臨牀消化器内科 34巻2号 (2019年1月)

特集 胆囊癌診療の現況

巻頭言 露口 利夫
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今月は胆囊癌の特集である.内視鏡診断から外科的治療まで広い視点から胆囊癌診療を把握できるような執筆陣と項目立てで構成されている.胆囊癌における診断・治療は未だ満足のゆく状況ではないが,巻頭言として私見を述べさせていただきたい.最近の疫学研究では糖尿病や体脂肪の増加,すなわち肥満が胆囊癌の危険因子であることが明らかにされている.糖尿病については,インスリン抵抗性に伴う高インスリン血症や高インスリン様成長因子による腫瘍増殖促進,活性型エストロゲン増加による上皮の増殖促進などがその発癌機序と考えられている.肥満は,高インスリン血症,脂肪組織の慢性炎症,アディポカインなどによる直接的な影響だけでなく,肥満による胆石形成を介して間接的に胆囊癌の危険因子となりうる.そして胆石の疫学研究では,結石径3 cm 以上,有症状例,胆石保有期間が長いことなどが胆囊癌危険因子とされ,胆石に伴う上皮の慢性炎症が異形成や癌化を促進すると考えられている.しかしながら,無症候性胆石(多くは肥満,糖尿病を合併している)の長期にわたる経過観察では胆囊癌発生率は低率とされており,胆囊癌ハイリスクグループをどう設定し効率的な早期診断に結びつけていくかといった検討にはさらなる知見が必要である.先天性膵・胆管合流異常も胆囊癌の危険因子として知られているが,その成り立ちは膵液の逆流に伴う慢性炎症とされている.この膵・胆管合流異常は診断さえつけば予防的胆囊摘出術を行えるが,合流異常そのもの,とくに先天性胆道拡張非合併例を効率よく診断する方策は確立されていない.

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日本は国際的に見て,胆囊癌の多発国で,診断時年齢の最多は70 歳代と比較的高齢である.また女性に多いが,性差は近年縮小している.胆囊癌は国際的にも女性に多く,ホルモンとの関連が示唆されている.世界の国,地域別の特徴として,チリ女性に突出して多く発生し,インドや東欧,東アジアなどが好発地域と知られている.これまでに地域や人種に関連した多くの危険因子についての報告があるが,疫学的ならびに分子生物学的な解明は未だ進んでいない.今後の研究から,将来の予防対策が進むことを期待したい.

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胆囊癌の発生母地としては腺腫もしくは異型上皮や腸上皮化生が関与していると考えられている.危険因子となる疾患として膵・胆管合流異常がある.胆囊結石症や陶器様胆囊,胆囊腺筋腫症は胆囊癌と直接的な因果関係は証明されていないが,関連性が報告されている.これらは,胆汁うっ滞や慢性炎症を伴い,それにより胆囊壁の上皮細胞が障害され,genetic/epigenetic な変異の集積から癌が発生すると推定されている.そのほか肥満が疫学的に胆囊癌の危険因子として報告されている.

2 .胆囊癌の病理 佐々木 素子
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胆囊癌は,胆管癌,乳頭部癌と同様に胆道癌に含まれ,基本的な病理形態像は胆管癌と同様,高〜中分化型管状腺癌が多い.多くは浸潤癌であるが,非浸潤癌/前癌病変として,胆管と同様に,胆囊内乳頭状腫瘍(ICPN)や胆管上皮内腫瘍(BilIN)がある.近年,胆石症などの切除検体で発見される偶発癌が注目されている.また,切除胆囊にICPN やBilIN が偶発することもある.胆囊癌を高率に合併する膵胆管合流異常症には,広範に粘膜の過形成性変化やBilINがみられることが多い.胆囊癌特有の事項として,Rokitansky‒Aschoff 洞(RAS)や癌のRAS 内進展と浸潤癌の鑑別,進行癌と黄色肉芽腫性胆囊炎の鑑別が挙げられる.

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胆囊癌の診断アルゴリズムでは,ファーストステップとして血液検査と腹部超音波検査を,セカンドステップとしてCT 検査やMRI 検査を,サードステップとして超音波内視鏡検査や内視鏡的逆行性胆管膵管造影検査,PET‒CT を行う.腹部超音波検査は胆囊癌の拾い上げ診断,質的診断,深達度診断などに幅広く有用な検査であり,さらに胆囊壁血流の測定を加えることで高い正診を得ることができる.胆囊癌との鑑別疾患としては,胆囊ポリープ,胆囊腺筋腫症,胆泥,転移性胆囊腫瘍,胆囊炎,膵・胆管合流異常,急性肝炎,悪性リンパ腫などが挙げられる.

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体外式腹部超音波検査(US)は簡便かつ非侵襲的であり,医師だけでなく技師による検査も可能であることから,人間ドックや集団検診などで幅広く用いられている手技である.またUS は急性腹症の初期診断としても用いる検査であり,その有用性は幅広い.胆囊癌診療におけるUS は拾い上げから質的診断,深達度診断と多くの役目を担っている.本稿ではUS による胆囊癌診断について,胆囊癌超音波診断基準および腹部超音波検診判定マニュアルを中心に解説する.

