化学療法の領域 29巻11号 (2013年10月発行)

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特集　化学療法剤のPK-PD理論－応用と限界－

序　－科学理論に基づく化学療法の臨床－佐々木均 29巻11号 , 2013年10月 , pp.22-24

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　薬物動態学（pharmacokinetics：PK）は薬の体内動態を，薬力学（pharmacodynamics：PD）は作用部位での薬物濃度と薬理効果の関係を取り扱う学問である。Craigらは，マウス大腿感染モデルを用いて各種抗菌薬の有効性に関連するPK-PDパラメータを明らかにすることに成功した。このPK-PD理論により感染症治療は科学的根拠に基づいた抗菌薬適正使用を行うことができるようになった。感染症治療におけるPK-PD理論の成功は，真菌，ウイルス，がんなどに対する化学療法への理論応用を推進している。しかし，PK-PD理論はあくまで，仮定をもち単純化したモデルである。PK-PDモデルの意味を理解し，限界を考慮するとともに，臨床的エビデンスの蓄積によるさらなる解析が必要である。

２．抗菌薬のタンパク結合率とTDMにおける注意点木村利美 29巻11号 , 2013年10月 , pp.34-41

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　抗菌薬が有効性を発揮するためにはタンパクに結合していない遊離形でなければならない。特に感染組織における遊離形濃度を測定することが重要であり，マイクロダイアライシス法などが用いられることもあるが，日常臨床での測定は困難を要する。一般には血中総薬物濃度や血中遊離形薬物濃度が有効性等の評価に用いられる。生体内における抗菌薬の有効性に関してMIC（最小発育阻止濃度）等を基準に評価する際には血中遊離形薬物濃度を考慮することが望ましいと考えられる。TDM（therapeutic drug monitoring：治療薬物モニタリング）を実施し血中総薬物濃度が測定されている場合，データの解釈には十分な注意が必要である。一般的に，タンパク結合の競合による薬物の追い出しや，低アルブミン血症にともない薬物の遊離形分率が上昇すると，生体内においては血中総薬物濃度が低下するが血中遊離型薬物濃度は一定に保たれているためである。

３．薬剤感受性結果をPK-PDに活かすためには中村竜也 29巻11号 , 2013年10月 , pp.42-46

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　近年，感染症治療に対する抗菌薬適正使用においてpharmacokinetics-pharmacodynamics（PK-PD：薬物動態学－薬力学）理論が提唱され，臨床治療に活用されている。抗菌薬適正使用とは，的確に起炎菌を捕まえ，その起炎菌に対する薬剤感受性を正確に測定し，その結果から薬剤耐性機序を解明し，使用不可能な薬剤（感受性結果“Ｒ”）を除外し，使用可能な薬剤（感受性結果“Ｓ”）の中から，その患者にもっとも有効と考えられる薬剤（臓器移行や副作用なども考慮）を選択することである。その中でも薬剤感受性試験結果はもっとも重要な項目のひとつであり，その結果が予後を左右するといっても過言ではない。また，使用する判定基準（たとえばCLSI〔Clinical and Laboratory Standards Institute〕ブレイクポイントなど）によっても“Ｓ”“Ｒ”の判定に差が生じる。ゆえに，その結果を判読する“目力”をもつことが抗菌薬適正使用には不可欠なスキルとなる。そこで，薬剤感受性試験をPK-PD理論に活用するための見方・考え方について解説する。

４．β-ラクタム剤橋本章司 29巻11号 , 2013年10月 , pp.47-54

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　近年，感染症治療の効果を最大に高め，副反応や耐性菌発現を最小に抑制するために薬物動態学－薬力学（pharmacokinetics-pharmacodynamics：PK-PD）理論に基づいた抗菌薬の用量・投与法設計が行われている。しかし，より適切な投与のためには，宿主の感染臓器や合併症ごとの薬剤移行性と感染局所でのタンパク非結合の遊離型薬剤の濃度，宿主の免疫状態と標的細菌の耐性菌出現阻止濃度に応じた治療目標値などの評価も必要である。本稿では，わが国で初めてPK-PD理論に基づいた高用量投与が承認されたタゾバクタム/ピペラシリンと，現在までにもっともPK-PD解析が行われているメロペネムを中心に，β-ラクタム剤におけるPK-PD理論の応用と限界について述べる。

