Cancer Board Square 5巻2号 (2019年7月)

特別企画 はじめてのがん遺伝子パネル検査 特別講義

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がんゲノム医療のはじまり

 2018年12月、多遺伝子パネル検査として、「OncoGuideTM NCCオンコパネルシステム」(以下、NCCオンコパネル)、および「FoundationOne® CDxがんゲノムプロファイル」が承認されました1,2。日本のがん医療の現場においても、ゲノム医療が本格的にはじまろうとしています。

 がんゲノム医療に対する患者の期待は、私たち医療従事者のそれを大きく上回るものと予測されます。しかしながら、あくまで多遺伝子パネル検査は、がんゲノム医療のなかでもツールのひとつに過ぎません。このツールの適正運用こそが、がんゲノム医療・がん薬物療法におけるKeyとなっていきます。本稿では、国立がん研究センター中央病院・研究所(以下、当院・当研究所)が携わった「NCCオンコパネル」の開発のなかで得られた成果と課題について概説します。

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分子生物学・遺伝学の基礎用語

ゲノム

[英:genome]

・ゲノムとは生物のもつ全ての遺伝情報を意味する用語であり、ヒトのような二倍体の生物の場合、一般に配偶子に含まれる1セットの遺伝情報を指す。多くの生物で、その物質としての実体はDNAである。ヒトのゲノムは22本の常染色体と2本の性染色体に分かれ、そのDNAの全長は約30億塩基対である。

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Precision Medicineとがんゲノム医療

 よく知られるように、がんにはさまざまな遺伝子の異常が認められます。同一がん種だからといっても、「がん関連遺伝子の異常」という視点からすると、同じがん種の患者全てが同じような性質をもっているわけではありません。それぞれに個性(遺伝子的な意味でも)があり、その個性に応じた医療が必要とされています。

 近年、それら遺伝子異常をマルチプレックス(同時多重的)に検出する解析手段が登場し、その解析結果に医学的な解釈や意義付けを行なうことが可能になってきました。今後はそうした個性に対応した、さまざまな分子標的薬の登場と治療戦略が展開していくと考えられています。これが「最適な分子標的薬を選択する精密医療」=「Precision Medicine」という概念1です。そして2019年6月より、がん遺伝子パネル検査2製品が保険収載され、ついにがんゲノム医療が動き始めました[→角南:p.41「C.使い分け」参照]。

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A.がん遺伝子パネル検査でわかること—臨床情報としてのパネル検査

Point

・搭載されている遺伝子の「塩基置換・挿入/欠失変異」、「遺伝子増幅・欠失」、「遺伝子融合」などといった遺伝子異常がわかる

・体細胞遺伝子異常と生殖細胞系列遺伝子変異が区別できる遺伝子パネル検査もある

・コンパニオン診断薬とがんゲノムプロファイリングのための遺伝子パネル検査がある

・検出された遺伝子異常に病的意義があるかどうかは基本情報として報告されるが、それ以外の付加情報は遺伝子パネル検査の種類毎に異なる

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日常診療にがん遺伝子パネル検査レポートがやってきます

 シスメックス社の「OncoGuideTM NCCオンコパネルシステム」(以下、NCCオンコパネル)ならびに中外製薬社の「FoundationOne® CDxがんゲノムプロファイル」(以下、F1CDx)の2つのがん遺伝子パネル検査が「がん遺伝子プロファイリング検査」として保険診療下で使えるようになり、日本においてもようやくがん遺伝子パネル検査の実施体制が整いました。

 これらの検査では、検出された患者腫瘍組織の遺伝子異常の情報を治療に活用していくために、検出された遺伝子異常から候補となる治療法の適格性まで、段階的に評価を重ねていく必要があります(Fig.1)。

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基本はFFPE組織検体

 次世代シークエンサー(NGS)を用いたがんゲノム診断がいよいよ始まり、薬事承認された体外診断薬・医療機器などを用い、保険診療下で遺伝子パネル検査が実施される時代が到来しました。NGSを用いたがん遺伝子パネル検査では、腫瘍組織検体を用い、電子カルテ情報で臨床情報を確認しながら、がん遺伝子パネル検査の結果を確認し、意義付けを行ないます。

 がん遺伝子パネル検査では、新鮮凍結組織検体や細胞検体、血漿検体(循環遊離核酸)などさまざまな臨床検体が検査対象となり得ますが、日本では現在のところ、通常の病理診断に用いるパラフィン包埋ホルマリン固定(formalin-fixed paraffin-embedded;FFPE)組織検体が主に使用されます。核酸品質がより優れている新鮮凍結組織検体ではなく、あえてFFPE組織検体を用いるメリットは主に次の2つです。

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がん遺伝子パネル検査は指定機関のみで実施可能な検査

 2018年12月末に製造販売承認を取得した「がんゲノムOncoGuideTM NCCオンコパネルシステム」(シスメックス社)と「FoundationOne® CDxがんゲノムプロファイル」(中外製薬社)は、次のような承認条件が定められています。

「がんゲノム医療に関連する十分な知識及び経験を有する医師が、関連学会の最新のガイドライン等に基づく検査の対象及び時期を遵守した上で、がんゲノム医療中核拠点病院等の整備に関する指針に従い、がんゲノムプロファイリング検査に基づく診療体制が整った医療機関で本品を用いるよう、必要な措置を講ずること」

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はじめに

「OncoGuideTM NCCオンコパネル システム」(以下、NCCオンコパネル)は、DNAライブラリー調製試薬キットと遺伝子異常解析プログラムの2つの製品から構成されるコンビネーション医療機器です。本品に次世代シークエンサー(NGS)「NextSeqTM 550Dxシステム」(イルミナ社)を組み合わせて使用することで、個々の固形がん患者に対する最適な治療方針決定のための情報提供を目的とした腫瘍組織の包括的なゲノムプロファイルを取得することができます。

 解析対象として含まれる遺伝子数は合計114です。これは、これまでの網羅的ながんゲノム解析に基づいた、治療効果予測や予後、診断に有用とされるアクショナブル遺伝子やアジア人のみで治療効果に有用とされる遺伝子となっています。

 本稿では、NCCオンコパネルのスペックについて、「検体に求められる要件」、「検査プロセス」、「レポート内容」、「レポートの提供方法とその掲載情報」を中心に紹介します。

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FoundationOne® CDxがんゲノムプロファイルの機能

 FoundationOne® CDxがんゲノムプロファイル(以下、F1CDx)*ⅰは、固形がんの腫瘍組織または細胞中から抽出したDNAを対象とした検査で、主に次の2つの機能を有しています。

特集 目で見る標準治療—GATE frameによる図解がん薬物療法

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レジメンの根拠となる医学論文。

「GATE frame」を使って、がん薬物療法の標準治療を視覚で理解しよう。

一目瞭然! 百聞は一見に如かず!

