小児内科 54巻2号 (2022年2月発行)

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特集　今知っておきたいゲノム医療と遺伝子治療―基礎から臨床まで

総論

ゲノム医療とは松原　洋一 54巻2号 , 2022年2月 , pp.255-258

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はじめに

　「ゲノム（genome）」は，gene（遺伝子）にすべてを意味する-omeという接尾語をつけた造語で，「すべての遺伝情報」を指す。ヒトを含むあらゆる生命体は，この遺伝情報を基にその生命体が形作られている。ヒトの遺伝子は46本の染色体上に存在し，その総数は2万余り（未だに数は確定されていない）と考えられている。

遺伝子解析法の種類と特徴岡崎　哲也 , 難波　栄二 54巻2号 , 2022年2月 , pp.259-263

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はじめに

　2013年，内閣官房健康・医療戦略室内に「ゲノム医療実現推進協議会（2019年からゲノム医療協議会）」が設置され，この協議会の方針に従って，わが国のゲノム医療が推進されている。がんの分野では，がんプロファイリング検査が保険収載され，さらに2019年から全ゲノム解析実行計画が立案され，現在国の重要プロジェクトとして推進されている。

エピジェネティクスとは―その分子的実体とゲノム医療との関連秦　健一郎 54巻2号 , 2022年2月 , pp.264-268

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はじめに

　エピジェネティクスとは，「ゲノムDNA配列を変えることなく遺伝情報の発現を制御する分子機構，またはその学問分野」と定義される。ゲノム（ヒトの発生と生命維持に必要な全遺伝情報）は正確に複製され，文字どおり親から子へと特徴が「遺伝」することにより，細胞分裂後も各細胞や臓器は機能を失わずに個体を維持することができる。一方で，エピゲノム（エピジェネティックな情報全体）は，DNAやヒストンの化学的修飾などにより，遺伝子ではないにもかかわらず細胞分裂を経て「遺伝」する。またエピゲノムは，環境因子により変化し，遺伝子の配列を変えずに個体の遺伝子発現に長期にわたり（あるいは世代をこえて）影響することがある。本総説では，エピジェネティクスの背景とゲノム医療とのかかわりについて，筆者らの知見を交えて概説する。

遺伝子導入法大橋　十也 54巻2号 , 2022年2月 , pp.269-273

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遺伝子治療とは

　遺伝子治療の定義であるが，遺伝子治療等臨床研究に関する指針（厚生労働省　平成31年2月28日制定）によると，① 遺伝子または遺伝子を導入した細胞を人の体内に投与すること，② 特定の塩基配列を標的として人の遺伝子を改変すること，③ 遺伝子を改変した細胞を人の体内に投与すること，とある。① はウイルスベクターなどで直接遺伝子を体内に導入すること，もしくは造血幹細胞，T細胞，脂肪細胞など，いったん細胞を体外に取り出して，やはりウイルスベクターなどで，その細胞に遺伝子を導入し体内に戻すことを意味している。現在，もっとも多く行われている遺伝子治療がこれに相当する。前者をin vivo法，後者をex vivo法とよぶ。②，③ は現在話題になっているゲノム編集にあたる。つまり治療用の遺伝子を導入するのではなくて，ゲノム上の遺伝子を改変することも遺伝子治療に含まれるわけである。たとえば遺伝性疾患の場合，特定の遺伝子に病的な変異があり，① の場合は，正常の遺伝子を導入するが，病的遺伝子はそのままなので機能を獲得する病的遺伝子変異による疾患には応用できない。②，③ のゲノム編集は病的遺伝子変異を正常に戻す，もしくはその遺伝子を機能できなくすることにより治療する。つまり，機能獲得型の病的遺伝子変異にも応用可能である。まだゲノム編集による遺伝子治療は始まったばかりで臨床応用されているものは少ない。また上記の指針ではトピックスの稿で述べられているようにウイルス療法の記載はないが，一般的にウイルス療法も遺伝子治療に含まれる場合が多い。

ゲノム編集の機序鐘ヶ江　裕美 54巻2号 , 2022年2月 , pp.274-279

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はじめに

　近年の遺伝子工学の発展に伴い，大きな遺伝子のクローニングやシーケンスが簡単に行えるようになってきた。染色体DNAからmRNAの転写，およびタンパク質への翻訳や目的とするプラスミドなどのDNAを効率的に複製することを人工的に行うことは今では容易な技術となっている。しかし染色体の特定の場所の特定の塩基を置換するような技術については，トランスジェニックマウスやノックアウトマウス作出などで使用されている相同組換え（homologous recombination：HR）に頼っていた。しかし，組み換え効率がきわめて低いため，目的遺伝子と一緒に薬剤耐性遺伝子を挿入して薬剤選択により目的の細胞を濃縮する必要があった。

