伝病（モノジェニック）だけでなく，近年は複数の遺伝子の関与によるもの（オリゴジェニック）や環境要因を含む多因子により発症するものまで，さまざまな様式が報告されている．DCMの候補遺伝子リスト数は最近のものでも50を超えており，重症度の多様性を説明する遺伝要因と環境要因の関与の仕方を慎重に検討しながら病原性バリアントの同定に努めなければならない．したがってバリアントを評価する基準や，各遺伝子にその評価法の取り扱いのルールを作成して対応するなど，さまざまな取り組みが世界的にも行われている．

ブルガダ症候群の突然死リスクを遺伝学的にどう評価するか蒔田　直昌 , 石川　泰輔 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1211-1216

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　ブルガダ症候群（BrS）の予後予測に，心筋Naチャネルαサブユニット遺伝子（SCN5A）などの関連遺伝子の変異情報が有用かどうかを解明するために，日本人BrS患者415人で同定されたSCN5A変異55個のうち，臨床的意義が不明なバリアント（VUS）22個をパッチクランプで機能解析し，機能低下型（LOF）変異と非LOF変異に分類した．LOF-SCN5Aキャリア群（n＝45）はnon-LOF-SCN5Aキャリア群（n＝15）に比べ伝導障害が強く，致死性不整脈イベント（LAE）の年間発生率が高かった．LAEの予測因子はLOF-SCN5A変異とLAEの既往のみであった．また，SCN5A陰性BrSの全エクソンシークエンスから，SCN5A以外のレアバリアントはLAEの発生率に影響を与えないことが判明した．以上から，LOF-SCN5A変異はBrSにおける強力な突然死の遺伝的リスクであり，SCN5Aのin vitro機能評価はVUSの病原性分類とLAEのリスク層別化を可能にする重要な解析手法である．

周産期心筋症に遺伝子変異は関与するのか神谷　千津子 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1217-1222

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　周産期（産褥性）心筋症は “妊産婦” 以外に疾患特異項目がない除外診断病名であり，現時点ではheterogeneousな疾患群の総称である．当初，病態が拡張型心筋症に類似していることから，潜在していた拡張型心筋症が妊娠・出産の循環負荷により顕在化したものという意見があった．しかし，同年代女性における拡張型心筋症の発症率よりも高率に妊産婦に発症し，全体的な経過・予後が異なるため，妊娠自体が発症に関与している別な病態と結論づけられた．一方，家族性発症の家系において，拡張型心筋症と共通した遺伝子変異を認めた報告や，周産期心筋症患者における国際共同遺伝子研究において，全コホートの10～20％に拡張型心筋症関連遺伝子のバリアントを認めるなどの報告があり，遺伝的観点から両心筋症はオーバーラップしていると考えられる．本稿では，heterogeneousな疾患背景のなかの “遺伝的背景” について，これまでの知見を解説する．

胸部大動脈瘤・解離の遺伝子解析とゲノム医療武田　憲文 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1223-1228

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　胸部大動脈瘤では約20％に家族歴があり，遺伝子解析技術の進歩によって疾患関連性の高い遺伝子が次々と報告され，ゲノム情報をいかに日常臨床や遺伝カウンセリングに活用するかが重要な課題となっている．わが国においても2016年4月以降，遺伝性大動脈疾患の主要遺伝子について診断のための遺伝学的検査が保険収載され，若年だけでなく中高年者の動脈解離の患者に病的変異がみつかることも増えている．外見だけでは診断や遺伝性の把握が困難な非症候群性大動脈瘤・解離の場合には，自然経過も十分に知られていないため，ゲノム診療のニーズ・有効性は高いと考えられ，さらには診断のみならず，遺伝子型と表現型や重症度との関係性について新たな知見が次々と報告されている．本稿では，遺伝性胸部大動脈瘤・解離症（HTAAD）に対するゲノム医療の現状と最近の進歩について，遺伝学的検査前後の遺伝カウンセリングの重要性とともに概説する．

脂質異常症ゲノム解析は何をもたらすか？多田　隼人 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1229-1235

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　脂質異常症のゲノム解析は原因，病態，治療を考えるうえでの研究としてスタートし，この数十年においてかなり成熟し，たとえば家族性高コレステロール血症（FH）に対する遺伝学的検査が，わが国において保険収載されるに至った．このように，脂質異常症分野においてはゲノム医療がまさにスタンダードとなりつつあるなかで，さらなる個別化医療に向けた研究，さらには究極の治療実現に向けた研究がまさに進行中である．本稿では，循環器領域における脂質異常症として最重要であるFHを中心に，診療と研究の視点からゲノム解析が今後もたらすものに光を当てる．

