臨床雑誌内科 100巻2号 (2007年8月)

分子標的療法時代の白血病治療 絨毯爆撃から狙い撃ちへ

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チロシンキナーゼ阻害薬であるimatinibは、慢性骨髄性白血病(CML)腫瘍細胞に対する優れた有効性が示され、CMLの診療を大きく変化させた。ほかにも多くの分子標的治療薬が開発されている。imatinibほどの有効率が期待できる薬剤は少ないが、既存の治療との組み合わせが試みられている。腫瘍特異的に作用することが期待される分子標的治療薬ではあるが、個々の薬剤について、さまざまな有害事象が報告されている。有効性と毒性について、冷静に評価することが必要である。

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過去30年間における細胞遺伝学的知見の集積と分子生物学的解析の進展を通じて、白血病の発症には細胞増殖や細胞周期の制御に関連するさまざまな遺伝子の構造的・機能的異常が関与していることが明らかにされている。白血病の発症や進展に関与する新たな分子機構として、DNAメチル化やヒストン修飾、マイクロRNAなどによる遺伝子転写・翻訳の脱制御が報告されている。多くの白血病の原因は複合的であり、有効性の高い分子標的薬剤を開発するためには、これまでに蓄積された膨大な情報が統合され、さらに本質的な発病分子機構の理解が可能となることが必要と思われる。

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JALSGは1987年に設立されて以来、20年にわたって成人白血病に対する多施設共同臨床試験を実施してきた。対象としてきた疾患は、急性白血病から慢性白血病まで幅広くカバーしている。これまでの臨床試験の結果をみると、画期的な治療成績の向上は新たな薬剤(分子標的薬)が導入されたときにもたらされていたが、治療戦略として層別化治療が有効であることも明らかとなってきている。当初14施設ではじまったグループであるが、現在は180を超える参加施設を抱えている。今後、多くの分子標的薬が開発されていく中で、標準的な治療を開発するために、グループ全体の質をさらに高めつつ、臨床試験を進めていく必要がある。

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急性骨髄性白血病(AML)/WHO分類第1カテゴリーでは、芽球増殖の有無にかかわらず、特異的染色体・遺伝子変異を認めることで診断する。AML/WHO分類第2カテゴリーの診断は、骨髄の2血球系以上に異形成(dysplasia)を認めることであり、FAB分類にはなかった形態学的診断力を要する。骨髄異形成症候群(MDS)の診断は、今でも形態診断が重要であるが、dysplasiaの基準が課題としてある。新しい骨髄異形成・骨髄増殖性疾患(MDS/MPD)カテゴリーは、形態学的dysplasiaを認めることが診断の基本である。急性白血病の治療評価と経過観察における形態学の有用性は高い。形態診断による急性白血病の早期発見が増加しており、臨床検査技師と連携した診断システムの確立が重要である。

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20細胞の染色体分析では、統計学的に信頼度99%の場合、<21%のモザイクが検出感度以下、50個と100個の分析ではそれぞれ<9%と<5%である。染色体構造異常を1細胞のみに検出した場合(single cell abnormality)であっても、腫瘍クローンの存在が示唆される。とくに、病型特異的異常には診断的意義がある。間期核FISH法では、シグナルの分離より融合を検出する方法が高感度であり、二つのプローブが100~200kbに近接した場合には、シグナルは重なる。SKY法では、転座によって隣接した蛍光が境界領域で合成された色調を呈し、「挿入(insertion)」と誤る場合があるので注意を要する。

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造血器悪性腫瘍の診断にあたって、フローサイトメトリー(FCM)による抗原解析は、病型診断を支える所見として重要である。表面抗原だけでなく、CD3,CD79a,myeloperoxidase,TdTなど細胞質抗原の解析も、必要に応じて行われる。各細胞系列に特異性の高いマーカーが知られている。造血器腫瘍細胞は、正常の細胞からみると変則的な抗原を発現する場合がある。急性白血病の診断において、とくに急性骨髄性白血病(AML)M0やbiphenotypic acute leukemiaなどではFCMが必須である。造血組織以外への浸潤や、微小残存病変(MRD)の診断にも役立つ。

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白血病治療において、光学顕微鏡による血液学的寛解(hematological CR)が指標とされてきたが、より検出感度の高い方法として微小残存病変(minimal residual disease:MRD)の検出が可能となってきた。簡便で迅速に結果を得ることのできるMRD定量法としてreal time quantitative PCR(RQ-PCR)法が開発され、臨床応用されている。慢性骨髄性白血病(CML)におけるフィラデルフィア(Ph)染色体のような白血病特異的融合遺伝子異常の検出に有用であり、再発や予後予測に用いられている。また、imatinibなどの分子標的薬の登場により、その重要度はますます増してきている。