５．ニューキノロン舘田一博 29巻11号 , 2013年10月 , pp.55-62

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　1960年代初めに合成されたナリジクス酸が最初のキノロン系抗菌薬である。その後1980年代になってキノロン骨格にフッ素を導入したノルフロキサシン（いわゆるフルオロキノロン）が合成され，ニューキノロン時代が到来した。開発当初，本剤の抗菌力はおもにグラム陰性菌を対象とするものであったが，グラム陽性菌への抗菌スペクトルの拡大，抗菌力の増強，吸収・組織移行性など体内動態の改善が達成され，今日までに10薬剤を超える新薬が上市されている。最近では，モキシフロキサシンやガレノキサシン，シタフロキサシンなど，肺炎球菌に対してさらに抗菌活性を強化した“レスピラトリーキノロン”へと展開している。また，PK-PD（薬物動態学－薬力学）理論に基づきレボフロキサシンの500mg１日１回投与が承認され，トスフロキサシンの小児への適応が認められるなど新しい展開もみられている。

６．グリコペプチド植田貴史 , 竹末芳生 29巻11号 , 2013年10月 , pp.64-71

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　グリコペプチド系抗菌薬はグラム陽性菌に対して抗菌活性をもち，メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）にも優れた抗菌効果を示す薬剤であり，わが国では，バンコマイシン（VCM），テイコプラニン（TEIC）がある。VCM，TEICともに，細菌の細胞合成を阻害して抗菌作用を示すこと，治療薬物モニタリング（therapeutic drug monitoring：TDM）が必要であること等の共通点も認められるが，薬物動態において大きく異なることが特徴的である。本稿では，VCM，TEICそれぞれの，薬物動態，有効性の評価と目標トラフ値，初期投与設計について解説する。

７．オキサゾリジノン比嘉太 , 藤田次郎 29巻11号 , 2013年10月 , pp.72-78

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　オキサゾリジノン系薬は1970年代に開発された比較的歴史の新しい合成抗菌薬である。本剤は他の抗菌薬とは異なる作用機序を有し，細菌のタンパク合成過程の開始段階に作用することにより抗菌力を発揮する。現在，数種類のオキサゾリジノン系薬が開発段階にある１）が，上市されているオキサゾリジノンはリネゾリドのみである。リネゾリドはMRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）やVRE（バンコマイシン耐性腸球菌）を含むグラム陽性菌に優れた抗菌力を有しており，耐性グラム陽性菌感染症治療において重要な薬剤である。わが国では，2001年にVRE感染症に対する適応承認，2006年にMRSA感染症に対する適応承認を得て２），実地臨床に広く用いられてきている。本稿ではリネゾリドの臨床効果および副作用についてPK-PD（薬物動態学－薬力学）に焦点を当てて概説する。

８．アミノグリコシド佐藤昭裕 , 松本哲哉 29巻11号 , 2013年10月 , pp.79-85

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　アミノグリコシド系は古くから存在する抗菌薬であるがPK-PD（薬物動態学－薬力学）理論により投与方法が変わり，１日１回投与法（once daily dosing：ODD）が現在は推奨されている。１回の投与量を多くしてCpeak/MIC（最小発育阻止濃度）を大きくすることが有効性を確保するために重要となる。一方，主要な副作用である腎毒性はトラフ濃度（Ctrough）との関連性が報告されており，投与回数を減らしてCtroughを低く抑える投与方法が重要である。しかし，MIC測定上の誤差，生体側の要因があるため，すべての患者に対して同じ条件でPK-PD理論を適応することは困難であるということを認識し使用することが重要である。

９．マクロライド原田陽介 , 栁原克紀 29巻11号 , 2013年10月 , pp.86-89

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　マクロライド系抗菌薬は非定型病原体を含めた呼吸器病原体に対する抗菌力が強く，呼吸器感染症の治療薬として汎用されている。薬剤としては，14員環（エリスロマイシン，クラリスロマイシン），15員環（アジスロマイシン）および16員環マクロライド系，および耐性肺炎球菌に対する抗菌活性が増強されたケトライド系抗菌薬（テリスロマイシン）がある。また，抗菌活性だけでなく，抗炎症作用等をもつ抗菌薬としても知られている。本稿ではマクロライド系およびケトライド系のPK-PD（薬物動態学－薬力学）パラメータの特徴を概説した。