東アジア最大の循環器病リスク遺伝子RNF213多型石山　浩之 , 猪原　匡史 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1236-1240

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　RNF213遺伝子のp.R4810K多型は，東アジアのもやもや病における創始者多型として同定された．ほどなくして，本多型と非もやもや病の頭蓋内動脈狭窄症との関連も示され，もやもや病と連続したスペクトラムを示すRNF213関連血管症という疾患概念が提唱された．一方，もやもや病は頭蓋内血管のみならず，頸部血管や冠動脈，肺動脈，大動脈，腹部内臓動脈，末梢動脈を含む多血管病を呈することがあり，これらは本多型を中心としたRNF213遺伝子変異が関連することがわかってきた．RNF213遺伝子多型による血管病変の重症度や罹患領域は一様でなく，何らかの環境因子，遺伝因子が共同して表現型を規定すると考えられる．RNF213遺伝子多型は東アジアにおける循環器病最大のリスク遺伝子であり，循環器病制圧のためにRNF213関連血管症の病態解明が不可欠である．

遺伝的リスクを “見える化” するポリジェニックリスクスコア（PRS）とは何か伊藤　薫 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1241-1247

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　近年，ヒトゲノム解析の著しい進歩により，筆者らが通常の外来で診察するような，いわゆる “ありふれた” 循環器疾患でも，その人の持つ遺伝情報から疾患リスクをスコア化することが可能となった．つまり，今まで観察しえなかったものを “見える化” することに成功した．そのスコア化の方法のひとつとして，全ゲノム領域にわたって包括的に遺伝的リスクをスコア化したポリジェニックリスクスコア（PRS）がある．実際，冠動脈疾患や心房細動などは疾患発症要因の50％以上を遺伝要因が占めており，遺伝情報から得られるリスクスコアを有効に活用することにより，臨床の精度は向上することが期待される．一方，比較的新しい概念であるために解釈の正確性や使用の適用，臨床でのエビデンスなどが不足しており，倫理的な問題も含めて日常診療に実装するためには，またいくつかの課題を解決しなければならない．世界ではこのような課題の解決のために多くの政府機関や研究者が精力的な活動を続けており，遠くない未来にPRSが臨床のdecision makingの有用なツールとなる日がくると考える．

慢性炎症・多臓器連関・メカニカルストレスから捉える循環器疾患

扉 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1249-1249

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腸内細菌は循環器疾患の原因か山下　智也 , 平田　健一 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1250-1256

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　超高齢社会となった日本において，死亡原因としての心疾患はがんに次いで第2位であり，脳血管疾患も含めて “動脈硬化，循環器疾患” と考えると，全死亡の1/4を占める．さらに，健康寿命の延伸を目標に掲げるわが国において，寝たきりを含めた要介護の4人に1人が循環器疾患を原因とするので，循環器疾患への対策は急務である．高齢化で患者数の増加が顕著な不整脈である “心房細動” と弁膜症である “大動脈弁狭窄症” は心不全の原因となり，確かに治療法は進歩しているものの医療費の増加につながり，医療費負担の軽減も含めた新たな解決法の開発が望まれる．筆者らは動脈硬化，心不全を含めた，加齢が関わる循環器診療における問題の解決手段として “腸内細菌叢” に着目し，臨床と基礎の両方から研究を進めている．すでに冠動脈疾患，心不全，心房細動に特徴的な腸内細菌叢のパターンを報告しており^1-7），本稿では，現在までの日本人における循環器疾患と腸内細菌の研究成果を中心に概説し，タイトルの疑問に対しての答えを検証したい．

肺動脈性肺高血圧症における慢性炎症の起源はどこか中岡　良和 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1257-1264

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　肺動脈性肺高血圧症（PAH）は，肺動脈に狭窄・閉塞などをきたして平均肺動脈圧（mPAP）が25mmHg以上となる肺動脈圧上昇を呈する疾患で，肺高血圧症（PH）の最も典型的な臨床像を示す疾患群である．PAHは遺伝性素因と外的刺激のクロストークにより発症すると考えられている．PAH発症において遺伝性素因は重要ではあるものの，その疾患浸透率は約20％とされ，PAH発症には環境要因としての炎症，感染，薬物・毒物曝露などの外的刺激が重要と考えられる（図1）^1）．しかし，外的刺激によるPAH発症機構の詳細は十分解明されていない．筆者らはこれまで炎症に焦点を当てて，PAH発症機構に関する研究を進めてきた．本稿では，PAH病態における慢性炎症の役割とその起源を中心に述べる．

