周産期医学 54巻11号 (2024年11月発行)

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特集　DOHaDと周産期医療

DOHaD研究の歴史

DOHaD　その概念の変遷―過去・現在・未来― 板橋　家頭夫 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1449-1454

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はじめに

　過去30年の間に発達生物学・進化生物学を背景に，豊富な前向き臨床データ，実験モデル，そしてその根底にある分子的・発生的メカニズム，最近では遺伝子発現のエピジェネティック制御に関する新たな理解によって，低栄養をはじめとする発育早期の環境因子が後年の慢性の非感染性疾患（non-communicable diseases：NCDs）のリスクを高めるという当初の疫学的証拠が裏づけられるようになった。単に遺伝や生活習慣がNCDsをもたらすとする従来の考え方からのパラダイムシフトは，現在では developmental origins of health and disease（DOHaD）概念として知られている^1）。このDOHaD概念は，周産期・小児科領域にのみならず公衆衛生学的分野においても広く認識されつつある。

疾病リスクのリプログラミングを目指した世界の現況福岡　秀興 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1455-1460

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はじめに

　胎児期の望ましくない環境で発育した児は生活習慣病の発症リスクが高く，逆に妊娠中に望ましい環境で発育した児は疾病リスクが低く健康に過ごすことが可能であるという，疾病・健康に対する考え方（developmental origins of health and disease：DOHaD）が注目されている。「成人病（生活習慣病）の素因は，受精時，胎芽・胎児期に遺伝子と望ましくない環境（栄養・ストレス・環境化学物質など）との相互関連で形成され（プログラミング），その素因に乳幼児期・小児期にマイナス生活習慣が負荷されることで発症する。疾病はこの2段階を経て発症する。素因とはエピジェネティクス変化であり，世代を超えて存続する」と考えられている。それゆえ，たとえ疾病リスクが高い状態で生まれても，出生後の多様なケアでリスクを低くできる可能性があることが明らかとなってきた（リプログラミング）。またその疾病素因をもって妊娠した場合は，世代を超えて疾病発症リスクが存続していく（transgenerational effect）可能性があるが，リスクを軽減・抑制できる可能性も出てきている。DOHaD研究から新たな生活習慣病の発症阻止への光が差し始めているといえる。多様な疾病の発症を根本的に抑制するのに必要な新しい医学概念こそが，井村裕夫先生の提示されている「先制医療」である。従来の予防医学を超える考え方であって，その基本はDOHaDに求められ，『ライフコース・ヘルスケアは，社会と健康の概念を変革する医療であり，個の予防としての「先制医療」は胎生期から』といわれている^1）。

日本の研究の現状春日　義史 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1461-1464

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はじめに

　Developmental origins of health and disease（DOHaD）研究と聞くと「基礎研究や公衆衛生的な難しい話」や「痩せ妊婦の話」などといわれてしまうことがある。実際，実験動物を使用した基礎研究は不可欠であり，わが国においては痩せ妊婦が次世代に与える影響を議論することが多いのは事実である。一方で，DOHaD研究はすべての医療従事者にとって決して馴染みのないものではなく，むしろ日常臨床で行っている日々の診療はDOHaDに直結していると筆者は考えている^1）。

DOHaD研究の意義安次嶺　馨 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1465-1469

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Barkerという先覚者

　英国を代表する高級誌The Guardianは2013年9月11日，David Barkerを追悼してCyrus Cooperの署名記事を掲載した^1）。以下にその概要を示す。