10．カルバペネム系薬のPK-PD理論－応用と限界－浜田幸宏 , 平井潤 , 山岸由佳 , 三鴨廣繁 29巻11号 , 2013年10月 , pp.91-97

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　近年，高齢化や医療の進歩にともなう免疫不全状態患者，生活習慣病としての糖尿病や高血圧などの基礎疾患を有する患者の増加に加え，各種耐性菌の出現，選択や増加により難治化あるいは重症化傾向を示す感染症が多くみられるようになった。臨床現場では，このような難治性の重症感染症の救命率をいかに向上させるかが大きな課題となっている。本稿では，重症細菌感染症に対してもっとも汎用されるカルバペネム系薬の適正使用を推進するためのPK-PD（薬物動態学－薬力学）理論の基本から応用と限界に言及し解説する。

11．抗HIV薬モニタリング（TDM）吉野宗宏 , 白阪琢磨 29巻11号 , 2013年10月 , pp.99-107

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　わが国における抗HIV薬の臨床成績や薬物動態はおもに外国人でのデータであり，日本人でのデータは少ない。薬物動態学（PK）的観点から抗HIV薬の有効性を維持するためには，抗HIV薬の血中濃度を一定値以上に保ちつつ，副作用軽減のためには必要最小限度の血中濃度にコントロールすることが理論的である。抗HIV療法は多剤併用療法が行われることに加え，抗HIV薬以外の薬剤を併用する機会も数多くみられることから，有効性・安全性の最適な管理を実現するためにも治療薬物モニタリング（TDM）の活用は有効である。

12．抗がん剤のPK-PD 奈良江梨子 , 田村研治 29巻11号 , 2013年10月 , pp.108-115

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　抗がん剤は毒性が重篤な上に治療域が狭いため，個体差を考慮し，各患者に適した投与設計を行わなければならない。薬物治療における有効性，安全性を構築するためのひとつの手段として薬物動態学－薬力学（PK-PD）理論は重要である。薬物体内動態を規定する因子とPK-PD解析，薬理作用・薬物動態の個別差と治療の個別化，薬物相互作用を理解した上で薬物動態や薬物反応の個体差の要因に応じた個別化治療が重要となる。

13．分子標的薬におけるTDM 濱田哲暢 29巻11号 , 2013年10月 , pp.117-127

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　治療薬物モニタリング（therapeutic drug monitoring：TDM）を利用した投与量の設定は治療効果の改善と有害作用の回避を目的とするため，がん化学療法にTDMを導入するためには薬物濃度と治療効果との関連が明確にされる必要がある。分子標的治療薬の血中濃度と治療効果の関連を示唆する報告が相次ぎ，わが国では慢性骨髄性白血病治療および消化管腫瘍に適応をもつイマチニブがTDM対象薬として保険承認を得ている。実地医療におけるTDM導入には詳細な薬物動態学－薬力学（PK-PD）研究が重要である。

１．PK-PD理論と実際藤村茂 , 渡辺彰 29巻11号 , 2013年10月 , pp.26-32

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　抗菌薬の適正使用は適正な使用量と，できるだけ短期間の投与により最良の臨床効果を得るだけでなく，副作用の軽減や薬剤耐性菌の出現抑制などが期待される。この適正使用はすべての医療機関で実施されることが重要であり，その実施にはPK-PD（薬物動態学－薬力学）理論の活用が不可欠である。細菌感染症に対し多数の抗菌薬を効率的に使い分けることが求められることから，各薬剤の特徴や抗菌力，地域におけるアンチバイオグラムの状況把握が適正使用の実践につながる。しかしながら，抗菌薬に関するPK-PD理論はすべてが血液中の薬物動態をベースに考えられており，感染部位として想定される組織への薬物移行性についての成績は少ない。今後，PK-PD理論は組織レベルで検討される必要がある。