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超音波内視鏡検査(EUS)は高い局所分解能を有することから,胆囊病変の診断に有用である.基部が広基性で結節状の隆起性病変かつ内部エコーが無エコー域を伴わない低エコーであれば胆囊癌の診断は容易であるが,胆囊癌はさまざまな肉眼的形態を呈し,他の良性疾患との鑑別がしばしば問題となる.胆囊病変の診断を進める際には,まず隆起性病変か,壁肥厚性病変か,充満・可動性病変なのかに着目する.胆囊壁はEUS で観察すると,2 層または3 層に描出される.壁構造の不整,断裂などは進行癌の指標となるが,明らかな有茎性である病変以外においては深達度を正確に区別することは困難である.今後は,病理学的評価が困難な胆囊において造影ハーモニックEUS による症例数の蓄積と診断基準の確立が期待される.

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胆囊疾患の診断におけるCT の役割は,腫瘍の発見から良悪性の鑑別,胆囊癌であれば進展度診断や遠隔転移診断など多岐にわたり,治療方針決定にも寄与する重要なモダリティである.胆囊疾患においては,良性疾患においても胆囊癌の合併が報告されており,造影剤禁忌の患者を除き,dynamicstudy が必要である.胆囊癌のみならず,胆囊癌と鑑別を要する疾患(胆囊ポリープ,胆囊腺筋症,慢性胆囊炎,黄色肉芽腫性胆囊炎など)についてのCT 所見をよく理解することで,過大な,あるいは不十分な治療を行わず,適正な治療方針を決定していくことが重要である.

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胆囊は壁構造の解剖学的特徴から悪性腫瘍が容易に進行するため早期の診断が重要となる.しかしながら特異的な臨床症状に乏しく,類似した画像所見を示す疾患も多いことから早期胆囊癌の画像診断は難しい.胆囊癌およびその鑑別疾患となりうる胆囊の隆起性病変および腫瘤性病変(胆囊腺筋腫症,黄色肉芽腫性胆囊炎,コレステロールポリープ)の概念,病態およびMRI 所見について概説した.MRI において典型的な画像所見を同定することができれば鑑別診断の一助となる.今後,さらなる診断の向上が期待される.

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胆囊癌切除後の強力な予後因子は壁深達度とリンパ節転移であり,術前画像でリンパ節転移を正確に診断することは現状では困難であるため,壁深達度に基づく手術術式選択が行われることが一般的である.T1 胆囊癌には開腹での胆囊摘出術あるいは全層胆囊摘出術±リンパ節サンプリングが行われ,切除後予後は良好である.T2 胆囊癌には拡大胆囊摘出術+領域リンパ節郭清が行われるが,リンパ節郭清範囲,肝外胆管の取り扱いなど,controversial な点が未だ存在する.T3,T4 胆囊癌に対しても積極的な切除が行われ,短期・長期予後ともに向上が認められているが,未だ予後不良であり,集学的治療の開発が求められる.

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胆囊癌を含む胆道癌は予後不良な疾患であるが,他の消化器癌に比べて治療開発が遅れていた.切除不能胆道癌に対する治療ではゲムシタビン+シスプラチンが1 次治療の標準治療となっている.2 次治療ではS‒1 が多く使用されているがその有用性は明らかではない.術後補助化学療法についても確立した治療法はなく複数の臨床研究が進行中である.近年では分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬の開発やバイオマーカー研究が進み,切除不能進行胆道癌に対して新しい治療開発が進んできている.

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「NCCN ガイドライン」では,T1b 以上の偶発胆囊癌に対して,肝S4b5切除+リンパ節郭清±胆管切除などの追加切除が推奨されている.しかし,日本の「胆道癌診療ガイドライン」ではT2 以上に必要に応じた肝切除とリンパ節郭清が推奨されている.すなわちT1b の偶発胆囊癌に対する追加切除はcontroversial である.遺残腫瘍の進展範囲はさまざまであるため,必要に応じた肝切除範囲,リンパ節郭清の範囲,胆管切除の必要性などは個々の症例に応じて検討する必要がある.腹腔鏡下胆囊摘出術後のポート挿入部切除の有効性は認められていない.

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早期胆囊癌(early gallbladder cancer)の定義はたいへん難しい.なぜなら,何をもって早期とするのかは,個々人の感覚により左右されるからである.そこで,ここでは局所進展度(contiguous extent)がT1 の胆囊癌を早期と定義した.日本の胆道癌登録の成績ではT1a の5 年生存率は92.5%,T1b は87.2%であった.T1 でリンパ節転移のないStageⅠの5 年生存率(5 year survivalrate)は91.1%であった.領域リンパ節(regional lymph node)に転移を認める症例は,5 年生存率が28.5%であった.リンパ節転移がある症例を早期とするか否かは議論が残るところである.T1a 胆囊癌の治療法は,全層胆囊摘出術(simplecholecystectomy)でコンセンサスがある.T1b 胆囊癌では,切除範囲やリンパ節郭清の有無につきコンセンサスがない.腹腔鏡下胆囊摘出術(laparoscopic cholecystectomy)に関しては,大規模研究の結果が待たれる.今後,早期の定義については,専門家集団による議論が必要である.

