臨床雑誌内科 113巻2号 (2014年2月)

COPD治療の新時代 21世紀の「社会的」生活習慣病

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日本COPD疫学研究(NICE study)は,2000年に施行された慢性閉塞性肺疾患(COPD)に関するわが国最初の全国規模の疫学調査研究である.全国18都道府県の36医療機関において同意の得られた40歳以上の2,343名を対象にスパイロメトリーを施行した.対象者の性別,年代別構成は日本の全人口と類似の比率になるように無作為に抽出された.1秒率70%未満の気流制限(AFL)は10.9%に観察された.AFLは男子(16.4%)が女子(5.0%)より多く,高齢になるにつれ増加(60歳以上19.2%,40~59歳4.6%)した.喫煙歴ありの男性は女性よりもAFLが高率に認められた.GOLD分類のAFLステージ別にみると56%が軽症,38%が中等症であった.AFLは非喫煙者の5.8%,60歳以下の対象の4.6%に検出された.AFL例のわずかに9.4%のみがCOPDの診断を受けていたにすぎないことも判明した.AFL全例から病歴や自記質問票などの検討により気管支喘息が疑われる者を除外してCOPDと診断した被検者は8.6%であった.当時の保険診療記録からCOPDの診断名で診療を受けていたのは40歳以上の人口の0.2%とされていた.これは本研究結果からみた潜在的COPD患者の43分の1にすぎず,日本におけるCOPD未診断症例が大多数に上ることを示した.NICE studyは日本におけるCOPDの医療負荷が欧米諸国と同等以上に重大であることを初めて示した信頼すべき報告として評価できる.わが国におけるCOPD診療の里程標として今日まで内外で広く引用されていることは,その意義を検証するものといえる.

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慢性閉塞性肺疾患(COPD)の発症と進行には,慢性炎症が関与する.しかしながら,現時点では抗炎症治療で確立されたものはない.慢性炎症は,COPDの病態を緩徐に進行させる可能性があるが,安定期COPD患者の症状は,主に肺気腫と末梢気道病変の二つの病理学的変化に起因する肺機能障害によるため,肺機能を改善させる気管支拡張薬が有効である.増悪期においては,一過性に炎症が増強し,炎症関連メディエーターが症状と病態に大きく関与すると想定されるため,内服ステロイドによる抗炎症治療が有効である.

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COPDはステロイド抵抗性の病態が多くを占めるため,現在行われている有効な薬物療法としては気管支拡張薬が中心となっている.近年,気管支拡張薬の即効化,強力化および2種類の配合剤化等によって,呼吸機能の改善あるいは増悪頻度の低下などの有効性を示す新薬の開発が相次いでいる.一方,ステロイドとは作用の異なる新規抗炎症薬が開発され,臨床応用されつつある.ある種の抗炎症薬は特定のCOPDフェノタイプを有する一群に対して,より有効性を発揮する可能性がある.COPDは全身性炎症を合併するという側面を有し,それを反映する新規血中バイオマーカーの開発とそれに対する効果などが,従来評価されていた呼吸機能,増悪予防,患者QOL改善などに加えて重要となりつつある.これら新規抗炎症薬が将来的には十分なエビデンスが構築されたのちに,安全性を担保したうえでCOPDの新規薬物療法として定着しうるかどうかが注目される.

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「健康日本21(第2次)」が2013年度より開始された.COPD(慢性閉塞性肺疾患)が,がん,循環器疾患,糖尿病と並び,対策を必要とする主要な生活習慣病とされた.「COPDの知識の普及」が課題となった.COPDの「認知率」の現状値が25%とされ,10年後の目標値として80%が定められた.このことは,COPDの予防と早期診断治療への重要な転換点といえる.

COPDの遺伝研究の最前線 檜澤 伸之
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COPDは1秒率の低下によって定義される慢性炎症性肺疾患である.肺気腫や慢性気管支炎,喘息の合併とそれらの程度,急性増悪の頻度や心不全などの全身併存症の有無は同程度の気流閉塞を有する患者間でも大きく異なり,その臨床像はきわめて多彩である.これまでの複数のGWAS(ゲノムワイド関連研究)の結果から,少なくともCHRNA3/CHRNA5/IREB2,HHIP,FAM13A,CYP2A6の4つの遺伝子領域がCOPDの発症に重要な役割を果たしていることが判明した.今後は,CT画像やバイオマーカーによる評価も含めたフェノタイプに基づいた遺伝子解析が重要になってくる.個々のフェノタイプにおける遺伝因子の役割が明らかになることによって,分子病態の多様性を考慮した診断や治療に向けた展望が開かれる.