本特集での抗がん薬略語一覧

Part1 本特集の読みかた—「GATE frame」についての概説

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GATE frameとは?

 近年話題になった免疫チェックポイント阻害薬を筆頭に、がん薬物療法は新薬の開発研究と世界規模の臨床試験が進み、その成果も分刻みで更新されるような状態にあります。ここ数年に起きた治療選択肢の飛躍的な増加とその恩恵は実地臨床、そして患者にも大きな影響を与えるほどです。

 しかしながら、こうして得られた新しい治療法(薬物療法)の十分な活用にあたっては、その背景にある莫大な情報量をできる限り正確に読み解き、「現場で使えるもの」とする必要があります。

Part2 目で見る乳がん薬物療法 in GATE frame

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試験集団

研究のセッティング

1984年10月〜1988年10月の期間内に登録された患者

適格集団

腋窩リンパ節転移陽性、タモキシフェンに感受性のない乳がん患者

適格基準

腋窩リンパ節転移陽性、タモキシフェン感受性なし(49歳以下、50〜59歳で、エストロゲン受容体の状態に関わらず、プロゲステロン受容体の発現が10fmol/mg未満(腫瘍組織のcytosolをenzyme immunoassayにより測定)のいずれかを満たす症例

除外基準

論文に記載なし

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試験集団

研究のセッティング

1988年3月〜1996年12月の期間内に登録された患者

適格集団

リンパ節転移陽性乳がん患者

適格基準

70歳以下、ECOG PS:1以下、LVFE正常、WBC>4,000/μL、ANC>2,000/mm3、Plt>100,000/μL、T-Bil<1.2mg/dL、血清Cr<1.5mg/dL、術後30日以内、がんの既往歴がない

除外基準

論文に記載なし

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試験集団

研究のセッティング

スペインにある64施設

適格集団

1999年11月11日〜2002年6月30日までを対象としたリンパ節転移陽性の乳がん患者

適格基準

IC取得患者、乳がんの診断を受けた患者、リンパ節転移陽性(Stage Ⅱ,Ⅲ)、乳がん術後8週間以内の組み入れ、18歳以上、75歳以下、妊娠検査陰性、PS:1以下、またはKarnofsky index:90〜100、Hb:10g/dL以上、ANC:1,200/mm3以上、Plt:10,000/μL以上、ALT、ASTが施設基準の1.5倍以下、LVEFに異常なし。血清Cr:1.0mg/dL、CCr:60mL/minより低い

除外基準

過去に化学療法、ホルモン療法、放射線治療を施行している患者、両側乳がん、小葉がん、不整脈、心不全などの心疾患を6ヶ月以内に発症している患者、妊娠または授乳中の患者、活動性の感染症をもっている患者

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試験集団

研究のセッティング

論文に記載なし

適格集団

ホルモン陽性、手術可能のStage Ⅰ〜Ⅲの乳がん患者

適格基準

18〜75歳、Karnofsky PS:80%以上、腫瘍径が1〜7cm、ANC:1,400/mm3以上、Plt:10,000/μL以上、Hb:9.0g/dL以上、Bil:1.5mg/dL以下、血清Cr:1.5mg/dL以下、AST:施設基準値2.5倍以下。重大な感染症をもたない

除外基準

ホルモン療法や術前化学療法を施行していない患者、妊娠、授乳中の患者

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試験集団

研究のセッティング

ECOG、NCI、North central Cancer Treatment Group、Southwest Oncology Group、CALGBを含む48施設

適格集団

手術可能Stage ⅡA、ⅡB、ⅢA(T1,2,3;N1,2)ハイリスクリンパ節転移陰性(T2,3;N0)、ホルモン受容体は問わない

適格基準

ANC:1,500/mm3以上、Plt:10,000/μL以上、血清Cr:1.5mg/dL以上、T-Bil:1.5mg/dL以下、AST:施設基準の2倍以下、18歳以上、心筋梗塞、うっ血性心不全の既往歴なし、虚血性心疾患なし、妊娠なし

除外基準

論文に記載なし

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試験集団

研究のセッティング

ECOG、NCI、North central Cancer Treatment Group、Southwest Oncology Group、CALGBを含む48施設

適格集団

手術可能Stage ⅡA、ⅡB、ⅢA(T1,2,3;N1,2)ハイリスクリンパ節転移陰性(T2,3;N0)、ホルモン受容体は問わない

適格基準

ANC:1,500/mm3以上、Plt:10,000/μL以上、血清Cr:1.5mg/dL以上、T-Bil:1.5mg/dL以下、AST:施設基準の2倍以下、18歳以上、心筋梗塞、うっ血性心不全の既往歴なし、虚血性心疾患なし、妊娠なし