新連載　エイズに見られる感染症と悪性腫瘍

連載開始にあたって木村哲 29巻11号 , 2013年10月 , pp.4-4

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新連載　エイズに見られる感染症と悪性腫瘍（１）

カンジダ症について柳川泰昭 29巻11号 , 2013年10月 , pp.5-11

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　カンジダ属は環境中に存在し，ヒトに感染症をきたす真菌感染症のうち最大の原因菌となる。皮膚・粘膜上の局所にとどまる感染症から，血液・臓器へ侵襲する重症感染症までさまざまな病態を引き起こす。リスク因子としてHIV感染症や抗がん剤使用など細胞性免疫低下の状態をはじめ，中心静脈カテーテル留置・広域抗菌薬使用・ICU入院・好中球減少症・免疫抑制剤使用などがあげられ，適切な抗真菌薬治療と患者背景の管理が必要である。

巻頭言

新規抗菌薬はあまり期待できない尾内一信 29巻11号 , 2013年10月 , pp.19-19

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特集　化学療法剤のPK-PD理論－応用と限界－ 29巻11号 , 2013年10月 , pp.21-21

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連載　私達の研究（128）

Helicobacter bilisと胆道発がん小坂太一郎 , 黒木保 , 江口晋 29巻11号 , 2013年10月 , pp.130-135

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　腸肝Helicobacter属菌の一種であるHelicobacter bilis（H. bilis）胆道感染と胆道発がんとの関連が示唆されている。疫学的には胆道がん症例でH. bilisの検出率が高く，胆道発がん高リスク疾患などでもH. bilisまたは腸肝Helicobacter属菌の検出率が高いことが証明された。しかし，いまだその関連機序を証明する基礎的研究は乏しい。本稿ではH. bilis胆道感染と胆道発がんの関連の検討を，当科（長崎大学大学院移植・消化器外科・小児外科）の研究結果を中心に示しあわせて今後の展望を考察する。

連載　関節リウマチ治療中に問題となる感染症（６）

５．ニューモシスチス肺炎亀田秀人 29巻11号 , 2013年10月 , pp.136-142

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　関節リウマチ（RA）の治療の進歩とともに，かつては日和見感染として，他の膠原病で副腎皮質ステロイド大量投与を受けていた入院患者にときにみられていたニューモシスチス肺炎が，外来通院中のRA患者に0.1％以上の頻度でみられるようになった。RA自体の急性肺病変や薬剤性肺障害との鑑別が困難で，むしろ鑑別という考え方に無理があるほど複数要因が密に連携して生じる病態と考えられつつある。治療はスルファメトキサゾール－トリメトプリム（ST）合剤と副腎皮質ステロイドの併用であるが，ST合剤の副作用発現頻度の高さが治療と予防における最大の障壁となっている。

連載　エッセイ（288）

ことに当たり，バタバタ，オドオドしない真の感染症対応専門家を育てるのはわが国の急務である倉田毅 29巻11号 , 2013年10月 , pp.144-145

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連載

化学療法剤および抗生物質に関する文献紹介（93）木村利美 29巻11号 , 2013年10月 , pp.147-152

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今月の文献紹介 ◆ 経尿道的前立腺切除術（TURP）のためのパターン化された抗菌薬予防処方の評価：カナダにおけるガイドラインの必要性 ◆ WHOグループ５の薬剤と難しい多剤耐性結核：コホート分析とメタ分析によるシステマティックレビュー ◆ 肺サーファクタントのin vitroにおける抗菌薬活性に対する影響 ◆ 腸内細菌に対する抗菌薬の使用とカルバペネム耐性の関係性について ◆ バンコマイシン－リファンピシンの併用療法は，黄色ブドウ球菌による人工関節感染に対する効果を高める ◆ 小児偽膜性腸炎感染に対するバンコマイシン使用の増加および患者の特徴との関連性 ◆ バンコマイシン耐性腸球菌血流感染症治療のためのリネゾリドとダプトマイシンのシステマティックレビューとメタ分析

巻末資料

抗癌剤略号早見表 29巻11号 , 2013年10月 , pp.173-174

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抗癌剤併用療法略号早見表 29巻11号 , 2013年10月 , pp.175-179

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抗菌薬略号早見表 29巻11号 , 2013年10月 , pp.180-183

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バックナンバー 29巻11号 , 2013年10月 , pp.184-185

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12月号予告 29巻11号 , 2013年10月 , pp.185-185

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基本情報

化学療法の領域
29巻11号
(2013年10月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0913-2384 医薬ジャーナル社

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特集 化学療法剤のPK-PD理論 －応用と限界－

新連載 エイズに見られる感染症と悪性腫瘍

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