連載 Dr. 平澤の上部消化管内視鏡教室―この症例にチャレンジしてください

連載 手技の解説

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近年,内視鏡により生きた細胞や核を直接観察する超拡大観察が注目されるようになってきた.その端緒は意外に古く,1980 年のHamouの報告に端を発する.Hamouは産婦人科領域の硬性鏡による接触型内視鏡contact endoscopy(Karl Storz 社)を用いて細胞観察ができることを報告した.その後も硬性鏡による整形領域や大腸の観察の報告があったものの,硬性鏡による超拡大観察という限界があった.2003 年Olympus Medical Systems 社により軟性鏡で使用できるプローブ型超拡大内視鏡endocytoscopysystem( ECS)が開発された.その有用性はKumagai,Inoue らによって報告された.ECS はその後二眼一体型,一眼一体型へと進化し,2018 年ついに臨床使用に耐える超拡大内視鏡として上市されることとなった.

ECS による観察は核を染色して行われるため,染色可能なあらゆる臓器において細胞だけではなく核異型も捉えることが可能である.こうして得られた画像は,従来の顕微鏡下のhematoxylin‒eosin 染色の水平像との相関が高く,現在のgold standard である生検材料の組織像に近似したoptical biopsy が実現できると期待されている.本稿ではECS による早期胃癌診断について,その手技を中心に概説する.

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胃底腺への分化を示す胃癌は2007 年にTsukamotoらが最初に報告し,2010 年にUeyamaらが胃底腺型胃癌(主細胞優位型),gastricadenocarcinoma of the fundic gland type;GAFG (chief cell predominant type)という名称で新しい概念として提唱した.組織学的には,胃底腺への分化を示す分化型腺癌であり,免疫染色ではpepsinogen‒Ⅰ(主細胞のマーカー)またはH+/K+ ‒ATPase(壁細胞のマーカー)が陽性となる胃腫瘍である.胃底腺型胃癌の典型的な内視鏡所見は,褪色調の粘膜下腫瘍様の隆起性病変であるが,平坦型・陥凹型の症例や発赤調の症例も報告されている.純粋な胃底腺型胃癌の表層は非腫瘍上皮で覆われているため,NBI (Narrow Band Imaging)併用拡大観察では,明瞭なdemarcation line(DL)を認めず,表面微細構造(microsurfacepattern;S)および微小血管構築像(microvascularpattern;V)には不整がなく,癌と診断することが困難である.

今回,褪色調で境界明瞭な表面平坦型(0‒Ⅱb)を呈した胃底腺型胃癌の1 例を経験したので提示する.

連載 検査値の読み方

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ウイルソン病は銅代謝の異常により肝組織に銅が沈着し,肝障害をきたす常染色体劣性遺伝型の疾患であり,肝のほかに脳・角膜・腎などで臓器障害が起こる.わが国での発症頻度は高いとはいえないが,原因不明の肝障害では当疾患が原因であることもあり,発症様式として劇症肝炎を呈する症例もあるので鑑別が必要となる.今回われわれは劇症肝炎として発症し肝移植の適応と考えられたが移植の実施ができなかった症例を経験したため提示する.

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目次

英文目次

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平成最後のJDDW2018 における第22 回日本肝臓学会大会は山梨大学第一内科の榎本信幸会長のもと,2018 年11 月1 日,2 日に神戸国際会議場,ポートピアホテル,神戸国際展示場にて開催された.今回のテーマはシンプルに「肝臓病学の諸問題」と設定された.「ウイルス肝炎の治療が格段の進歩を遂げたなかでより幅広い課題について活発な議論の場になれば」と会長は記している.確かに98%近くC 型肝炎患者は治るという時代を迎え,新たな課題を明確にしていかねばならない時代となった.榎本先生のその意気込みが感じられる2 日間であった.「先生,英語ですべてやりますから」と開催の前の週に私は会長から言われた.そして「会前夜の拡大プログラム委員会(懇親会)も英語で挨拶をしますから,先生もお願いします」と言われた.小職,困ったなと正直思ったことは否めない.さて,いざ開宴となると,榎本先生自ら司会をして英語で懇親会を始めるではないか.本来,開催を目前にしてご逝去された坂本 穣先生がすべて取り仕切ることとなっていたことは容易に想像がつく.坂本先生への鎮魂の黙祷から開始となった.始まると榎本先生は早口で朗々と英語で挨拶を颯爽とされ,進行されていった.流石,世界を目指す肝臓学会を作るという気概がにじみ出るものであった.最後までほぼ90%英語で進行したことは驚きに堪えない.見事であった.

前号ご案内

訂正とお詫び(第34巻1号,p69)

次号予告

編集後記

基本情報

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臨牀消化器内科
34巻2号 (2019年1月)
電子版ISSN:2433-2488 印刷版ISSN:0911-601X 日本メディカルセンター

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