DOHaDの基礎研究・疫学研究

エピジェネティクスとは秦　健一郎 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1470-1475

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ゲノムとエピゲノム

　エピジェネティックな現象（遺伝子を介さない遺伝現象）は，育種の分野では経験的によく知られており，父ロバと母ウマの交配で生まれるラバは産業動物として有用だが，逆の組み合わせだと形質が大きく異なることが有名である。そのメカニズムは長らく不明であったが，1980年代の非常に洗練された発生工学的実験^1）により，精子由来のゲノムと卵子由来のゲノムは等価ではないことが明示された。そこからインプリンティング遺伝子のような限られた領域の解明は進んだものの，ゲノム全体のエピゲノム（エピジェネティックな情報全体）は未知の部分が多かった。その後，2003年のヒトゲノムプロジェクト完了が契機となり，ゲノムに加えて網羅的エピゲノムの解明も進みつつある。ヒトゲノムプロジェクトによってほぼすべての遺伝子および非遺伝子領域の配列が公的データベースに公開されたことで，これまでは暗闇を手探りで進んでいた状況から突然Googleマップが使えるようになった，と例えても決して誇張ではないくらいに，文字どおり一夜で状況が一変した。また，ゲノム解析と並行し，ハイスループットな測定機器や解析試薬が劇的にコストダウンし，主に次世代シークエンサーを活用したさまざまなエピゲノム解析手法が実用化されている。

早産児のエピジェネティクス鹿嶋　晃平 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1476-1480

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DOHaDと新生児領域における世界のエピジェネティクス研究

　英国の疫学者のBarker博士は1980年前後に，低出生体重児が成人後に虚血性心疾患での死亡や2型糖尿病の発症が多いことを報告した。のちにBarker仮説，成人病胎児起源説，子宮内胎児プログラミング説とよばれるものである。2000年代以降，Barker仮説はdevelopmental origins of health and disease（DOHaD）仮説に発展する。DOHaD仮説の基本の概念は“developmental plasticity”である。この“plasticity”という言葉は，日本語では可塑性などと訳されるのだが，｢plasticな性質｣つまり｢型どりの間は変化するが，型どりが終わると固まってしまう性質。可変的ではある｣ともいえる。Barker仮説がDOHaD仮説に発展して大きく変ったことの1つは，胎児期が主な対象だったものが生後の新生児期・幼児期も含まれるようになったことである。そしてもう1つは，生活習慣病が主な対象だったものが，アレルギー疾患・骨粗鬆症・精神疾患・炎症性腸疾患・悪性腫瘍など疾患全般に広がったことである。

出生体重と生活習慣病青山　友子 , 森崎　菜穂 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1481-1486

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はじめに

　Developmental origin of health and diseases（DOHaD）は，ここ30年の間に発展してきた比較的新しい概念であり，今後の周産期医療や予防医学の方向性を大きく左右する可能性のある重要な学説である。

出生三世代コホート調査―妊娠高血圧症候群に関する成果― 小原　拓 , 石黒　真美 , 栗山　進一 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1487-1493

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三世代コホート調査の目的とデザイン

　東北メディカル・メガバンク計画（Tohoku Medical Megabank Project：TMM）三世代コホート調査は，東北大学東北メディカル・メガバンク機構（Tohoku University Tohoku Medical Megabank Organization：ToMMo）が，東日本大震災の被災者の健康増進のための支援と，被災地における個別化予防・医療の実現のために2013年から開始している出生三世代ゲノムコホート調査である^1,2）。出生三世代ゲノムコホートデザインは，胎児期からの環境要因と三世代にわたる遺伝継承性（遺伝要因）それぞれの影響に加え，遺伝・環境相互作用を検討しうるものであり，遺伝要因と環境要因の両方の観点から，疾患の“missing heritability”^3）の解明に貢献する可能性を秘めている点や，子どもの出生前からの情報を収集しているため，エピゲノムや各ライフステージに応じた遺伝・環境要因の検討が可能である点など，多くの有用性がある。

エピジェネティック・クロック寒竹　正人 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1494-1499

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はじめに

　DOHaDと周産期医療というテーマのなかで，「エピジェネティック・クロック」というお題をいただいた。本稿ではいくどとなくこの単語が登場するため，誌面の都合もあり“EC”と表記するが，全く一般的な略語ではないことをご了承いただきたい。

腸内細菌とDoHaD―特に帝王切開出生児の予後と介入について― 伊藤　淳 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1500-1506

