医学のあゆみ 291巻11号 (2024年12月発行)

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特集　脂質制御因子SREBPの新展開

はじめに福原　淳範 , 下村　伊一郎 291巻11号 , 2024年12月 , pp.1019-1019

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　Goldsteinテキサス大学教授およびBrown同教授（1985年ノーベル医学・生理学賞受賞者）によって，1993年に脂質制御因子SREBP（sterol regulatory element-binding protein）が発見されてから30年が経過した．PubMedで検索すると，総計では6,000報，近年は毎年400報の論文が発表されており，ますます注目される因子である．

ブロッコリー由来成分スルフォラファンによるSREBPタンパク質分解制御井上　順 291巻11号 , 2024年12月 , pp.1020-1023

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　SREBPは脂質代謝を包括的に制御する転写因子であり，3種類のアイソフォームSREBP-1a，SREBP-1c，SREBP-2が存在する．SREBP-1cは脂肪酸合成を，SREBP-2はコレステロール合成を，SREBP-1aは両方の合成に関与する酵素群の遺伝子発現を制御しており，生体内の脂質代謝制御において中心的な役割を担っている．SREBPは，小胞体に局在する前駆体タンパク質がゴルジ体へと移行し，プロテアーゼによる切断を受けることで成熟体となり，転写因子として機能する．筆者らは，ブロッコリー由来成分であるスルフォラファンが前駆体SREBPタンパク質の分解を促進し，SREBP活性を抑制することを見出した．本稿では，その発見の経緯からスルフォラファンによる前駆体SREBPタンパク質の分解機構について知見を紹介する．

全長型SREBPを標的とするユビキチンリガーゼARMC5の同定奥野　陽亮 291巻11号 , 2024年12月 , pp.1024-1027

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　SREBPは，脂肪酸合成やコレステロール合成/取り込みを制御する中心的な転写因子である．SREBPは全長型SREBPとして小胞体膜上にアンカーされ，コレステロール欠乏によりゴルジ体へと移送され，2段階の切断を受けてN末端が遊離して核内に移動し，転写因子として機能する．筆者らは当初，脂肪細胞におけるSREBPの新規制御因子を探索する目的で，SREBP結合因子を探索した．その結果，副腎皮質過形成を呈する原発性両側性大結節性副腎皮質過形成（PBMAH）の原因遺伝子であるARMC5がSREBPに結合すること，さらにARMC5がCUL3依存的ユビキチンリガーゼの構成因子であること，ARMC5が全長型SREBP特異的なユビキチンリガーゼであること，PBMAHの発症がARMC5-SREBP2経路を介する可能性などを明らかにした．本稿では，ARMC5同定に至ったこれらの経緯を詳細に解説する．

カロリー制限下におけるSREBP-1cの発現制御機構と白色脂肪組織の代謝リプログラミング野崎　優香 , 水之江　雄平 , 樋上　賀一 291巻11号 , 2024年12月 , pp.1028-1032

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　長期間の摂取カロリー制限（CR）は，多くの生物種において代謝を改善し，老化関連疾患の発症を抑制し，寿命を延伸することが知られている．CRが白色脂肪組織（WAT）に及ぼす影響として，脂肪細胞のサイズ縮小，炎症の抑制，アディポネクチンの増加，インスリン感受性の向上があげられる．また，脂質合成のマスターレギュレーターSREBP-1cの発現を増加し，脂質合成因子の発現を増加させる．近年，筆者らは，CR条件下においてインスリンとレプチンの協調によりSREBP-1cの発現が制御され，脂肪組織中の脂肪酸合成量が規定されている可能性を示唆した．さらにCR条件下では，SREBP-1cがPGC-1αの発現増加を介してミトコンドリア生合成の亢進にも関与することを明らかにした．これらの結果は，CRによる寿命延長・抗老化作用にはSREBP-1cを起点としたWATの代謝リプログラミングが必須であることを示唆している．本稿では，CRにおけるSREBP-1cの制御機構，およびその機能の生物学的な意義について文献的考察を含めて概説する．

ビタミンD誘導体による選択的SREBP-SCAP阻害作用橘高　敦史 291巻11号 , 2024年12月 , pp.1033-1038

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　25-ヒドロキシビタミンD₃（25（OH）D₃）がSREBP-SCAP複合体に結合し，SREBPをタンパク質分解へと導くことが報告された．この作用は，活性型ビタミンD₃（1α,25（OH）₂D₃）がビタミンD受容体（VDR）を介して働くホルモン様作用とは大きく異なり，SREBP分解をin vitroで観察するには数μMの濃度を必要とする．25（OH）D₃は1α,25（OH）₂D₃の1/500程度と弱いながらもVDRリガンドとして機能するため，SREBP抑制を目的にマウスに25（OH）D₃を高用量で連日投与すると，重篤な高カルシウム血症を引き起こして短命に終わる．筆者らは，25（OH）D₃のA環部を大きく構造変換し，VDR作用を示さずSREBP-SCAP系に選択的に作用する小分子群を取得した．ビタミンD₃の責任代謝酵素CYP24A1への代謝抵抗性向上を意図し，側鎖部にフッ素原子導入を行い，高選択的にSREBP阻害活性を示し，かつ病態モデルマウスで毒性なく脂肪肝形成に対する抑制効果を示す新規ビタミンD誘導体KK-052（10mg/kg/day）を見出した．VDR作用のないSREBP-SCAP系への高選択的な阻害は，脂肪肝，脂質代謝異常症，がんなどの疾患において治療薬の開発につながる可能性が期待される．