除外基準

論文に記載なし

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試験集団

研究のセッティング

国際的な多施設共同無作為試験

適格集団

術後補助療法

適格基準

リンパ節転移陰性または陽性のHER2陽性乳がん患者で、局所治療ならびに最低4サイクルの術前化学療法あるいは術後化学療法を施行した患者、LVEFが55%以上の患者

除外基準

T4症例、DXR:360mg/m2、EPI:720mg/m2投与患者、妊婦、授乳中患者、重大なしの障害をもつ患者、血液毒性がある患者、腎障害、肝障害のない患者

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試験集団

研究のセッティング

国際臨床試験

適格集団

HER2陽性、リンパ節転移の有無は問わないT1〜T3の腺がん、乳がん患者

適格基準

HER2陽性患者、Karnofsky PS:80%以上、LVEFが正常、ANC:2,000/μL以上、Plt:100,000/μL以上、Hb:10g/dL以上、T-bil:1mg/dL以下、ASL、ALT:施設基準×2.5倍以内、CCr:60mg/dL以上、妊娠をしていない

除外基準

過去に乳がんに対して抗がん剤治療歴のある患者、アントラサイクリン、タキサン、プラチナ施行患者、乳がんに対する放射線治療歴のある患者、妊婦、授乳婦、進行再発乳がんの患者、NCI基準でGrade 2以上の痺れのある患者、心毒性がある患者、重度な病気のある患者、6ヶ月以内にホルモン治療を受けた患者

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試験集団

研究のセッティング

2008年2月〜2010年7月の期間で登録された25ヶ国、204施設

適格集団

HER2陽性進行再発乳がん患者

適格基準

18歳以上、LVEF:50%以上、ECOG PS:0 or 1

除外基準

中枢系の転移のある患者、DXRの蓄積投与量が360mg/m2以上の患者、T-mab投与後LVEFが50%未満になった患者

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試験集団

研究のセッティング

米国、西ヨーロッパ、アジアほか

適格集団

進行再発乳がん治療歴数0/1、2以上、内臓転移の有無

適格基準

HER2陽性進行再発乳がん患者、タキサン系とトラスツズマブ投与患者

除外基準

論文に記載なし

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試験集団

研究のセッティング

グローバル多施設共同無作為化非盲検試験

適格集団

少なくとも2つ以上のレジメンを受けている(5個以内)乳がん患者、アントラサイクリン、タキサンを受けている患者。HER2陽性患者では、T-mab投与している患者。

適格基準

末梢神経障害と脱毛以外Grade 1以上の副作用がない。18歳以上、ECOG PS:0〜2、余命3ヶ月以上、血清Cr:2.0mg/dL以下、CCr:40mL/min以上、ANC:1,500/mm3以上、Hb:10,000以上、Bil:1.5mg/dL以下、ALT/AST施設基準の3倍以下(肝転移がある場合は5倍まで可能)

除外基準

抗凝固系薬剤の服用患者、妊婦、授乳婦、重大またはコントロール不能な疾患をもつ患者、重大な心疾患をもつ患者、HIV陽性患者、Grade 2より高い神経障害、過去の本剤を投与した患者

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試験集団

研究のセッティング

論文に記載なし

適格集団

HER2陰性化学療法未治療の転移・再発乳がん(HER2陽性乳がんでもT-mab未治療であれば登録可能)

適格基準

進行再発乳がんに対して未治療(術後補助療法可能)、タキサン終了から12ヶ月の経過、T-mab未治療であればHER2陽性も可能、ECOG PS:0/1、腎機能、肝機能が適正

除外基準

中枢性転移のある患者、無病期間5年以内の重複がん、妊婦、授乳婦、無作為化前4週間以内の大きな手術、3週間前の放射線治療、試験治療開始10日前までに抗凝固薬、アスピリン(>325mg/day)または抗血栓薬を治療目的で使用

Part3 目で見る肺がん薬物療法 in GATE frame

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試験集団

研究のセッティング

ランダム化比較試験

適格集団

プラチナ製剤を用いた同時化学放射線療法の後に進行が認められなかった切除不能局所進行(Stage Ⅲ)の非小細胞肺がん患者

適格基準

プラチナ製剤を含む化学療法を2コース以上、同時放射線治療54〜66Gy、18歳以上、PS:0〜1(WHO)、12週以上の推定予後、最終の放射線治療完了が割り付けの1〜14日以内

除外基準

抗PD-1抗体または抗PD-L1抗体薬あるいは治験薬を治療開始4週以内の投与、免疫不全の既往歴または2年以内の自己免疫疾患の既往など

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試験集団

研究のセッティング

オープンラベル、無作為化第Ⅲ相試験(CBDCA+PTXに対する非劣性が証明できたら、同様に優越性も検証する試験)

適格集団

Ⅲ BまたはⅣ期未治療肺腺がん、18歳以上、非喫煙者または過去の軽度喫煙者

適格基準

確認できず

除外基準

確認できず

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試験集団

研究のセッティング

ランダム化比較試験

適格集団

Stage Ⅲ BまたはⅣ期の肺腺がんで、EGFR遺伝子変異陽性

適格基準

未治療の肺腺がん。PS:0〜1、臓器機能正常

除外基準

確認できず

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試験集団

研究のセッティング

ランダム化比較試験

適格集団

未治療EGFR遺伝子変異陽性(exon19 deletionあるいはL858R)進行非小細胞肺がん

適格基準

・中枢神経系転移を有する場合は神経学的に症状が落ち着いていれば登録可能

・前治療歴を有する場合は、少なくとも2週前には完了している。その他はプロトコル参照

除外基準

プロトコル参照

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試験集団

研究のセッティング

ランダム化比較試験

適格集団

ALK融合遺伝子変異陽性の進行再発または転移を有する扁平上皮非小細胞肺がん

適格基準

18歳以上、RECIST ver1.1による計測可能病変を有する、ECOG PS:0〜2、十分な肝・腎・骨髄機能を有する、脳転移は少なくとも登録2週間前に神経学的に症状が不変であり、かつステロイドの継続治療のない症例、登録前に書面にて説明を受けている

除外基準

確認できず

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試験集団

研究のセッティング

ランダム化比較試験

適格集団

未治療のALK融合遺伝子変異陽性非小細胞肺がん

適格基準

18歳以上、ECOG PS:0〜2、全身治療歴なし、肝・腎・骨髄機能正常、脳転移・骨膜転移は許容、中枢に対する放射線治療後は少なくとも登録14日前には終了している