心肝連関梶谷　憲司 , 大谷　朋仁 , 坂田　泰史 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1265-1270

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　臓器連関のなかでも心臓と肝臓の関連性はよく知られており，どちらか一方に異常があると相互に影響しあう．心不全ではうっ血肝や虚血肝によって肝酵素の上昇が認められる．逆に，肝硬変では心臓の収縮不全，拡張不全，電気生理学的異常が進行することがあり，肝硬変性心筋症とよばれる．最近注目されている非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は心血管疾患と共通のリスク因子を有しており，心血管疾患の高リスク状態であるのみならず，脂肪の蓄積した肝臓が直接的に心臓に悪影響を与えている可能性が考えられている．

自律神経ネットワークの異常が心血管制御を破綻させる藤生　克仁 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1271-1277

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　心血管は多臓器と神経・免疫系を介して連携し，恒常性が維持される．特に自律神経が循環制御を行い，全身の恒常性維持を行っていること，心不全では自律神経が異常に活性化していることはよく知られており，β遮断薬が標準治療であることからも理解しやすい．しかし，収縮機能が保たれた心不全（HFpEF）ではβ遮断薬に効果が認められないのはなぜか，SGLT2阻害薬では効果がみられるのはなぜかなど，最近の臨床知見をみると再度，自律神経について再考し，また新しい解析技術などを使って新たな脳神経系を介した循環制御を考える時期にきていると思われる．本稿は，いまだあまり自律神経についての知見の少ないHFpEFに焦点を当て既知な所見をまとめ，今後解明すべき不明な点について予想も多分に含んだ内容とした．不明な点が多いHFpEFにおいて，今後の研究の端緒になれば幸いである．

心腎連関の実体は何か？尾上　健児 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1278-1285

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　循環器病対策を考えるうえで，腎臓病にいかに対応するかは重要課題のひとつである．なぜなら，心臓と腎臓には密接な関係性が知られているからである．たとえば，うっ血性心不全患者の40～60％程度に腎機能障害が合併し^1），急性心不全患者の24～45％に急性腎障害（AKI）が併発する^2）．また，慢性腎臓病（CKD）患者の約半数は心血管病で亡くなる^3）．これら心血管病と腎臓病を併発すると，その予後はさらに悪化する．一方で，近年報告されているSGLT2阻害薬のように，心血管疾患や心不全予後の改善と腎予後改善は並行して認められる^4-7）．以上のような心臓と腎臓の密接な関係性・相互作用は，心腎連関あるいは心腎症候群（CRS）とよばれている．本稿では，これら心臓-腎臓間の相互作用，すなわちCRSの分子機序について概説する．

大動脈解離における血管周囲脂肪の意外な役割とは上田　和孝 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1286-1292

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　急性大動脈解離（AAD）は，循環器病のなかでも特に緊急性の高い重篤な疾患であり，発症予防はもちろん，発症時の早期診断もきわめて重要である．近年，血管疾患における血管周囲脂肪組織（PVAT）の役割が注目されている．PVATは動脈に隣接して存在し，血管に直接的に働きかけてさまざまな病態に関わっているとされ，高血圧や粥状動脈硬化の発生に関与することが報告されている．筆者らは，血管の急性傷害時におけるPVATの形質的変化を詳細に観察してその病態生理学的意義を明らかにするとともに，大動脈解離においては解離血管そのものだけではなく，周囲のPVATにも強い炎症が生じていることを見出した．近年，PVATの炎症をCT画像から非侵襲的に捉える手法の開発が進んできており，PVATの炎症評価が，大動脈解離の発症を予測するリスク評価や発症時の診断スクリーニングに役立つことが期待される．

循環器医にとってのクローン性造血（CHIP）佐野　宗一 , 安西　淳 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1293-1297

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　変異した血液細胞が末梢血中に出現した状態はクローン性造血とよばれ，特に高齢者に広く認められる血液のクローナリティの変化である．クローン性造血のなかでも白血病遺伝子が変異した細胞が出現するCHIP（clonal haematopoiesis of indeterminate potential）は，血液がんや心血管疾患の原因として注目されている．CHIPでは変異した白血球が心臓や血管壁に浸潤し，炎症性サイトカインやケモカインを過剰に産生するため，動脈硬化や心不全が悪化しやすくなると考えられている．

メカノトランスダクションによる心臓血管発生制御福井　一 , 中嶋　洋行 , 望月　直樹 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1298-1302