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白血病・骨髄異形成症候群(MDS)の診療は、新病型分類である新WHO(World Health Organization)分類の時代を迎え、さまざまな影響が出ている。新WHO分類はそれはそれでリーズナブルな部分もあるが、FAB(French-American-British)分類とは分類の発想が異なり、「簡便さ」の点では劣るものである。FAB分類時代のM2とかM4という呼称が消えないのは、それを象徴している。またMDSでは同じ疾患の呼称がFAB分類と新WHO分類で異なる病型もあり、混乱は生じてはいないものの、誤解を招くものである。しかしながら、新WHO分類では新しい病型がむやみに含まれるかというとそうでもなく、実は既存の病型を整理統合しなおしたものにすぎない。遺伝子/染色体異常が分類に含まれることも、これまでの知見を踏まえた臨床応用であり、今後避けられない流れの一つである。疾患分類は「表」から「本」への時代を迎え、多くの背景知識を要するのが新WHO分類であるが、各病型に対する理解を深めることが要求されている。

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急性骨髄性白血病(AML)の標準的寛解導入療法は、idarubicinあるいは増量daunorubicinとcytarabine(Ara-C)の併用である。地固め療法は、交差耐性の少ない薬剤を組み合わせた化学療法の4コースが基本で、予後良好なt(8;21),inv(16)の異常を有するAMLにはAra-C大量療法が、予後不良の症例には造血幹細胞移植療法が勧められる。最近、AMLに対してもgemtuzumab ozogamicinやFLT3キナーゼ阻害薬などの分子標的薬剤が開発されているが、慢性骨髄性白血病(CML)の場合とは異なり、単剤での効果は不十分で、現在、従来の化学療法薬との併用が試みられている。

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急性前骨髄球性白血病(APL)は、汎血球減少、播種性血管内凝固症候群(DIC)の合併など独特の臨床像をもち、特定の染色体異常から分子生物学的な解析が進み、よく理解されている白血病の一つである。治療薬は、分子標的治療薬であるレチノイン酸から、ヒ素まで興味ある薬剤が主体となる。PML/RAR-αキメラ蛋白を分子標的として、分化抑制を解除することが作用機序とされるレチノイン酸の登場により、生存率は改善し、患者QOLも以前より明らかによくなっている。分子標的治療薬の効果と限界を紹介し、今後の治療戦略を考察する。

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lenalidomideは低リスク骨髄異形成症候群(MDS)の貧血症例、とくに5q-症候群の貧血に対し奏効し、細胞遺伝学的寛解を誘導する。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬であるtipifarnibは、Rasを標的分子とする経口薬剤で、ハイリスクMDSの一部の症例に有効である。DNAメチル化阻害薬である5-azacitidineとdecitabineは、低用量単剤投与でもハイリスクMDSに有効であることが第III相臨床試験で証明された。

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慢性骨髄性白血病(CML)の治療の発展は、分子標的療法におけるサクセスストーリーである。CMLの病因に深く関与するBCR-ABLチロシンキナーゼ阻害薬であるimatinib治療は、CMLのすべての病期で、優れた血液学的、細胞遺伝学的、そして分子遺伝学的効果を発揮した。しかし、主として進行期CMLでは、imatinib治療に抵抗性(耐性)となる患者は多数であり、その多くは、BCR-ABL結合部位の突然変異が原因である。imatinib耐性CMLの克服には、imatinibの増量、同種造血幹細胞移植療法のほかに、dasatinibやnilotinibなど新規のキナーゼ阻害薬の有効性が示された。さらに多くの分子標的薬が開発され、CMLの予後の向上に貢献している。

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慢性骨髄増殖性疾患(CMPD)の原因として、チロシンキナーゼの恒常的活性化が明らかになりつつある。古典的な慢性骨髄増殖性疾患である真性多血症の80%以上、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症の約40%に、JAK2の遺伝子変異が認められる。慢性好酸球性白血病(CEL)および好酸球増多症候群(HES)の約半数にはFIP1L1-PDGFRA融合遺伝子が認められ、imatinibが有効である。この遺伝子変異が存在しなくても、imatinibが有効な症例が存在する。PDGFRB-TEL融合遺伝子が形成される慢性骨髄単球性白血病(CMML)には、imatinibが有効である。

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急性リンパ性白血病(ALL)の予後因子としては、年齢、白血球数、細胞表面マーカー、Ph染色体などがあげられている。Ph染色体陽性ALL(Ph+ALL)は成人ALLの22%を占めるが、その予後はきわめて不良で、寛解率は50~70%であるが、化学療法による長期生存率はほぼゼロと考えられていた。Japan Adult Leukemia Study Group(JALSG)で、化学療法とimatinibの併用療法(Ph+ALL202)が未治療のPh+ALLに試みられ、寛解率は96%で、キメラ遺伝子の消失が確認された症例は71%であった。1年での全生存率は76%であった。imatinib耐性あるいは不寛容の症例には、dasatinib,nilotinibが有効である。また、オーロラキナーゼ阻害薬も期待される。