除外基準

確認できず

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試験集団

研究のセッティング

ランダム化比較試験

適格集団

既治療のPD-L1陽性進行非小細胞肺がん患者

適格基準

18歳以上、前治療歴有(2コース異常のプラチナダブレット、ALKまたはEGFRキナーゼ阻害薬)固形腫瘍、PS:0〜1、腫瘍細胞でのPD-L1が1%以上

除外基準

PD-1阻害薬またはDTX治療歴有、活動性の脳転移・がん性髄膜炎、ステロイド治療を必要とする自己免疫疾患、間質性肺炎の既往歴、ステロイド治療を要した肺炎歴

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試験集団

研究のセッティング

ランダム化比較試験(非劣性試験)

適格集団

化学療法治療歴のない非小細胞肺がんで、病期はⅢBまたはⅣ期、ECOG PS:0〜1

適格基準

ⅢBまたはⅣ期、PS:0〜1、18歳以上、Ccr:45mL/min以上、登録前の放射線治療は4週間以上前の施行かつ急性期の症状回復後であれば可

除外基準

末梢神経障害。脳転移。アスピリンまたは他のNSAIDsを中止することができない。または、葉酸、ビタミンB12、ステロイドを投与できない患者

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試験集団

研究のセッティング

ランダム化比較試験

適格集団

完全切除ⅠB期またはⅡ期の非小細胞肺がん

適格基準

18歳以上、ECOG PS:0〜1、完全切除後のT2N0,T1N1,T2N1非小細胞肺がん

除外基準

臨床的に明らかな心機能異常、活動性の感染症、神経学的または精神障害

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試験集団

研究のセッティング

ランダム化比較試験(非劣性試験)

適格集団

進行非小細胞肺がん ⅢBまたはⅣ期

適格基準

化学療法・放射線治療・手術などの治療歴なし、20〜74歳、PS:0〜1、血液・肝・腎機能正常、PaO2≧60Torr、3ヶ月を超える推定予後、文書による同意

除外基準

確認できず

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試験集団

研究のセッティング

ランダム化比較試験(非劣性試験)

適格集団

進行非小細胞肺がん(ⅢBまたはⅣ期)

適格基準

化学療法・放射線治療・手術などの治療歴なし、20〜74歳、PS:0〜1、血液・肝・腎機能正常、PaO2≧60Torr、3ヶ月を超える推定予後、文書による同意

除外基準

確認できず

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試験集団

研究のセッティング

ランダム化比較試験

適格集団

臨床病期ⅢB期またはⅣ期の進行非小細胞肺がん患者

適格基準

ⅢBまたはⅣ期、PS:0〜1、化学療法未治療、20〜74歳、少なくとも3ヶ月の予後が期待される、クレアチニンクリアランス60mL/min以上、放射線治療はランダム化の少なくとも2週間前に終了している

除外基準

活発な重複がん、脳転移症状、間質性肺炎、水様性の下痢、心疾患、コントロール不良の糖尿病、感染症、薬物アレルギーの既往歴

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試験集団

研究のセッティング

ランダム化比較試験

適格集団

ⅢB期またはⅣ期の進行非小細胞肺がん患者

適格基準

ⅢBまたはⅣ期、18歳以上、PS:0〜2(WHO)、化学療法未治療、骨髄機能正常、肝機能正常、Ccr45mL/min以上、文書による説明を受けている

除外基準

確認できず

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試験集団

研究のセッティング

ランダム化比較試験

適格集団

ⅢBまたはⅣ期の非小細胞肺がん

適格基準

RECISTによる計測可能病変を有する、ECOG PS:0〜1、肝・腎・血液学的に正常

除外基準

中枢神経系への転移、妊婦、授乳婦、出血性または凝固系疾患、アスピリン325mgを超える抗凝固療法中、NSAIDなど血小板機能を阻害する薬剤使用中、登録前21日以内の放射線治療、登録前28日以内の大規模手術、臨床上明らかな心血管障害、コントロール不良な高血圧

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試験集団

研究のセッティング

ランダム化比較試験

適格集団

術前または術後のプラチナベース治療の完了後6ヶ月以内に進行したか、または6ヶ月以上経過した場合に局所進行疾患に対して術前または術後療法または化学放射線療法を受けた再発患者を含めた

適格基準

PS:0〜1、18歳以上

除外基準

血管病変、制御不良の高血圧、6ヶ月以内の動脈血栓塞栓症、2ヶ月以内の肉眼的喀血、またはGrade 3〜4の消化管出血

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試験集団

研究のセッティング

ランダム化比較試験

適格集団

未治療でPD-L1が50%以上の非小細胞肺がん

適格基準

18歳以上、Ⅳ期非小細胞肺がん、EGFRまたはALK陰性、全身治療歴なし、ECOG PS:0〜1、1ヶ所以上の測定可能病変有、推定予後3ヶ月以上、PD-L1:50%以上

除外基準

ステロイドにより全身治療を受けている、その他の免疫抑制系の治療中、未治療の脳転移有、直近2年間に活動性の自己免疫疾患の全身治療歴有、活動性の間質性肺炎、ステロイド治療を要した肺炎歴

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試験集団

研究のセッティング

ランダム化比較試験(2試験の統合解析)

適格集団

非小細胞肺がん ⅢB期またはⅣ期(Checkmate 017:扁平上皮肺がん、Checkmate 057:非扁平上皮肺がん)

適格基準

ⅢBまたはⅣ期(017は扁平上皮がん、057は非扁平上皮がん)、18歳以上、ECOG PS:0〜1、1つのプラチナ併用レジメンの前治療歴、安定期の脳転移は可

除外基準

自己免疫疾患、有症状の間質性肺炎、T細胞刺激性またはチェックポイント標的薬などの全身性の免疫抑制治療、ドセタキセル治療歴

Part4 目で見る胃がん薬物療法 in GATE frame

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試験集団

研究のセッティング

日本の38施設

適格集団

本文に記載なし

適格基準

20〜74歳、病理組織学的に診断された切除不能・再発の胃腺がん、無作為化の1ヶ月前に補助化学療法を受けていない、ECOG PS:0〜2、臓器機能が保たれており、少なくとも3ヶ月の生存を見込める