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　循環臓器の発生には，心臓・血管の構成細胞である心筋細胞，内皮細胞にかかる物理的な力を細胞内に変換するメカノトランスダクション（MT）を担う分子が重要である．特に，心臓の拍動とともに心臓自体が動きに曝され，血管とつながることで血流依存性のshear stressを内皮細胞が受けることになる．したがって，循環とMTは不分離のシグナル伝達系である．心拍動が停止するまでMTに曝されていることからも，その重要性は明らかである．本稿では，どのような物理的な力が細胞，細胞外基質，細胞骨格，細胞内情報伝達系を活性化してMT，すなわち細胞応答を誘導しているかについて，発生と一部病態での役割を中心にまとめた．

心不全発症におけるTGF-βシグナルを介した心臓線維芽細胞-心筋細胞相互作用候　聡志 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1303-1310

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　心筋細胞および非心筋細胞のシングルセルRNA-seq（scRNA-seq）解析の結果から，心筋細胞-心臓線維芽細胞間では盛んにシグナル伝達のやり取りが存在することがわかった．心臓線維芽細胞の遺伝子発現プロファイルを強く規定する機能未知の遺伝子としてHtra 3（high temperature requirement A serine peptidase 3）を同定し，これが心不全発症過程においてはTGF-βシグナルの抑制を介して心臓線維芽細胞が過剰に活性化しないように調整するのみならず，間接的に心筋細胞にも影響を与えていることが明らかとなり，心不全の新規治療ターゲットであると考えられる．Htra 3の発現はメカニカルストレスによって減弱するが，心不全を発症したHtra3ノックアウトマウスでは心臓線維芽細胞のみならず心筋細胞も大きく遺伝子発現プロファイルが変化し，その一部はヒト重症心不全患者の心筋細胞にも共通してみられるものであった．また，重症心不全状態の心筋細胞から分泌されるサイトカインの一種であるIGFBP7（insulin-like growth factor-binding protein 7）は心不全重症度予測に有用であることも明らかとなった．

心不全特異的線維芽細胞が心不全発症に関与する小室　仁 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1311-1315

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　全世界的に患者数・死亡者数が急増し，心不全が大きな問題になっている．これまで多くの心不全研究が行われてきたが，ほとんどが心筋細胞に関するものであった．しかし近年，心臓における細胞数の70％以上が非心筋細胞であることが報告され，非心筋細胞の心不全発症への関与が注目されている．なかでも線維芽細胞は心臓内の細胞の10～15％を占め，他組織と同様に細胞外マトリックスを産生し，創傷治癒時に線維化を引き起こすことがわかっている．心臓線維芽細胞は心筋梗塞後に活性化され，活性化線維芽細胞，myofibroblast，matrifibrocyteと分化し，梗塞巣を安定化することがわかってきた．一方，不全心においても顕著な線維化が認められるが，いままで線維芽細胞の心機能に対する役割を検討した研究はほとんどなかった．筆者らは，シングルセルRNAシークエンス法（scRNA-seq）により心臓線維芽細胞の遺伝子発現パターンには不均一性があることを見出し，心臓線維芽細胞は単に線維化に働くだけでなく心不全発症に関与していることを明らかにした．

AI・数理モデルによる循環器疾患診療・研究の変貌

扉 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1317-1317

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AIを循環器疾患の診断にどう活かすか？楠瀬　賢也 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1318-1325

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　医療において人工知能（AI）は効率的な画像再構成，患者のトリアージ，臨床判断の支援など，多くの応用がなされてきている．AIは状況によっては従来の技術より強力なツールであるが，現時点では医療者の仕事にとってかわるものではなく，仕事の補助が主な役割である．循環器疾患の診断の要である心エコー図検査においては，すでにAIによる自動診断支援が市販機器に導入されてきている．AIは将来，循環器医の一般的なツールとして，日常の臨床現場に組み込まれてくるであろう．その時，医師にはAIをいかに臨床で上手に使えるかのスキルが問われてくる．本稿ではAIの基本的なところから，実際の循環器画像診断領域における応用について，世界的動向および筆者らの研究成果を交えながら概説する．

自然言語処理の循環器診療への応用の課題と展望荒牧　英治 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1326-1329

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　自然言語処理（NLP）の進歩はめざましい．2010年ごろから，深層学習といった現在のNLPの基盤となる要素技術の加速的な進歩がはじまり，機械翻訳やチャットボットなど，これまで困難とされてきた課題においても人間に近い性能を出すようになってきている．これに伴いNLPの応用先のひとつとして，医療への応用（医療言語処理とよばれている）にも注目が集まっている．しかし，具体的に何ができそうなのかについては漠然とした点も多い．本稿では医療言語処理の応用を，循環器分野を中心に紹介する．きたるべき循環器AIの未来像を描く一助となれば幸いである．