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はじめに

　帝王切開という手技が確立してから，妊娠高血圧腎症，常位胎盤早期剝離，胎児機能不全（NRFS）などの母児緊急状況における児の救命率は大幅に上昇した。しかし2005年の統計で，母親が出産で死亡する確率は通常分娩で0.01％なのに対して，帝王切開0.04〜0.06％とおよそ3〜5倍高く，子宮摘出のリスクが4倍，集中治療室に入る確率が2倍であったことが報告された^1）ように，周術期の母体のリスクは相対的に高いとされる。帝王切開の件数は2000年から2015年に倍増しているが，帝王切開分娩の比率は0.6〜58.1％と明確な地域差が存在し，50％を超えるところは珍しくない^2）。発展途上国のなかには安易に帝王切開が選択される地域がある。世界保健機関（WHO）は，母児の予後を改善させるために，帝王切開の比率は10〜15％を超えないのが望ましいとしている^3）が，わが国において帝王切開の比率はおよそ20％といわれている^4）。

DOHaDと周産期医療：母体合併症・管理とDOHaD

妊婦の栄養管理原田　みちる 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1507-1510

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はじめに

　厚生労働省人口動態統計（2021年）では日本人の平均出生体重は男児3,050 g・女児2,960 g，2,500 g未満の低出生体重児の出生率は男児8.3％・女児10.5％であり^1），出生体重の低値と低出生体重児の出生頻度の高い状態が持続している。妊娠中の望ましい母体体重増加は出生体重低下の抑制に有効であるといわれている^2）。しかし，現在まで長期にわたり低出生体重児の出生頻度の高止まり状態が続いているのは，胎児の発育を促進させるだけの母体の栄養状態の向上が今なお難しく，改善までの道のりが長く複雑であることを示唆している。

妊娠高血圧症候群三島　桜子 , 衛藤　英理子 , 増山　寿 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1511-1514

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妊娠高血圧症候群におけるDOHaD

　妊娠高血圧症候群（hypertensive disorders of Pregnancy：HDP）は，全妊娠の5～10％に発症し，母体・胎児ともに重篤な合併症を引き起こすおそれがある。近年，HDPの母体から出生した児が将来，代謝性疾患や心血管疾患に罹患するリスクが高いことを示す研究が増加している。長期疫学研究により，子宮内で妊娠高血圧腎症に曝露した児は，内分泌疾患または代謝性疾患を発症するリスクが高く，若年成人時の高血圧および肥満のリスクが2～3倍上昇することが示されている。HDPと児のその後の代謝性疾患および心血管疾患リスクとを結びつける根本的な機序は，まだ完全には解明されていない。しかしながらこれらの変化は，胎内でのHDPへの曝露による胎児期のプログラミング，疾患に対する共通の遺伝的感受性，出生後の生活習慣要因（食生活，喫煙，アルコール，ストレス，身体活動）など，さまざまな要因に起因すると考えられる。

妊娠糖尿病水野　有里 , 伊東　宏晃 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1516-1519

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はじめに

　世界的に2型糖尿病の有病率は上昇しており，子宮内での高血糖曝露が次世代の糖代謝異常と関連していることが報告されている。

葉酸の欠乏と過剰樋浦　仁 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1520-1523

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はじめに

　1980年代後半にBarkerらは低出生体重児が心筋梗塞，高血圧，2型糖尿病，肥満といった生活習慣病の発症率が上昇することを疫学調査で明らかにし，胎児プログラミング説を提唱した^1）。その後，Lucasは胎児期のみならず乳幼児期においてもプログラミングが起こる可能性を提唱し^2），現在ではdevelopmental origins of health and disease（DOHaD，成人病胎児起源説）として注目されている。DOHaDの制御機構として，DNAの配列変化を伴わない遺伝子発現制御機構（エピジェネティクス）が「細胞の記憶」として関与していると考えられている。また，妊娠期の葉酸不足は胎児の二分脊椎症や無脳症など神経管閉鎖障害（neural tube defects：NTDs）のリスクであること，さらに葉酸が受精率の向上に関わっていることが示唆されている。さらに，妊娠前後の葉酸サプリメントの摂取は先天性心疾患，早産，低出生体重および子どもの死亡率と罹患率に関連する健康問題のリスクを減少させることも示唆されている^3）。

周産期の健康を左右する鉄―DOHaD説が示す鉄の重要性― 古田　美咲 , 熊井　まどか 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1524-1528

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はじめに

　日本における生活習慣病有病者の割合は年々上昇している。健康寿命延伸のためには生活習慣病の予防が重要であり，その予防施策は日本において早急に取り組むべき課題でもある。Developmental origins of health and disease（DOHaD）説は，胎生期や生後早期における望ましくない環境への曝露が，成長後の疾病（特に生活習慣病）発症リスクの増大に関与するという概念である。これは，発生・発達段階である乳幼児期までの人生最初の1,000日間の環境が非常に重要であるということを示している。