除外基準

本文に記載なし

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試験集団

研究のセッティング

日本の51施設

適格集団

本文に記載なし

適格基準

20歳以上、病理組織学的に診断された根治切除不能な進行・再発胃がん、ECOG PS:0〜2、CTで確認できる測定可能病変が存在する、化学療法・放射線療法歴がない、経口摂取能力がある、主要臓器は十分な機能が保たれている

除外基準

活動性のある感染症、重篤な併発疾患、著しい心機能障害、消化管出血、感覚神経障害、重篤な下痢、骨盤腔外の腹水または胸水、登録前3週間以内の輸血歴、間質性肺炎、術後補助化学療法としてのプラチナ製剤治療歴

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試験集団

研究のセッティング

韓国

適格基準

組織学的に診断された転移性・再発胃腺がん、化学療法未治療、測定可能または評価可能病変あり、ECOG PS:0〜2、適切な臓器機能(ANC≧1,500/mm3、血小板数≧100,000/mm3、血清クレアチニン≦1.5mg/dL、総ビリルビン≦2.0mg/dL、AST/ALT/アルカリホスファターゼ≦2.5×ULN)

除外基準

術後・術前補助化学療法の終了から試験登録までの期間が6ヶ月以上経過した場合は許容されたが、S-1、Cape、L-OHPの以治療歴がある場合は除外された。脳転移、Grade 2を超える神経障害、制御不能な併存疾患を有する患者

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試験集団

研究のセッティング

日本国内138施設共同、オープンラベル第Ⅲ相試験、RCT

適格基準

・20歳以上〜80歳以下、Stage ⅢA、ⅢB、ⅢC(病理分類)の胃がん症例

・D2リンパ節郭清を行ない、遺残が認められないR0手術症例(胃全摘術を施行し、脾摘を伴わなかった症例も適格)

・肝転移、腹膜転移および遠隔転移がなく、腹腔洗浄細胞診陰性の症例

・ECOG PS:0〜1

・原疾患に対する手術後6週以内(手術日を0日として、手術後42日以内)で、経口投与可能な症例

・手術以外の前治療(放射線療法、化学療法など)が行なわれていない症例

・登録前14日以内の臨床検査により主要臓器機能が保持されている症例

除外基準

・重篤な術後合併症(重篤な術後感染症、縫合不全、消化管出血など)を有する症例

・重篤な合併症(腸管麻痺、腸閉塞、間質性肺炎または肺線維症、コントロールが困難な糖尿病、コントロール不良の高血圧症、心不全、腎不全、肝硬変、肝不全など)を有する症例

・活動性の感染症を有する症例

・HBs抗原陽性またはHCV抗体陽性の症例

・ステロイド剤の継続的な全身投与(内服または静脈内)を受けている症例

・薬物アレルギーにより、ヨード系薬剤、ガドリニウム系薬剤の両者とも使用できない症例

・フルシトシンを服用中である症例

・ワルファリンカリウムの内服を必要とする症例

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試験集団

研究のセッティング

アジア、アメリカ、ヨーロッパの24ヶ国(日本を含む)122施設、オープンラベル国際共同第Ⅲ相試験、RCT

適格基準

18歳以上の化学療法未治療の切除不能進行再発胃がん/食道胃接合部がん、腺がんECOG PS:0〜2、臓器機能が保たれている患者、HER2過剰発現(ICH法3+またはFISH法陽性)が確認されている患者

除外基準

・転移巣に対する化学療法歴がある患者

・脳転移のある患者、活動性の消化管出血がある患者、上部消化管の機能が保たれていない患者、以下の疾患既往がある患者

・うっ血性心不全、LVEF50%未満、貫壁性心筋梗塞、コントロール不能な高血圧、治療が必要な狭心症、心臓弁膜症、不整脈

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試験集団

研究のセッティング

韓国内7施設、非盲検シングルアーム、第Ⅱ相試験

適格基準

20歳以上、切除不能進行再発胃がん/食道胃接合部がん、腺がん、ECOG PS:0〜2、骨髄機能・腎機能・肝機能保たれている、生命予後3ヶ月以上、LVEF:50%以上、HER2過剰発現(ICH法2+かつFISH法陽性もしくはICH法3+)患者

除外基準

登録6ヶ月以内の術後補助化学療法患者、プラチナ系薬剤を含む術後補助化学療法を施行した患者

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試験集団

研究のセッティング

日本国内29施設、非盲検シングルアーム、国内第Ⅱ相試験

適格基準

20〜75歳の切除不能進行再発胃がん/食道胃接合部がん、ECOG PS:0〜1、WBC:3,500〜12,000/μL、ANC:2,000/μL以上、Hb:9.0g/dL以上、Plt:10万/μL以上、T-Bil:1.5mg/dL未満、Ccr:60mL/分以上、血清Cr:1.2mg/dL以下、AST/ALT:100IU/L未満、LVEF:50%以上、HER2過剰発現(ICH法2+以上、FISH法陽性)患者

除外基準

経口摂取ができない患者、大量の腹水・胸水がある患者、登録6ヶ月以内の化学療法または放射線療法施行患者

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試験集団

研究のセッティング

南北アメリカ、ヨーロッパ、アジア、オーストラリアの27ヶ国170施設(140例が日本人)