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慢性リンパ性白血病(chronic lymphocytic leukemia:CLL)は、本邦ではきわめてまれな疾患であるが、欧米ではもっとも頻度の高い白血病の一つである。CLLは、緩徐な経過を取ること、高齢者に多いこと、治癒をもたらす治療法が確立されていないことから、治療は症状およびQOLの改善、生存期間の延長が治療の目標であった。最近になり、fludarabineなどのプリンアナログ、alemtuzumabやrituximabなどの抗体薬がCLL治療に導入され、奏効率が向上し、生存率への貢献が期待されている。現在、分子標的薬の開発や個別化治療に向けた取り組みが進んでおり、CLLの治療成績のさらなる向上が期待されている。

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心エコーを治療開始前に施行し、アントラサイクリン系抗癌薬の総投与量が心不全発症閾値を超えないように注意する。HBs抗原陽性キャリアの場合、HBウイルスの再活性化に備えてlamivudineによる予防が必要である。HBs抗原陰性でもHBs抗体やHBc抗体が陽性の場合は、HBウイルスの再活性化の可能性がある。感染巣スクリーニングとして、肛門周囲感染巣、齲歯、副鼻腔炎を評価しておく。化学療法により不妊になる可能性があるので、精子保存、卵子保存を検討する。高齢者では明らかな臓器障害がなくても、年齢やperformance statusに応じて、抗癌薬の減量を考慮する。

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imatinib・rituximabに代表される分子標的抗悪性腫瘍薬が、血液腫瘍の領域でも臨床応用されてきている。腫瘍崩壊症候群は、今まで以上に注意を要する。rituximab・gemtuzumabなど抗体療法薬には、infusion reactionという特有の副作用がある。いずれも早期の注意事項が増えてきている。副作用は、骨髄抑制といくつかの薬物特有の副作用という比較的単純な構図から、より薬物特有の副作用が多くなってきており、それぞれをしっかり認識し、対処することがまず必要である。患者、家族に対して十分に説明し、同意を得たうえで治療を開始することが、今までと同様、非常に重要である。

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化学療法時の感染症対策は、白血病患者の予後を左右する重大な要因である。治療の進歩に伴い、白血病患者の免疫不全の病態はより複雑化しており、個別化した対策が求められている。好中球減少時にニューキノロン系薬剤を予防内服する意義は確立している。ただし、緑膿菌などの耐性化が進行している現在、その適応は継続的に見直していく必要がある。造血サイトカインの使用については、優れたガイドラインが存在し、定期的にupdateされている。すべての医療現場で適用されるべき標準予防策の考え方は、白血病患者の感染対策においてもきわめて重要であり、その徹底が求められる。それ以上の厳重な隔離対策などは、標準予防策が徹底されたうえで考えるべきである。

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急性白血病の中枢神経再発予防は、小児、成人の急性白血病の予後を改善するうえで重要である。中枢神経再発予防には、methotrexate(MTX),cytarabine(Ara-C),prednisoloneなどの髄注や、全脳照射に加え、脳脊髄関門を経過しやすいMTX,Ara-Cの全身大量治療が中心となる。中枢神経再発予防のための髄注や全脳照射により、長期合併症として、白質脳症、二次性脳腫瘍、てんかん、脳血管障害が問題となる。急性白血病における中枢神経再発予防は、確実かつ安全に行い、長期合併症については、患者家族から十分なインフォームドコンセントを得るべきである。

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白血病移植適応は、標準的化学療法の予後因子に基づいて決定されるのが一般的である。しかしそれらは、しばしば移植成績に影響する因子と共通である。各疾患の病型・病期において前方向視的な臨床試験が必要となるが、分子標的療法の急速な臨床応用や移植片・移植前治療の多様化のため、十分なエビデンスを得るにいたっていない。同種移植法の多様化は、個々の症例に最適な移植法を提供し、微小残存病変モニタリングにより移植前後の腫瘍細胞制御法が進展している。分子標的療法薬との併用を中心とした化学療法成績の向上は、特定の病型において移植成績の改善を凌駕しており、最新の知見に基づいた慎重な移植適応が求められている。