循環器病学におけるマルチモーダルAIの可能性小寺　聡 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1330-1335

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　Transformerは “深層学習のすべてを変えた” といわれるほど，人工知能（AI）の分野に劇的な変化をもたらした．Transformerを活用した自然言語モデル（BERT，GPT-3，PaLM）は急速に性能を向上しており，一般常識を獲得しつつある．Transformerは自然言語の領域だけでなく，さまざまな領域で活用されており，画像認識のVision Transformer，タンパク質立体構造解析のAlphafoled2，言語と画像を融合したCLIP，600以上のタスクをこなすGatoがTransformerを活用して開発されている．Gatoは，画像，言語，ゲームなどのデータはモダリティに関係なく本質的に同じであり，マルチモーダルなAIが作成可能であることを示した．循環器病学においても，採血，心電図，X線，心エコーなどのマルチモーダルな情報を活用し，心不全，虚血性心疾患，不整脈など，さまざまな循環器疾患に対応できるAIが開発される日が近づいている．

AIによって発作性心房細動はみつかるか？笹野　哲郎 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1336-1342

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　心房細動（AF）は発作性としてはじまり徐々に持続性へと変化する疾患であり，心原性脳塞栓などの原因となることから，早期診断と治療が重要である．AFの診断は発作時の心電図記録でなされるが，発作性AFの段階では診断に至らず，発症しているのに診断されない，いわゆる “隠れAF” の患者が相当数存在していることがAF治療のうえでの問題である．これに対し，近年の人工知能（AI）の発展により，医師の目では判別できない心電図波形の特徴を捉えて発作性AF患者を判別することが可能となった．さらに，ウェアラブル機器などを用いた長時間生体モニタリングにAIを応用して，無症状のAFを自動診断する試みも発展している．これらの技術を組み合わせて，隠れAFを早期発見して治療介入し，心原性脳塞栓を減らすという社会実装研究が開始されている．本稿では，AIを応用したAFの早期発見について概説する．

AIによって心電図から心不全を診断できるのか荷見　映理子 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1343-1347

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　人工知能（AI）による技術革新は心電図診断の分野にも押し寄せており，従来のヒトの目では識別できない情報をAIの画像認識性能を用いて判別することができるようになっている．近年では，AIを用いたセンシング技術，高速無線通信などのテクノロジーをAI技術と組み合わせて，不整脈や心疾患の早期診断を行う研究開発が世界的に行われている．特に心不全の早期診断，予後予測を行うための高い精度のAIが報告され，その精度を評価するための臨床研究も行われはじめている．また，個人が取得する携帯心電図データを利用した心不全を判定するAIモデルも開発されており，患者が医療機関を受診しなくても，医師が心不全を迅速に診断する助けとなる可能性を有している．しかし，医療レベルの向上に貢献できるようになるには，多くの乗り越えるべき課題を有しており，実臨床への活用を実現させるには，さらなる臨床研究での検討が必要とされている．

IoTを用いた在宅循環器診療の未来弓野　大 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1348-1353

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　増加している高齢循環器患者に対する在宅管理のシステムの構築は喫緊の課題であり，いかにIoT（Internet of Things）を有効活用し，質と量を維持していくかを考える必要がある．地域在宅現場でのIoTの活用としては，多職種-医療介護職での情報共有，植込み型・ウェラブル型の生体情報デバイス，電子カルテや生体情報からの機械学習の活用，これらのIoT機器を含めた遠隔医療の発展が望まれる．しかし，これらを達成するにはリテラシー，コスト，臨床的意義など，いくつかの課題が残されている．さらにデジタルとアナログを融合させながら，必要な人に必要な医療を提供していくことが大切である．

デジタルツイン・デジタルバイオマーカーをいかに活用するか？田村　雄一 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1354-1358

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　がん治療領域ではゲノムを活用したプレシジョンメディスンが隆盛をきわめているが，心臓血管領域では単一の指標をもとに個別化医療を実用化できる実例は限られている．そこで，複数のモダリティからのデータを解釈したり層別化したりすることができるデジタルバイオマーカーやデジタルツインの技術に注目が集まっている．膨大なデータをもとにAIを活用することで，たとえば画像データからバイオマーカーを推定したり，特定の医薬品が効果を発揮することが期待される患者群を特定したりすることが可能になることから，今後の臨床試験で必要な技術となることが期待される．本稿ではデジタルバイオマーカーやデジタルツインの用語について解説を行うとともに，その実用化の実例やどのようなフレームワークで実現していくかについて述べる．

人工知能の循環器基礎研究への応用と展望湯浅　慎介 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1359-1362