適格集団

1st line施行中もしくは終了後4ヶ月以内にPDとなった、18歳以上の転移性または切除不能進行胃がん、胃食道接合部がん患者

適格基準

・18歳以上

・PS:0〜1

・1st lineでプラチナ製剤+フッ化ピリミジン系製剤の併用を施行した患者

除外基準

・扁平上皮がん、未分化胃がん

・3ヶ月以内の胃腸穿孔、瘻孔

・6ヶ月以内の動脈血栓塞栓症、静脈血栓塞栓症、胃腸出血

・コントロール不良の高血圧

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試験集団

研究のセッティング

日本国内の12施設

適格集団

フッ化ピリミジン系抵抗性切除不能進行・再発胃がん

適格基準

・20歳以上、PS:0〜1、骨髄・肝・腎機能が保たれている患者

・胃腺がん

・一次治療でフッ化ピリミジン系薬剤を使用した患者

・術後化学療法を施行し、24週以内の再発をした患者

・RECIST1.1で測定可能

除外基準

・タキサン、VEGF/VEGFR阻害薬の使用歴

・血栓塞栓症、消化管穿孔、重度の出血

・コントロール不良の高血圧

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試験集団

研究のセッティング

日本、韓国、台湾を含む49施設(日本人は46%)

適格基準

20歳以上、標準治療が無効または忍容性のない、組織学的に腺がんと診断された切除不能進行・再発胃がんまたは胃食道接合部がん、2レジメン以上の化学療法治療歴を有する、ECOG PS:0〜1、少なくとも3ヶ月の予後を見込める

除外基準

進行中または以前に自己免疫疾患、間質性肺疾患、活動性の憩室炎、胃腸の潰瘍性疾患、その他の制御不能または臨床的に重大な内科的疾患を有する

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 2017年2月、厚生労働省は胃がんに対するFOLFOX(フルオロウラシル、レボホリナート、オキサリプラチン)療法の審査情報を通知し(保医発0224第1号)、社会保険診療報酬支払基金は保険診療で認めることを公表した。現在、FOLFOX療法はわが国で保険請求可能なレジメンである。特に、内服困難、全身状態の悪い胃がん患者ではよい適応となる。胃癌治療ガイドラインでは1次化学療法で「推奨度B」とされており1、内服可能、全身状態が良好な患者ではSP療法、SOX療法が優先される。

 内服困難な胃がん患者に対し、経口抗がん薬を含むレジメンの適応は難しい。一方、FOLFOX療法は内服困難な患者に適応可能なレジメンである。筆者は、FOLFOX療法を導入して内服可能となるまで全身状態が改善し、SOX療法に切り替えて外来治療に移行した患者を経験したことがあり、有効なレジメンといえる。

Part5 目で見る大腸がん薬物療法 in GATE frame

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試験集団

研究のセッティング

20ヶ国 146施設

1998年10月〜2001年1月登録期間

適格基準

・Stage Ⅱ期またはⅢ期の結腸がんを完全切除した患者

・手術後7週間以内に治療を開始

・18〜75歳

・カルノフスキーのPSが60以上

除外基準

論文に記載なし

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試験集団

研究のセッティング

29ヶ国、226施設から登録された1,886人(2003年4月〜2004年10月登録期間)

適格基準

・18歳以上で組織学的に確認されたⅢ期結腸がん

・無作為割付けの8週間以内に根治的切除後に完全に回復

・ECOG PS:0または1で歩行可能

除外基準

大腸がん治療の前に細胞傷害性化学療法、放射線療法、臓器同種移植の実施や臨床的に重大な心疾患、CNS障害、既知の末梢神経障害、中等度/重度の腎障害、および妊娠または授乳中の患者は除外した

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試験集団

研究のセッティング

ITT解析対象例;ヨーロッパ(n=1,048)、カナダ(n=343)、オセアニア(n=188)、アメリカ合衆国(n=178)、中央/東アジア(n=163)、南アメリカ(n=65)、南アフリカ(n=49)

適格集団

634人(BVなし)+1,400人(BVあり)

NO16966・2×2解析集団

2,034例

適格基準

・組織学的に結腸直腸がんが確認され、切除不能な転移性疾患(1つ以上測定可能な病変)

・PS(ECOG)1以下

・3ヶ月以上の平均余命が見込まれる18歳以上の患者

除外基準

・妊娠中または授乳中の女性は除外

・心血管疾患、腹水症、抗凝固薬または血栓溶解薬の使用、既知のCNS転移、重度の非治癒性創傷、蛋白尿≧500mg/24時間

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試験集団

研究のセッティング

ITT解析対象例;ヨーロッパ(n=1,048)、カナダ(n=343)、オセアニア(n=188)、アメリカ合衆国(n=178)、中央/東アジア(n=163)、南アメリカ(n=65)、南アフリカ(n=49)

適格集団

634人(BVなし)+1,400人(BVあり)

NO16966・2×2解析集団

2,034例

適格基準

・組織学的に結腸直腸がんが確認され、切除不能な転移性疾患(1つ以上測定可能な病変)

・PS(ECOG)1以下

・3ヶ月以上の平均余命が見込まれる18歳以上の患者

除外基準

・妊娠中または授乳中の女性は除外

・心血管疾患、腹水症、抗凝固薬または血栓溶解薬の使用、既知のCNS転移、重度の非治癒性創傷、蛋白尿≧500mg/24時間

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試験集団

研究のセッティング

日本国内82施設(2009年2月〜2011年3月の期間)

適格集団

組織学的に大腸がん(腺がん)が確認された治癒切除不能な進行再発大腸がんで、化学療法歴および放射線療法歴のない症例

適格基準

20〜80歳未満、PS 0/1の切除不能進行・再発大腸がんに対する初回治療例

除外基準

術後補助化学療法としてオキサリプラチンが投与されている患者は除外

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試験集団

研究のセッティング

15のイタリアの施設

適格集団

2001年11月〜2005年4月の期間

適格基準

18〜70歳ECOG PS:2以下、71〜75歳まではECOG PS:0〜2、白血球:3,500以上、ANC:1,500/μL以上、Plt:100,000/μL以上、血清Cr値:1.3mg/dL以下、Bil値:1.5mg/dL以下、AST、ALTが施設基準の2.5倍以下(肝転移症例は5倍まで)、組み入れ6ヶ月以内にFU系抗がん剤の投与なし