CTの利用と評価 中野 恭幸
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胸部単純X線写真や胸部CTは,他疾患の除外などCOPDの診断に有用であるが,画像のみでCOPDを診断することはできない.高分解能CT(HRCT)では,気腫性病変は明瞭な壁をもたない低吸収領域(LAA)として認められ,早期から気腫性病変を検出することができる.また,HRCTでは気道病変も検出することができる.COPDを気腫型や非気腫型などの病型に分類する際には,HRCTによる評価が有用である.定量的CT解析により,COPDの病態生理の理解や,治療法の選択を行える可能性がある.

画像でみるCOPD気道閉塞 黒澤 一
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COPD気道は内腔が狭小化するだけでなく,ダイナミックに変化する呼気時の動的気道狭窄がみられる.動的気道狭窄は気道壁内外の圧格差によって起こるもので,気腫化した肺局所の呼気時の内圧が高まることが主な要因である.COPDで起こるダイナミックな呼吸周期内の換気力学的な生理変化は,広域周波オシレーション法の一つであるMostGraphで3Dカラー画像として表現される.

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バイオマーカーとは,「生物指標化合物」と訳され,生命体の置かれた状態あるいは疾病の病状を把握するための指標とされ,一般的には血液中の物質を用い,疾患に対する病因,病状,鑑別診断,予後および治療効果判定に利用される.COPDは,慢性炎症性気道疾患であり,気道あるいは肺組織から血中に漏出あるいは分泌された何らかのシグナルや物質が血中バイオマーカーの候補になりうる.現時点では,COPD患者の末梢血において単一の物質によって確定診断あるいは病状を完全に把握できるバイオマーカーは発見されていない.

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「中等症COPD患者に対する薬物療法の第一選択は長時間作用性抗コリン薬(LAMA)またはβ2刺激薬(LABA)である」とガイドラインに示されているが,どちらを先に使用すべきなのかということは明記されていない.代表的なLAMAであるtiotropiumは,気管支拡張作用,QOL改善効果,増悪抑制効果に優れ,安定期COPD管理における中心的薬物である.新規のLABAであるindacaterolは,作用発現までの速さおよび持続時間の長さによる優れた臨床効果により,従来のLABAを凌駕している.現時点では,tiotropiumとindacaterolのどちらが第一選択かを明確にするエビデンスは存在しない.増悪予防効果に優れ,長期投与のデータを有するtiotropiumの使用をまずは考慮すべきと考えるが,個々の患者の背景や忍容性などで判断する必要がある.

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ICSは重症COPD患者の増悪回数を低下させる.ICS/LABA配合剤はCOPD患者の1秒量の経年低下を抑制し,増悪回数を低下させ,QOLを改善させる.ICSおよびICS/LABAは,COPD患者の肺炎リスクを増加させる.COPDと気管支喘息の合併例には,治療薬としてICSまたはICS/LABAを含めることが必要である.COPD患者の状態,重症度,年齢と肺炎などの副作用を考慮に入れながら,ICSおよびICS/LABAの使用を決定することが望ましい.

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慢性気管支炎を伴うCOPDは予後が悪い.水分の増加は粘液線毛クリアランスを改善させる.粘液調整薬といわれている薬剤の正確な作用機序は不明である.粘液の産生を抑え,いろいろなレベルで喀痰クリアランスを増加させることが重要である.

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呼吸器疾患という枠を越えて,全身性疾患として知られているCOPDは,全身性炎症が亢進していることから,炎症性サイトカインが増加することが知られている.COPDは,動脈硬化や心血管イベントの発症とも関連している.脂質異常症の治療薬であるスタチンは,peroxisome proliferator-activated receptor-gamma(PPAR-γ)やPPAR-αのアゴニストとして,炎症の抑制に働くことが知られている.スタチンは,COPDに伴う全身性炎症に対する抑制効果の可能性をもつ薬剤として,動脈硬化や肺炎抑制などについても検証されている.

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慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive pulmonary disease:COPD)と喘息とは本来異なった疾患であるが,両者の要素をもった症例が存在し,オーバーラップ症候群といわれている.COPDと喘息のオーバーラップ症候群は,COPD単独と比較し,増悪が高頻度でより重症であり,予後が不良である.COPDに喘息がオーバーラップした場合,吸入ステロイド薬をより積極的に導入する必要がある.