SCAPのポリユビキチン化によるSREBP活性化佐藤　隆一郎 291巻11号 , 2024年12月 , pp.1039-1043

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　SREBPはSCAPと複合体を形成し，小胞体からゴルジ装置へと輸送され，N末端領域が切断され，核で転写因子として働く．複合体を形成できないと，SREBP，SCAPのいずれもユビキチン-プロテアソーム経路により速やかに分解される．SCAPのユビキチン化を担当するE3リガーゼは不明であったため，その同定を試みた．その結果，新たなE3リガーゼとしてRNF5を見出したが，このポリユビキチン修飾はSCAPの分解には関与しなかった．RNF5はユビキチン分子内の29番目のLys残基を介したポリユビキチン鎖をSCAPに付加し，SREBPの活性化を促進した．SCAPの305番目のLys残基を介してポリユビキチン修飾が行われ，それによりSCAPに構造変化が生じ，SREBP-SCAP複合体が小胞体からゴルジ装置へと輸送される新たな調節機構が明らかになった．

SREBP-1cの新たな切断活性化機構と脂肪酸による切断制御韓　松伊 , 中久木　正則 , 中川　嘉 , 島野　仁 291巻11号 , 2024年12月 , pp.1044-1049

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　ステロール調節エレメント結合タンパク質（SREBP）は，脂質生合成を制御する転写因子である．細胞内の小胞体膜に存在する前駆体SREBPタンパク質は，ゴルジ体での切断を経て核内に移行し，脂質生合成関連遺伝子の転写を促進する．これまでに，SCAPとInsigを介したステロール制御によるSREBP切断経路はよく知られていたが，脂肪酸によるSREBP-1cの制御機構は十分に解明されていなかった．今回，筆者らはロンボイドプロテアーゼファミリーのメンバーであるRHBDL4/RHBDD1が，小胞体膜におけるSREBP-1cの重要な切断酵素であることを同定した．この切断は，飽和脂肪酸により活性化，多価不飽和脂肪酸により不活性化され，脂肪酸の種類によるRHBDL4の活性調節が示された．本稿では，従来のステロールによるSREBP-1cの切断経路，新規SREBP-1c切断酵素RHBDL4によるSREBP-1cの切断経路の分子機構と脂肪酸による制御機構について紹介する．

連載　自己指向性免疫学の新展開――生体防御における自己認識の功罪・Vol.18

Tリンパ球の恒常性維持における自己反応性の新たな役割河部　剛史 291巻11号 , 2024年12月 , pp.1051-1054

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SUMMARY

　T細胞は獲得免疫応答に必須の役割を果たすリンパ球である．原初，T細胞は胸腺において産生され，病原体感染時には外来抗原特異的T細胞受容体を有するナイーブ細胞は活性化し，エフェクターさらにはメモリー細胞へと分化することにより病原体を生体内から排除する．このようにT細胞は外来抗原応答性を特徴とするリンパ球であるが，近年，その自己抗原反応性が，胸腺におけるT細胞産生や末梢T細胞の生存などに重要な役割を果たすことが明らかになった．それに加えて筆者らは最近，定常状態下において，末梢ナイーブ細胞の一部が自己抗原を認識することで “MP細胞” へと分化すること，MP細胞はT細胞であるにもかかわらずNK細胞やILCなどと同様に自然免疫的な様式で感染防御に寄与することを明らかにした．本稿ではMP細胞の産生維持機構や免疫学的機能を，特にCD4^＋細胞に焦点を当てて概説する．

連載　細胞を用いた再生医療の現状と今後の展望――臨床への展開・Vol.4

脂肪幹細胞を用いた末梢動脈閉塞症に対する治療効果清水　優樹 , 室原　豊明 291巻11号 , 2024年12月 , pp.1055-1060

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SUMMARY

　重症虚血肢（CLI）を有する患者は，安静時疼痛や難治性の虚血性皮膚潰瘍を伴い，いずれも治療抵抗性であるが，放置すると患肢切断が余儀なくされ，日常生活の質が著しく低下する．また，このような患者は生命予後も悪いことも知られている．筆者らが開発から普及に積極的に取り組んでいる「血管再生療法」とは，虚血組織において毛細血管レベルでの血管再生を人為的に促進させる治療であり，CLIに対しては，従来の治療法では救肢が不可能な症例への新規治療として期待されている．

　ヒト皮下脂肪組織中には，多分化能を有する脂肪組織由来間葉系前駆細胞（ADRC）が含まれることが報告されて以来，筆者らはこのADRCを用いた血管新生療法の開発に取り組んでいる．今回，CLIに対して「脂肪組織由来間葉系前駆細胞を用いた血管再生療法」の全国8施設での多施設共同臨床研究を行い，治療の有効性と安全性を評価したので紹介する．