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　近年の人工知能（AI）の進歩は著しく，さまざまな分野で社会実装されている．これまでの基礎研究におけるAIの利用は，網羅的遺伝子発現解析におけるクラスタリングやゲノム解析などに用いられてきた．AIによる画像認識は顔認識や自動運転など日常生活に広く取り入れられているが，基礎研究においてはあまり用いられてこなかった．基礎研究においては細胞を用いたさまざまな研究がなされており，細胞の種類，形体や状態は主に免疫染色を用いて顕微鏡により観察されている．一方，位相差顕微鏡によっても細胞の特徴を描出することは可能であるが，免疫染色などを用いないと人間が詳細な情報を得ることは困難である．しかし機械学習を用いることにより，位相差顕微鏡画像から多能性幹細胞に由来する分化細胞の種類を自動認識することや，病的細胞の自動判別系を確立することが可能である．これらの技術は今後ますます発展していくことが想定され，AIを用いることで循環器基礎研究も飛躍的に発展していくことが期待される．

心臓シミュレーションをどう臨床に活かすか杉浦　清了 , 岡田　純一 , 鷲尾　巧 , 久田　俊明 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1363-1368

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　循環器系を対象にしたコンピュータシミュレーションは，研究目的での活用から臨床におけるさまざまな問題の解決を目指した実用化の段階に入りつつあるが，その内容についてはよく知られていないのが実状である．そこで本稿では，まず現在注目されている人工知能（AI）との関係について説明するとともに，目的に応じた多様なシミュレーションの種類を解説する．続いて，最も精密な心臓シミュレーションの例として，分子機能に基づいて心臓の興奮伝播から収縮弛緩および血液の拍出までを再現するUT-Heartシミュレータの内容とその具体的な臨床応用として，①心臓再同期療法（CRT）の効果予測，②複雑心奇形に対する治療方針決定支援，を目指した開発を紹介する．このほかにも医療機器開発のためのシミュレーションも進められており，今後ますます応用範囲は広がっていくものと期待される．

大きく変貌する循環器疾患の診療と研究

扉 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1369-1369

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臨床ビッグデータをどう循環器予防に活かすか？金子　英弘 , 松岡　聡志 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1370-1378

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　健康寿命の延伸と医療費増大の抑制は，わが国の健康施策における重要な課題である．心血管疾患はわが国の主な死因であり，健康寿命や医療費への影響も大きい．したがって，健康寿命の延伸と医療費増大の抑制とを達成するために，心血管疾患の予防，とりわけ一次予防はとても重要である．一次予防を実践するうえで，わが国における疫学データ，臨床エビデンスの確立は必須である．今日，臨床エビデンスの構築には無作為化比較試験（RCT）がゴールデンスタンダードとなっている．しかし，一次予防の対象となる一般集団での心血管疾患発症率は二次予防を対象とする集団と比較して低く，説得力のある知見を得るためには膨大なサンプル数あるいは長期にわたるフォローアップが必要となる．したがって，実行性という点で考えた場合に，一次予防のエビデンスを構築するうえで，RCTを一つひとつの課題について行うのは現実的でない．この点で，膨大な症例数の巨大な情報量が含有されている “リアルワールドデータ研究” は優位性を持つ．わが国には，ほぼすべての国民を対象とする国民皆保険制度と充実した健康診断制度が整備されており，これらのデータを統合することで得られるリアルワールドデータは貴重な医療ビッグデータとしての可能性を有している．今後，このようなリアルワールドデータ分析を深め，予防医学の社会実装へ発展させていくことが重要である．

ナッジ理論を用いた循環器疾患予防とは？水野　篤 , 野出　孝一 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1380-1385

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　行動経済学のひとつの有名な理論のひとつにナッジ理論がある．デフォルト設定を主体としたナッジの効果にさまざまな領域の行動変容が期待され，医療領域もそのひとつである．今回はナッジ理論の循環器病における一次予防の例として英国の塩分政策，二次予防の例としてclinical decision supportの例などを通じて応用可能性について言及する．今後の循環器病対策推進基本計画のグランドデザインに，ナッジがどのように関わっていくのかについて議論する．

モバイルヘルスによるデジタル循環器学の現在地と未来野村　章洋 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1386-1393