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急性増悪時のNPPV使用の第一の目的は,比較的軽度なうちに血液ガス(アシドーシス)や呼吸筋疲労を改善し,挿管下人工呼吸を避けることである.急性増悪時のNPPVは一般には鎮静を必要とせず,一時的な治療の中断(休憩)ができ,その間に会話や飲食も可能で,患者の身体的精神的ストレスを著しく軽減する.優れた臨床成績が証明されるにいたり,現在では,NPPVに習熟した施設では,COPD急性増悪時の換気補助の第一選択となっている.さらに,NPPV使用により医療費が節約できることも報告されている.なお,NPPV導入直前のpHが低いことが挿管や院内死亡のリスクを高めることが知られている.

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COPDは呼吸器疾患ではなく全身性炎症疾患であり,循環器疾患やCKDとの併存が多い.COPDによる炎症,酸化ストレスの増大が,動脈硬化あるいは直接的に心臓腎臓を障害する.中等度のCOPDでは左心不全を併存しやすく,心不全との併存は生命予後を悪化させる.両者の鑑別にはスパイロメトリーと脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)測定が有用である.COPDの治療と循環器疾患の治療は,お互い干渉することが少なく,並行して行うことができる.COPDと循環器疾患が併存する場合,両者の治療が遅れると運動耐容能が著しく低下し,患者のQOLが低下するため,早期発見,早期治療が必要である.

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COPDは,うつ病あるいはうつ状態,不安症状を中心とする精神症状を合併することが多い.COPDの症状とうつの身体症状に共通する部分があり,注意を要する.うつは,COPD患者におけるQOL,増悪頻度,入院頻度,死亡率に悪影響を及ぼす.精神症状は,COPD治療のコンプライアンスも悪化させる.COPDの精神症状の治療は,COPDそのものの治療と精神症状の治療に分かれる.COPDそのものの治療は,呼吸リハビリテーションを含め,COPDの症状軽減を介してうつ症状改善を見込むことができる.ただし,禁煙はうつを悪化させる可能性があり,慎重に進める必要がある.COPDのうつの直接的治療として,抗うつ薬の投薬や認知行動療法を含めた積極的治療が必要と考えられるが,治療効果に関するエビデンスが不足している.

COPD患者の低栄養の対策 山口 泰弘
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本邦では,高度の気流閉塞を認めるCOPD患者の約40%に体重減少がみられる.低栄養は,呼吸機能低下とは独立してCOPDの予後と関連する.COPD患者の骨格筋障害には低栄養以外にも多くの要因が関与している.しかし,栄養療法についても呼吸筋の改善効果などが証明されつつあり,食欲低下や体重減少を認め始めたCOPD患者には,分食などの食事指導や経口栄養補助食品の提供が推奨される.野菜,果物中心の食生活による1秒量低下の抑制,分枝鎖アミノ酸摂取による筋肉量の増加,オメガ3脂肪酸の抗炎症作用など,一部の栄養素に特異的な効果が期待されている.COPD患者の低栄養が進行し,ADLも大きく低下してくると,患者の安楽を重視し,低栄養も許容していくケアが必要となる段階もある.

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COPDの増悪は気道感染症(感冒)を契機にすることが多いので,その予防が重要である.気道感染の予防には,去痰薬に分類されているcarbocisteineが有用である.carbocisteineは,気道上皮細胞に対するウイルスエントリーインヒビターの役割を有しており,臨床的にも増悪抑制に有用である.COPD患者の評価は呼吸機能検査だけでは不十分であり,増悪頻度,労作時息切れの程度の評価はとくに重要である.

BAREC研究 平田 一人 , 浅井 一久
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COPD治療薬の多くは海外からの導入品で,臨床試験は日本人以外の成績がほとんどである.COPD薬物治療の中心は気管支拡張薬であり,貼付薬は吸入薬を使用できない患者にも有用な薬剤である.1998年に発売されたtulobuterol貼付薬は日本生まれの世界で初めての貼付型β2刺激薬で,日本からのみCOPDに対する有効性安全性のエビデンスを発信できる.

UPLIFT試験サブ解析 石川 宏明
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UPLIFT試験は,長時間作用型吸入抗コリン薬であるtiotropiumの定期吸入によって,慢性閉塞性肺疾患(COPD)の自然経過を変化,すなわち呼吸機能の経年低下を抑制できるかをプライマリーエンドポイントにした大規模臨床試験である.日本を含む37ヵ国のCOPD約6,000人の症例が4年間追跡された.UPLIFT試験のアジア人362人(日本100人)を対象としたサブ解析の結果,tiotropium投与により,トラフFEV1とFVCが有意に改善し,増悪や増悪による入院が減少し,SGRQスコアが改善した.少数ではあるが,tiotropiumの長期吸入は,日本人患者にも有効なことが示されている.一方,海外の患者と比較して,日本人COPDのBMIは低く,急性増悪頻度が低い特徴が示唆された.