特報　第61回（2024年度）ベルツ賞受賞論文1等賞

福山型筋ジストロフィーを含めた糖鎖合成異常症の系統的な解明・治療に関する研究戸田　達史 291巻11号 , 2024年12月 , pp.1062-1070

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抄録

　福山型筋ジストロフィー（Fukuyama type congenital muscular dystrophy：FCMD）は，筋ジストロフィー，眼疾患，Ⅱ型滑脳症を特徴とする常染色体潜性遺伝病であり，起立・歩行機能を獲得することが無い最重症型で，日本に特異的に多いが，治療法もなく原因も不明であった．筋疾患でありながら中枢系の異常を伴うという病型の認知まで長時間を要した謎に満ちた疾患であった．

　本研究によりFCMDを含めた糖鎖合成異常症の系統的な解明と新しい糖鎖の発見がなされ，日本発の学術的な貢献がなされた．我々は，FCMDの原因遺伝子フクチンを，患者集めから始め分子遺伝学的手法により同定し，本疾患の遺伝子診断，出生前診断，そして正確な病型分類を可能にした．その後遺伝子異常の発生するメカニズム，スプライシング異常の詳細が明らかにされた．一方，遠藤博士によって発見された新規糖鎖O-マンノース型糖鎖（O-Man型糖鎖）の糖鎖生合成の解明を目指した研究の過程で共同研究により，「糖鎖と筋ジス」の関係を明らかにした．これは神経内科，筋疾患分野，および糖鎖科学分野，いずれの研究者も全く想像しなかった結びつきであった．この共同研究は，FCMDおよびその類縁疾患は糖鎖合成の異常による疾患ではないか，とのパラダイムシフトを引き起こし，FCMDの病態解明への道を切り拓いた．その結果，これまで人体で報告のないリビトールリン酸のタンデム構造の形成不全が，FCMDおよび類縁疾患（肢帯型筋ジストロフィーなど）の本態であるという驚嘆すべき発見に至った．そして，これら疾患群は，中枢-末梢神経系，眼，骨格筋に共通して存在するO-Man型糖鎖の合成異常症であることが解明された．

　本研究は，基礎レベルから糖鎖合成異常症について系統的な疾患の謎を解き明かすという学術的に大きな貢献をした．また，リビトールなどの新しい糖鎖の発見およびその生理的な意義の確立は，生体物質である糖鎖の存在意義を一段と高めたといえる．さらに本成果は，アンチセンス療法，糖薬物治療等，不治の難病，筋ジストロフィーに対する根本的な治療法開発に寄与することが期待されるものであり，実際に薬事承認を目指してアンチセンス核酸NS035の臨床試験中であり，学術的意義のみならず臨床的意義も高い．

　福山型は我が国で初めて記載された疾患であり，患者数も多く，我が国の研究により，治療法開発をすすめることは我々の責務である，と考える．これら一連の本研究は，ゲノム医学の手法を用いて，難治疾患の遺伝子同定，「糖鎖と筋ジス」という病態機序を明らかにし，治療法のない疾患の治療法を開発した．まさにゲノム医学・医療のテーマに合った独創性の高い研究である．

特報　第61回（2024年度）ベルツ賞受賞論文2等賞

がんゲノム医学を基盤とした個別化医療柴田　龍弘 291巻11号 , 2024年12月 , pp.1072-1085

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抄録

　がんは日本人の死因の第1位であり，保健衛生上重要な疾患である．その原因は体細胞ゲノム異常の蓄積であり，がんの発生や進展を駆動する遺伝子はドライバー遺伝子と呼ばれる．ドライバー遺伝子異常は分子標的薬のバイオマーカーであり，ゲノム情報は診断・治療・予防にとっても有用である．我々は本邦で罹患者数が多く，予後不良な消化器がんを中心として大規模かつ包括的なゲノム解析を行い，ドライバー遺伝子全体像を解明した．またFGFR2融合遺伝子を標的とした創薬開発や免疫療法に対するバイオマーカー同定など個別化医療の実装に貢献した．がんの進展や転移におけるクローン進化を解明し，治療抵抗性症例に対する血中遊離DNAによる経時的モニタリングを検討した．アルコール関連変異シグネチャーSBS16が日本人肝臓がんや食道がんに多く，びまん型胃がんにおいてはRHOA遺伝子変異を誘発する人種特徴的な発がん分子機構であることを解明し，個別化予防医療の可能性を示した．今後全ゲノム解析やエピゲノム情報を含めた包括的なゲノム・オミックス情報や腸内細菌叢など微小環境データとの統合，早期診断や予測医療などが次の展望として期待される．

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目次 291巻11号 , 2024年12月

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学会Information／次号の特集予告 291巻11号 , 2024年12月 , pp.1087-1087

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奥付 291巻11号 , 2024年12月 , pp.1088-1088

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基本情報

医学のあゆみ
291巻11号
(2024年12月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0039-2359 医歯薬出版

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