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白血病に対する同種造血幹細胞移植の結果から、ドナー由来のTリンパ球が白血病細胞の増殖を制御し、治療効果に寄与することが示された(移植片対白血病効果)。近年の基礎免疫学・分子生物学の進歩は、白血病特異的腫瘍抗原ならびにT細胞認識エピトープの同定を可能とし、白血病特異的細胞傷害性Tリンパ球誘導を目的とした癌ペプチドワクチン療法が開発されつつある。早期臨床試験での白血病に対するペプチドワクチン療法の効果は、現時点においては必ずしも満足できるものではない。その投与方法の最適化や適応症例の選択とともに、背景にある効果減弱に関わる免疫学的機序も明らかにされつつあり、これらの問題点の克服による治療効果の向上が期待される。

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全世界で行われた遺伝子治療臨床試験1,260件の約2/3(842件)が、癌に対するものである(2007年1月現在)。腫瘍細胞に毒素・自殺遺伝子を導入する試み以外にも、癌患者の抗腫瘍免疫能を増強したり、癌患者の正常組織を化学療法の毒性から守る遺伝子治療が検討されてきた。しかし、遺伝子治療による癌細胞の完全な退縮は今のところむずかしい。白血病に対する遺伝子治療でも事情は同じである。遺伝子導入効率がまだ不十分であること、また、遺伝子導入細胞に対する宿主免疫反応といった問題がある。本稿では、今までの癌遺伝子治療を振り返るとともに、ほかでは触れられることの少なかった、血液腫瘍患者における遺伝子標識試験を紹介する。

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腫瘍細胞などにおける種々の遺伝子の発現を解析することを、遺伝子発現プロファイリング(gene expression profiling:GEP)と呼ぶ。1990年代後半に開発されたマイクロアレイ技術により、数千種から数万種といった規模の遺伝子発現を同時に観察することができるようになり、各造血器腫瘍についてマイクロアレイを用いた遺伝子発現解析と予後予測モデルの開発が、精力的に行われている。遺伝子発現プロファイリングによる予後予測については、現時点ですぐに臨床応用可能な予測モデルはないのが現状である。臨床応用するためには、さらなる技術の向上とともに、検査・解析方法の統一化が必要である。

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急性骨髄性白血病(AML)は、治療の強化により寛解率が70~80%となったが、依然、寛解導入療法に対する抵抗例は15%程度に存在し、寛解後も約半数が再発する。寛解率に対する予後不良因子としては年齢および染色体異常が、再発率に影響を与える因子としてはFLT3やc-KITなどのチロシンキナーゼ受容体の変異などがあげられる。しかしながら、実際に、これらの因子が抗癌薬耐性にどのような機序で影響を与えているか、不明な点は多い。また抗癌薬の細胞外排泄に関わるP糖蛋白の発現も、広域な抗癌薬に耐性を示すことから重要な問題である。本稿では、これらの抗癌薬耐性機構について概説し、耐性克服の可能性について述べる。

診療controversy medical decision makingのために 抗リン脂質抗体症候群のマネジメント

warfarinの立場から 渥美 達也

aspirinの立場から 鏑木 淳一

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45歳女。慢性関節リウマチの既往がある。悪寒、高熱、右下腿痛を主訴とした。入院時は右第1指、右肘、右下腿に高度圧痛があり、著明な炎症反応、軽度腎機能障害、肝機能障害、代謝性アシドーシス、蜂窩織炎、壊死性筋膜炎を認め、全身性炎症反応症候群、敗血症性ショックを疑った。clindamycin等の抗菌薬点滴投与、免疫グロブリン、dopamine点滴、エンドトキシン吸着法、持続的血液透析濾過(CHDF)、右肘・右下腿のデブリードメント、連日洗浄処理を行ったが、第2病日に急性腎不全、多臓器不全をきたした。第4病日より播種性血管内凝固症候群合併を疑ってAT III製剤、腸蠕動運動促進薬、アルブミンを投与し、赤血球輸血を行った。その後の経過は順調で、上下肢は切断せず右上肢、右下腿に植皮を行った。非開放膿よりA群溶連菌を検出したこと、及び臨床症状より劇症型A群溶連菌感染症と診断した。

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64歳男。甲状腺腫を主訴とした。CEA高値、カルシトニン異常高値で、甲状腺エコーにて右葉に石灰化を伴う腫瘍を認めた。甲状腺髄様癌と診断し、甲状腺全摘と両側頸部郭清を行った。甲状腺疾患の家族歴がなかったため当初は散発性と判断したが、genomic DNAのRETの遺伝子解析にて変異を認め、家族性甲状腺髄様癌と診断した。なお、本例はエクソン14コドン804におけるGTG(Val)→ATG(Met)の変異で、稀な症例である。

基本情報

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臨床雑誌内科
100巻2号 (2007年8月)
電子版ISSN:2432-9452 印刷版ISSN:0022-1961 南江堂

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