妊娠期の睡眠時無呼吸症および母子への影響鈴木　拓望 , 宮坂　尚幸 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1529-1532

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閉塞性睡眠時無呼吸症とは何か

　閉塞性睡眠時無呼吸症（obstructive sleep apnea：OSA）は，睡眠中に上気道が部分的または完全に閉塞する症状を繰り返し，断続的な低酸素症と睡眠の断片化を引き起こす疾患である。OSAの一般的な症状として，日中の過度な眠気，疲労感，倦怠感，起床時の頭痛などが挙げられる。また，成人のOSA罹患は，心筋梗塞，心不全，脳卒中，高血圧などの心血管疾患や糖尿病を引き起こす^1）。さらに，小児期のOSA罹患は，成長遅延，多動性，注意欠陥，学習障害を発症するリスクに曝され，医療サービスの利用と関連コストが増加することがわかっている^2）。

妊娠中の運動とエピジェネティクス楠山　譲二 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1533-1538

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DOHaD仮説と運動医学

　Developmental origins of health and disease（DOHaD）仮説とは，胎児期〜幼児期の環境が成人期の慢性疾患リスクに影響を与えるとする概念であり，代謝性疾患，悪性腫瘍，精神疾患などへの関与が報告されている。疫学・動物モデルを用いた研究によって，肥満や2型糖尿病はDOHaDとの強い関連がわかっている典型的疾患であり，出生前および出生後早期の発育過程における代謝の変化によって，その発症が大きく影響されることが明らかとなっている^1）。ライフイベントの多様化によって出産可能年齢が広がるとともに，世界的に該当年代の女性における肥満が増加していることから，親から子への代謝性疾患の発症リスク伝達に関する理解とその低減法の策定は大きな課題である（図1）。

DOHaDと周産期医療：DOHaDと新生児の長期的合併症

慢性腎臓病粟津　緑 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1540-1544

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はじめに

　生活習慣病，慢性腎臓病（CKD）をはじめとする種々の疾患の発症が胎生期，新生児期，乳幼児期の環境に影響されることが知られている〔developmental origins of health and disease（DOHaD）学説〕。これは低出生体重児において肥満，糖尿病，脂質代謝異常，高血圧およびそれらの合併症である心血管イベントのリスクが増加するという事実に基づき，Barkerにより提唱された。

糖尿病・肥満中野　有也 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1545-1548

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はじめに

　低出生体重児は将来メタボリックシンドロームを発症するリスクが高いことが広く知られている。Developmental origins of health and disease（DOHaD）学説の提唱により，子宮内や生後早期の成育環境が将来の疾病リスク形成にとって重要であることが脚光を浴びるようになって久しい。しかしながらその詳細なメカニズムの解明にまでは至っておらず，実際に周産期医療の現場において，低出生体重児がもつ肥満や糖尿病発症リスクにどのように向き合ったらよいのか，明確な指針は存在しない。

心血管リスク有馬　勇一郎 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1549-1552

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はじめに：周産期の環境変化とその生涯にわたる影響

　ヒトを含むほとんどの胎生動物は胎盤と子宮をもち，胎児を外敵から守り成長のための安定した環境を提供する。しかし，出産前後で周囲の温度や酸素濃度が大きく変化するため，胎児は生理的な条件下でも劇的に変化する環境への適応を迫られる。さらに，周産期においては母体の状態が直接胎児に影響を与えるため，胎児期の段階でも適応が生じる。周産期ストレスに対する適応反応の結果，成人期の心血管疾患リスクの上昇が生じるという問題がdevelopmental origins of health and disease（DOHaD）の基本概念である（図）。英国の疫学者David Barker（1938〜2013）は，画期的な観察とその後の疫学データに基づき「節約表現型仮説」を提唱した。この概念は，胚発生期の栄養不足と成人期の心血管疾患リスク上昇との関連性を示したものである。多くの疫学的およびゲノムワイド解析もこの概念を支持し，周産期環境がその後の生活における非感染性疾患（non-communicable disease：NCD）への感受性に影響を与えることを示した。そのため現在では，Barkerの仮説は拡大して適応され，DOHaDとして認識されている。