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70歳男。下痢と嘔吐で急性胃腸炎を疑われ入院、第2病日目より腎不全の進行、筋逸脱酵素の更なる上昇ほか、意識レベルの低下で人工呼吸器管理となった。腹部造影CTでは上腸間膜動脈に狭窄や途絶は認められなかったが、骨盤腔内の小腸壁の造影は不良であった。そこで、上腸間膜動脈造影を行なったところ、第2~3分枝の不整狭小化が確認され、本症例は非閉塞性腸間膜梗塞症(NOMI)と診断された。以後、papaverine hydrochlorideの動注で狭窄は消失したものの、筋逸脱酵素は上昇し、腸管壊死の進行と判断された。また、DICの併発で全身状態はますます悪化して、患者は最終的に第20病日目に死亡となった。尚、病理解剖では肉眼所見で小腸に連続性壊死がみられた一方、組織所見では胃・小腸・大腸など小動脈壁にアミロイドの沈着が認められ、全身性アミロイドーシスと診断されが、病型は特定できなかった。

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72歳男。1年9ヵ月前に急性増悪の肺線維症を発症、今回、咳嗽と血痰を自覚し近医を受診したところ、異常陰影が指摘され、著者らの施設へ紹介となった。胸部X線およびCTで肺癌が疑われ、患者の1週間後の入院希望にてlevofloxacinが処方された。入院時、炎症反応、SP-Dは上昇していたが、KL-6は正常範囲であった。また、腫瘍マーカーProGRPやNSEは著明な上昇がみられ、低酸素血症と心房細動も認められた。一方、X線では左肺門部腫瘤影と浸潤影の拡大、胸水の貯留がみられ、CTでは腫瘤影の増大、閉塞性肺炎の拡大ほか、胸水の増加、両側の縦隔リンパ節の腫大が認められ、胸水穿刺細胞診では裸核状細胞が不定配列の集塊を形成していた。以上より、本症例は小細胞癌による癌性胸膜炎と診断され、塞栓性肺炎の治療を先行し、低酸素血症に対してはカニューラで酸素吸入を行なった。更に抗菌薬と免疫グロブリン製剤を投与し、CRPが低下した入院8日目から化学療法carboplatin+etoposideを開始した。その結果、1コース終了後に腫大したリンパ節と原発巣は著しく縮小しPRとなり、閉塞性肺炎の改善、左胸水の消褪、血液ガス分析も改善し、呼吸器症状もなくなった。尚、経気管支肺生検による病理所見では濃染した核を有する小型の腫瘍細胞増殖が認められるも、頭部には転移はなく、小細胞癌(cT3N3M1、IV期)であった。

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55歳男。27歳頃に2型糖尿病の診断で治療開始されたが、自己中断を繰り返した。48歳時にはインスリン療法が導入されるも自己中断と再開を繰り返し、コントロール不良であった。今回、54歳時に両大腿部痛が出現し、歩行時のふらつきや不安定さも自覚、半年後には大腿部の筋萎縮を認め、歩行障害にて著者らの施設へ受診となった。所見では著明な高血糖値、口腔内の乾燥、両側臀部と大腿部の筋萎縮が認められ、上肢筋力低下はないものの近位筋優位の下肢筋力低下が認められた。また、起立性低血圧はないが、EDおよび排尿障害等の自立神経障害や感覚神経の高度な障害が認められた。また、運動神経で腓骨神経は信号検出されず振幅低下しており、軸索変性所見が認められ、伝導速度低下、潜時延長により脱髄性、軸索変性を合併したポリニューロパーチ所見であった。一方、腹部CTでは慢性膵炎の所見はみられず、下腿MRIおよびGd造影でも筋炎所見は認められなかった。以上より、本症例は糖尿病性筋萎縮症と診断され、入院後に強化インスリン療法、疼痛に対し非ステロイド性消炎鎮痛薬が投与した。その結果、筋力トレーニング、歩行訓練などの理学療法の併用で血糖コントロールの改善と共に両大腿部の筋力も改善して歩行は安定し、肝機能も軽度改善した。

基本情報

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臨床雑誌内科
113巻2号 (2014年2月)
電子版ISSN:2432-9452 印刷版ISSN:0022-1961 南江堂

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