除外基準

進行再発大腸がんに対してCPT-11、L-OHP、FU系の抗がん薬の投与なし。24ヶ月以内に心血管系イベント、不整脈などなし

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試験集団

研究のセッティング

34のイタリアのがん専門病院、2008年7月17日〜2011年3月31日までの患者

適格集団

手術不能進行再発結腸、直腸がんの初回治療

適格基準

18〜70歳までの患者はECOG PS:2以下(71〜75歳はPS:0)、結腸、直腸がんの患者、RECIST判定による手術不能進行再発大腸がん、骨髄機能、肝機能、腎機能正常患者(ANC:1,500/μL以上、Plt:10,000/μL以上、Hb:9.0g/dL以上、Bil:1.5mg/dL以下、ALT、AST:施設基準2.5倍以下肝転移症例は5倍まで可能、血清Cr:施設基準の1.5倍以下またはCCr:50mg/dL以上)

除外基準

論文に記載なし

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試験集団

研究のセッティング

西ヨーロッパ人55%、東ヨーロッパ人29%、南ヨーロッパ人15%

ヨーロッパの79施設で実施

適格集団

2005年7月から2006年3月にEGFRを発現しているPS:0〜2の切除不能転移性大腸がん患者

適格基準

・18歳以上、PSが2以下

・少なくとも1以上の評価可能病変を有する

・切除不能でEGFRを発現している大腸がん

・余命が12週間以上

・十分な肝、腎、骨髄機能を有す患者

除外基準

・妊娠している患者

・過去の化学療法歴(術前化学療法は除く)

・重度の臓器障害、代謝機能不全

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試験集団

研究のセッティング

2006年8月から2008年2月に19ヶ国、133施設より登録された患者(白人が9割)

適格集団

手術不能、未治療の転移性結腸直腸がん患者

適格基準

・18歳以上、PS:0〜2、病変が20mm以上

・未治療の転移性結腸直腸がん

除外基準

化学療法治療歴

(6ヶ月以上前の術後化学療法は認める)

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試験集団

研究のセッティング

2004年7月〜2005年11月までに通院した患者(201施設)

適格集団

切除不能もしくは転移性の結腸もしくは直腸がん

適格基準

・18歳以上、EGFR発現陽性の腺がん、PS 2以下

・造血機能、肝腎機能が保たれている患者

除外基準

・抗EGFR薬またはCPT-11の治療歴

・転移性結腸直腸がんへの化学療法治療歴

・30日以内の放射線療法、手術

・試験開始6ヶ月以内の術後化学療法

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試験集団

研究のセッティング

オーストラリア、ベルギー、フランス、ドイツ、スウェーデンの36施設

適格集団

切除不能もしくは転移性の結腸直腸がん

適格基準

18歳以上、PS:0〜2

除外基準

・転移性結腸直腸がんへの化学療法治療歴(EGFR治療歴を含む)

・試験開始6ヶ月以内の術後化学療法

・14日以内の放射線治療

・中枢神経への転移、心血管疾患患者

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試験集団

研究のセッティング

2010年12月14日〜2013年8月23日期間の24ヶ国224施設

適格集団

進行再発大腸がん(KRAS変異にかかわらず)

適格基準

ECOG PS:0,1、INR:正常値、PTT:施設基準の1.5倍以下

除外基準

AVA投与28日以降経過、心筋梗塞、虚血性疾患、脳血管障害が12ヶ月以内になし、腸閉塞や慢性の下痢なし、Grade 3以上の出血性イベントが3ヶ月間なし、AVAレジメンの使用なし、Grade 4の高血圧、Grade 3の蛋白尿、Grade 3,4の出血性イベントなし、Child-Pugh B以上の肝機能障害なし

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試験集団

研究のセッティング

16ヶ国114施設

適格集団

標準治療が終了した手術不能大腸がん

適格基準

3ヶ月以内に標準治療が終わった患者、ECOG PS:1以下、余命3ヶ月以上、骨髄が正常と肝機能、腎機能が正常

除外基準

コントロール不良の心疾患、静脈血栓症、脳転移、髄膜播種、出血イベントの歴あり、尿蛋白Grade 3以上、神経障害、脱毛を除くGrade 2より大きな有害事象をもっている患者

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試験集団

研究のセッティング

Global population

適格集団

2012年6月〜2014年1月までの切除不能大腸がん

適格基準

事前に2つ以上のレジメンを施行、ECOG PS:0,1、内服抗がん薬が服用できる、骨髄機能、腎機能、肝機能が正常、妊娠していない

除外基準

TAS-102の投与経験あり。前治療のGrade 2以上の副作用あり、妊婦授乳婦

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がん薬物療法の変化とその影響

 2017年の人口動態統計(確定数)では、「がん」の死亡率は27.9%、第2位の心疾患(15.3%)を大きく上回ってわが国の死亡原因第1位にあります(Table1)1

 昨今のがん治療は、抗腫瘍効果の高い治療法が開発され、延命に貢献しています。抗がん薬の治療有効域と毒性域の幅が狭く、有効性を期待する用量でも副作用が発生する治療薬も多数あります。他の薬剤と比べて安全性への配慮が重要であることには論を俟ちません。

連載 もうひとつのがん診療の世界 AYA・小児がんの「その後」を知る[前編]【新連載】

がん治療と身長 長沖 優子
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introduction

AYA・小児がん診療の現場から

 聖路加国際病院小児科では、国内でも先駆けて1960年から小児白血病と小児の固形腫瘍診療を行ない、これまで延べ600人以上の治療と外来フォローを行なってきました。

「小児」と一口に言ってもその対象は単純なものではありません。体重10kgに満たない乳児もいれば、成人した大人と変わらないような体格の児まで含まれます。

連載 Dose intensityを維持する漢方スキル[2]

末梢神経障害 元雄 良治
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症状の概要

発症機序

 タキサン系やビンカアルカロイド系などの微小管阻害薬は軸索障害、プラチナ系抗がん剤は神経細胞障害が主である。

連載 患者さんに「寄り添って」話を聴くってどういうこと?[4]