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　デジタル医療とは “医療現場の課題” という目的に対して，“最新・最先端のデジタル技術” という手段をかけ合わせて，医療におけるさまざまな問題を解決する分野を指すことが多い．最新・最先端のデジタル技術のひとつとしてモバイル端末を用いたモバイルヘルスがあげられ，スマートフォンとウェアラブルデバイスがその主役である．現在，日本ではスマートフォンを用いて病気を治療する治療用アプリとして2種類が薬事承認・保険収載を受け，今後もその数が増えるものと予想される．また，ウェアラブルデバイスについても生体データを数値として計測・提示するだけではなく，その結果から医学的な解釈を与える機能を有する画期的な医療機器プログラムを搭載するものがでてきた．医療の姿が大きく変わりうるデジタル医療の発展と進歩，そして今後の普及に期待したい．

ビッグテックは循環器診療をどう変えるか？木村　雄弘 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1394-1399

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　医療はテクノロジーとの融合で，さらに効果的に健康を提供できる．テック企業が持つ最新のテクノロジーの活用より，幅広い視点で医療をサポートする，いわゆる “HealthTech（ヘルステック）” の威力である．ビッグテックといわれる世界的巨大企業のサービスはすでに人々の生活に浸透しているため，その影響力は計り知れない．新型コロナウイルスによる社会的変化を世界が経験したことで，オンライン技術や遠隔技術の社会への浸透が加速した．今後，テクノロジーは進歩し続け，さまざまな分野が融合しサービスを拡大し続けていくであろう．しかし，どんなにデータドリブンなサービスが拡充しても，医療データとヘルスケアデータの違いには常に意識する必要がある．また，いかに情報通信技術（ICT）的にデータ連携が容易になろうとも，個人情報の扱いは時代とともに変化し，その対応はさらに慎重を要することになる．日本は国民皆保険とはいえ，そのパッシブな恩恵をかならずしも受けられるとは限らない．自分の健康の変化に気づきを与え，アクティブに専門的な医療へたどり着くのをサポートするのがヘルステックである．テクノロジーに裏打ちされた医療デジタルトランスフォーメーション（DX）が社会に浸透し，ユーザーと医療従事者が共通の認識で活用することで，人々のウェルネスに貢献することを期待する．

メタバースとExtended reality（仮想現実・拡張現実・複合現実）がもたらす “医療3.0” 杉本　真樹 , 末吉　巧弥 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1400-1404

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　メタバース（metaverse）はインターネット上の仮想空間で，新型コロナウイルス感染症（COVID-19）によるリモート・非接触環境という新常態で医療デジタルトランスフォーメーション（Dx）により広く浸透した．仮想現実（VR），拡張現実（AR），複合現実（MR），extended reality（XR）とともに，時間とコストの削減や医療技術トレーニングの改善，手術手技の伝承を通じ，医師と患者の双方に効率的で安全なサービスの提供につながると期待されている．メタバースにより，医療現場では治療だけでなく早期発見，予防，健康増進，生活の質の向上を目指し，患者と医療者の関係が改善されると期待されている．医療情報は，Web3.0のようにメタバースやXR，AIなどを活用して所有権を中央集権から個人へと分散し，オープンコミュニティによって維持され，より患者中心の次世代医療である “医療3.0” へと変化しつつある．

オンライン管理型心臓リハビリテーションの将来展望谷口　達典 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1405-1409

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　循環器病対策推進基本計画（以下，基本計画）は，「脳卒中，心臓病その他の循環器病に係る対策に関する基本法」に基づき策定された，国の循環器病対策の基本方向について明らかにするものである．この基本計画のなかに，保険，医療および福祉に係るサービスの提供体制の充実をはかる分野のひとつとして，“リハビリテーションなどの取り組み” があげられる．現在，わが国におけるリアルワールドでの心臓リハビリテーションの実施率はきわめて低い．特にガイドラインを遵守した形での実施に至っては壊滅的な状況である．その背景にある大きな障壁のひとつに，自宅から医療機関へのアクセスの問題がある．心臓リハビリは，ガイドライン上もクラスⅠに位置づけられており，健康寿命の延伸および循環器病の克服を達成するためには，実施率の改善は喫緊の課題である．一方で近年，通信社会基盤が発達し，インターネットを活用した遠隔医療が実施可能となってきた．このような新しい情報技術を応用した医療は，欧米ではe-Health（electronic health records telemedicine）やtelemedicineとよばれる．これによって，在宅での患者の見守りや介入といった研究開発が世界各国で進められている．特に，新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の感染拡大は遠隔医療の必要性を後押しし，日本でもオンライン診療が拡大する機運が高まってきている．本稿では，心臓リハビリにおける低い実施率に対するソリューションとなりうるオンライン管理での心臓リハビリについて，筆者らの経験も交えて最新の知見を概説したい．

ニューロモデュレーションデバイスを活用した心不全治療の未来松下　裕貴 , 朔　啓太 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1411-1417