胎生期における母体免疫活性化と精神疾患発症の関連若山　楽々子 , 金　宥利 , 川口　大地 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1553-1556

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はじめに

　近年，胎生期や発達期の環境要因が，その後のさまざまな疾患リスクに大きな影響を与えるとする「developmental origins of health and disease（DOHaD）仮説」が注目されている。遺伝要因の関与が大きいとされる自閉スペクトラム症（ASD），注意欠如・多動症（ADHD），統合失調症などの精神疾患においても，胎生期の母体の感染，特定の化学物質への曝露，低栄養，心理的ストレスなどの母体環境が発症リスク上昇と関連している。特に，これらの環境因子が精神疾患リスクを高めるメカニズムの一つとして，母体免疫活性化（maternal immune activation：MIA）の関与が明らかとなってきている。MIAによる精神疾患リスクの増大は，母体感染だけでなく，自己免疫疾患，アレルギー性疾患，ストレス，肥満などの非感染性の刺激によっても引き起こされる可能性が示されている。

先制医療を目指すBMI活用による乳幼児期肥満スクリーニング―三豊市および観音寺市Myカルテ事業から― 尾崎　貴視 , 福岡　秀興 , 山地　博文 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1557-1561

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はじめに

　肥満は多様な生活習慣病を引き起こす。そして生活習慣病は世界的に著しく増加しており，肥満の予防と効果的な介入は生活習慣病対策として重要な課題である。小児肥満は高い頻度で青年期・成人期の肥満へ移行する。肥満は年月を経て生活習慣病を引き起こし，疾病が顕性化していく。そのため肥満から生じる疾病に対して未病段階で対策を立てることで，より効果的な疾病予防効果が期待できる。現在成人の生活習慣病検診・メタボ検診が精力的に行われているが，これらはすでに疾病の（初期）段階をスクリーニングするものあり，その段階からの疾病予防に十分な効果が期待されるか疑問すらもたれている。そのため乳幼児・小児期の早期に肥満をスクリーニングし介入を行うことこそが，生活習慣病発症抑制にきわめて有効であることは自明といえる。これこそがBMI（カウプ指数）の推移を検討するMyカルテ事業の目指すものであり，まさに先制医療^1）を具現化するものと考えている。以下に詳述する。

症例

血管型Ehlers-Danlos症候群合併妊娠の周産期管理：症例報告と文献的レビュー熊谷　奈津美 , 富田　芙弥 , 星合　哲郎 , 岩間　憲之 , 只川　真理 , 濱田　裕貴 , 齋藤　翔子 , 秋山　志津子 , 埴田　卓志 , 小原　拓 , 谷垣　伸治 , 古庄　知己 , 青木　洋子 , 齋藤　昌利 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1562-1565

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はじめに

　Ehlers-Danlos症候群は，皮膚，関節，血管など全身的な結合組織の脆弱性に基づく遺伝性疾患である。その原因と症状から現在は13の病型に分類される。病型の一つである血管型Ehlers-Danlos症候群（vascular Ehlers-Danlos syndrome：vEDS）は主にⅢ型コラーゲン遺伝子（COL3A1）の病的バリアントが原因であり，常染色体顕性遺伝形式をとる。発症頻度は5万〜25万人に1人と稀で，EDSのなかでも最重症型であり，腸管・子宮・血管などの臓器破裂を起こし致死率が高い^1）。また周産期リスクが高く，母体死亡率は約5％と報告されており，妊娠を許可できないとしている施設もある^2〜6）。そのため，現在においてもvEDSの周産期管理については一定の見解がない^2〜6）。また，わが国におけるvEDS合併妊娠の報告は限られている^2,7,8）。

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目次 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1446-1447

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お詫びと訂正 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1528-1528

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投稿規定 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1566-1566

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バックナンバー 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1567-1567

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次号予告 54巻11号 , 2024年11月 , pp.1568-1568

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周産期医学
54巻11号
(2024年11月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0386-9881 東京医学社

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DOHaDと周産期医療：母体合併症・管理とDOHaD

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