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今回の登場人物

島崎美恵さん:

卒業後5年目の看護師。乳腺病棟に配属され、身体的なケアに加えて患者さんが安心できる、寄り添うようなケアを提供したいと思って日々がんばっている。しかし、病状が厳しく、精神的にもつらそうな患者さんのケアについてはどうしたらよいのか戸惑うことも多く、試行錯誤している。

吉村雅子さん:

48歳、女性。乳がん 手術後再発 肝・肺・骨に多発の転移を認める。専業主婦。夫と14歳の長女、8歳の長男と4人暮らし。

清水先生:

がん患者とその家族のケア(精神腫瘍学)を専門とする精神科医。心理的な問題に関するコンサルタントとして、担当医や看護師など他の医療者が困るケースの相談も積極的に受けるようにしている。

*清水先生を除き、全て架空の人物です

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あー困った、エビデンスがない

 日常的にがん診療をしていると、「エビデンスがない!」という事態に陥ることがあります。おそらく、読者の多くが(がん専門医であればなおさら)困惑する事態ではないでしょうか。そんなときは「エビデンスがない=治療できない」と思考停止に陥る前に、これまでの連載を思い出して、少し立ち止まってみましょう。「エビデンスを探すための臨床的疑問の立て方に問題がなかったか?」、「適切な検索はできていたのか?」……。

 それでも「エビデンスがない」という事態だったとしたら、どうすればよいのでしょうか? 前回まではエビデンスが十分にある状況下でのがん診療について解説してきました。今回は希少がんや原発不明がん診療を例に、エビデンスが乏しいときのがん診療について、その対応とコツを考えていきます。

連載 國頭ゼミの課外授業 わたしたちは、こう考える[5]

希望を保つ 國頭 英夫
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はじめに

國頭 私が日赤看護大学で1年生を対象にやっているコミュニケーション論のゼミの講義録、『死にゆく患者と、どう話すか』(医学書院)、のなかにこういう一節があります(p.162)。「さて、末期のがん患者とどう向き合うか(…中略…)、ほとんどの本に書かれている大原則が二つあります。一つは、患者本人にウソを言わず、正確に事実を伝えること。そしてもう一つは、どんな状況でも、患者が希望を失わないように(希望を持たせるように)すること」。

 これに対して私は、「できるわけないだろ、そんなの」と自らツッコミを入れております。詳細は本を読んでいただきますが、どう考えたってこの二つは二律背反になるわけで、少なくとも二律背反になる場合があるわけで、「常に正直に」と「常に希望を」の両立は難しい。我々はどちらかを優先せざるを得ない、ということになります。

チカ つい最近なんですけど、叔父が膵臓がんで亡くなってしまって……。

國頭 またしても身内の話が出てしまうのだけれど、ここで書かれてしまってもいいの?

チカ 大丈夫です。父にも了解を取ってきました。それで、手術のあと再発して、肝臓に転移が出てしまいましたので、かなりきつい抗がん剤治療をやっていました。だけど、「転移」のことも本人には十分伝わっていなかったらしくて、叔父は化学療法は病気を治すためだと思っていたみたいです。

 死ぬ4日前に会ったのが最後なんですけれど、「今はとても調子が悪いのだけれど、これは治療の副作用で、病気は治るんだ」と本気で考えていたみたいでした。少なくともあと20年や30年は生きるつもりだったようです。

 亡くなったあとで遺品を整理したら、行くつもりだった旅行の予定とか、叔父は教員だったのですが、また教壇に立ちたい、という意欲を書いたものとかがいっぱい出てきました。それを見て叔母と一緒に泣いてしまったのですが、叔母は「(自分の予後のことを知らずに)最後まで希望がもてたのだから」と言って自分を慰めていました。まあそう思わないとやってられませんよね。

レイ 「希望」だったかもしれないけど、結果的にはウソだった、というわけね。

チカ そう。再発がわかった段階で、担当医は余命宣告をしなかったらしいのですよね。そうして、どんどん悪くなって、ギリギリになったらもう言えなくなった。叔母はかなり悪くなった段階で担当医から説明を受けていたけど、もちろん叔父には伝えられない。

國頭 この場合、タイミングを逸してしまったということだよね。伝えるのだったら、再発の時点で、「何ヶ月」とか「何年」とか言わなくても、やはり病状は厳しくて予後も限られていることを言わないといけない。いや、担当の先生も、ある程度は言ったつもりなのかもしれないけど、患者さんのほうにも「認めたくない」という心理があるからね。十分には伝わらなかった。

レイ そのまま、なんとなく楽観的な見通しをもってしまって、担当医も、患者がそういう風に「誤解」していることはわかっていたのだけれども、今更蒸し返してとどめを刺すようなことはできなくて、ということでしょうか。

チカ あとで担当医は叔母に、「医者だって悪者になりたくない」と話したのだそうです。つまり、再発のときに、あまりに厳しい現実を伝えて、患者を絶望に追いやるようなことはしたくないって。だけど、そんなの、医者の側に覚悟が足りないんじゃないでしょうか。

 先生はゼミで、昔は命のことや生死のことで相談に乗るのはお坊さんだったけど、今は医者になった、というような話もされていましたよね? 全然そうなってないじゃん、と思ってしまいました。

連載 これからの免疫療法の話をしよう[10]【最終回】

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はじめに

 前回の連載第9回では、新しいがん腫別の治療の可能性について解説しました。本連載も今回をもって最終回です。これまでの連載の総括と今後の展望について述べさせていただきます。

 また、最終回のトピックスとして、2019年3月に国内でも承認されたCD19陽性造血器腫瘍を対象とするキメラ抗原受容体(chimeric antigen receptor;CAR)遺伝子導入T細胞輸注療法、いわゆるCAR-T療法について紹介させていただきます。

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目次

企画・執筆者紹介

Editorial

基本情報

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Cancer Board Square
5巻2号 (2019年7月)
電子版ISSN:2189-6429 印刷版ISSN:2189-6410 医学書院

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