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　左室駆出率の低下した心不全（HFrEF）において，the fantastic fourとよばれる薬剤を適切に投与することで全死亡率，心血管死および心不全入院のリスクは最大60％減少する．一方，標準的心不全治療の実施率は十分ではないとともに，病態としてデバイス医療が必要な患者は存在する．現状では，心臓再同期療法（CRT）と心臓除細動器療法だけがガイドラインで推奨されているが，適応は限定的であり，新しい治療コンセプトや技術創出が心不全パンデミックにある現代において急務である．自律神経は循環恒常性維持の主役である．また，多くの循環器疾患において自律神経の制御機構は破綻しており，交感神経活動の上昇や副交感神経活動の低下は，末梢臓器機能低下をも誘導する．つまり，自律神経調節の破綻は循環器疾患における重要な病態生理であり，介入ポイントである．電気や磁気，超音波などを用いて神経活動を制御することをニューロモデュレーションとよび，刺激技術や慢性植込み技術の進歩，対象疾患の拡大により，その開発や臨床応用が加速している．本稿では，循環器疾患におけるニューロモデュレーションデバイスの有用性と現状および課題を解説する．

循環器病の予防・治療ワクチンの開発中神　啓徳 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1419-1424

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　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対するワクチン開発において，mRNA（messenger RNA）ワクチンなどの新しいモダリティを用いたワクチンが迅速に開発され，技術開発が進んだことにより，今後は感染症以外の分野のワクチン開発も加速することが予想される．これらのワクチンを循環器病の治療に応用するにあたって抗体の標的分子が内因性タンパクである場合には，細胞性免疫の誘導により自己免疫疾患を誘発するリスクがあり，安全性への対応が求められる．開発に向けてエピトープ解析が重要であり，循環器病の治療に必要な免疫応答を効率よく活性化することが将来の成功につながる．感染症以外のワクチンとしては，認知症や高血圧を標的としたワクチンがすでに臨床試験のフェーズで検討されはじめている．基礎研究においては高血圧，糖尿病，脂質異常症に対するワクチン開発に加えて，近年，老化細胞除去によるワクチンも報告され，循環器病の治療にもつながる新しい治療法として期待される．

新たな心筋再生技術 -――ダイレクトリプログラミング村岡　直人 , 家田　真樹 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1425-1431

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　標準的薬物治療に抵抗性の重症心不全に対しては心臓移植が最終的な治療法となるが，わが国では移植ドナーの不足が深刻である．そこで，心臓移植に代わる治療法として再生医療への注目が集まっている．自己複製能と多分化能を有する多能性幹細胞（PSCs）は，目的とする細胞を大量に作製できることから心筋再生の細胞源として期待されるが，腫瘍形成のリスク，移植細胞の生着性などの課題が残されている．筆者らが開発したダイレクトリプログラミングは，心臓に内在する線維芽細胞を直接心筋細胞に分化転換する新たな心筋作製技術である．細胞移植を必要としない本技術は前述の課題を解決できる可能性があることから，世界中で活発に研究され，臨床応用に向け大きく前進してきた．本稿では，リプログラミング因子の発見からこれまでの発展，さらには今後の展望について概説する．

循環器病領域における疾患iPS細胞の臨床応用のこれまでとこれから伊藤　正道 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1432-1437

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　循環器疾患を有する患者から樹立した “疾患特異的iPS細胞” には，疾患に関与する遺伝子変異を含むゲノム情報が再現されており，それらを心血管構成細胞に分化させることでin vitroの疾患モデルとして利用できる．組織の生検および培養が容易でない心血管領域において，疾患特異的iPS細胞から分化させた各種細胞は非常に有用な実験リソースであり，すでに病態解明や治療薬開発に貢献してきた．長らく分化細胞の未熟性のために病態再現に限界があることが問題であったが，細胞成熟化誘導のための手法も複数開発されてきている．また，生体内の心臓組織に近い環境を再現するため，組織工学的なアプローチを用いてiPS心筋細胞からさまざまなスケールおよび複雑さの組織様構造物を作る手法が開発されている．いくつかの技術的な課題は残っているものの，細胞生物学の技術進歩に支えられ，iPS細胞を用いた循環器疾患研究は遺伝子変異の機能的意義の解明や創薬の分野でますます存在感を示していくと思われる．

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目次 283巻14号 , 2022年12月

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バックナンバー 283巻14号 , 2022年12月

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奥付 283巻14号 , 2022年12月 , pp.1438-1438

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第283巻・総目次 283巻14号 , 2022年12月

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基本情報

医学のあゆみ
283巻14号
(2022年12月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0039-2359 医歯薬出版

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