遺伝子治療開発の歴史小野寺　雅史 54巻2号 , 2022年2月 , pp.281-287

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はじめに

　昨今，マスメディアなどにおいても「遺伝子治療」という文言をよく見聞きするが，この「遺伝子治療」とはどのような治療であろうか。それは「機能的遺伝子を用いて疾患を治療するもの（to treat a disease by leveraging the functional gene）」であろうか，それとも「原因遺伝子を修復し疾患を治療するもの（to treat a disease by repairing the causative gene）」であろうか。たとえば，難治性遺伝性疾患に対する遺伝子治療では両者とも成り立ち，白血病や悪性リンパ腫などに対するキメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor：CAR）遺伝子導入T細胞を用いたCAR-T療法では前者を利用したものとなる。確かに，これまでの遺伝子治療は前者の機能的遺伝子（遺伝性疾患に対しては正常遺伝子）を患者細胞に新たに付加することで（gene addition）疾患の治療を目指すものであったが，近年のゲノム編集技術の台頭により後者の原因遺伝子そのものを修復し（gene correction），疾患の治療を目指す遺伝子治療も積極的に開発されてきている。ただ，「遺伝子治療」という同名を冠する両者であるが，その作用機序（mode of action）は全く異なり，同時にそこで用いられる手法も同一ではなく，そのため安全性評価に関しては個別の視点から独自に検討されるべきものとなっている。

現在承認されている遺伝子治療薬―わが国と海外大津　真 54巻2号 , 2022年2月 , pp.288-293

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はじめに

　近年，種々の疾患に対する「遺伝子治療用製品等」の承認が相次いでいる。1990年代初頭より開始され，さまざまな困難と向き合い，乗り越えながら発展を続けてきた遺伝子治療が，今や抗体医薬，核酸医薬などと並び，新たな医薬品モダリティとしての地位を確保しつつある現状に，隔世の感を禁じえない。本稿では，腫瘍増殖性ウイルスも含め，現在，海外または国内において承認されている「遺伝子治療薬」について概説する。紙面の都合上，小児科領域にかかわるもの，およびわが国にて開発されたものを中心に取り上げ，すべての承認薬は包括していないことを了承願いたい。より広く最新の承認薬情報を得たい読者は，国立医薬品食品衛生研究所・遺伝子医薬部ホームページなど^1,2）を参照いただきたい。

遺伝子治療の副作用―遺伝子治療における安全性とは内山　徹 54巻2号 , 2022年2月 , pp.294-299

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はじめに

　近年，難治性疾患に対する遺伝子治療は急速な発展を遂げている。患者の体外で遺伝子を導入し再び戻すex vivo遺伝子治療は，原発性免疫不全症（primary immune deficiency disease：PID）などへの造血幹細胞遺伝子治療，難治性白血病へのCAR-T細胞療法に加え，CRIPSR/Cas9による造血幹細胞に対するゲノム編集も報告されている。また，アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターなどを直接体内に投与するin vivo遺伝子治療でも，中枢神経疾患や神経筋疾患，血友病，網膜疾患などに対して，開発・承認が進んでいる。このように発展の著しい分野であるが，一方でウイルスベクターの染色体挿入による造腫瘍性や，体内における免疫応答など，遺伝子治療特有の有害事象が報告されている。これらは従来の安全性評価の枠組みで扱うことが困難であり，今後，遺伝子治療の開発を加速させるためには，遺伝子治療固有のリスクを正しく理解し，的確に評価することが重要である。

がんゲノム医療加藤　元博 54巻2号 , 2022年2月 , pp.300-303

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はじめに

　がん細胞はゲノム異常により生じるものであり，がんの臨床的性質はがん細胞がもつゲノム異常と密接に関連している。そのため，がん細胞に生じているゲノム異常を検出することで診療への利用が可能である。

遺伝カウンセリング川目　裕 54巻2号 , 2022年2月 , pp.304-309

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はじめに

　ゲノム医療の恩恵を患者に活かすために，遺伝カウンセリングは，その重要性を増している。遺伝カウンセリングについて，その基本的な概念とその実際を改めて詳細に述べながら，ゲノム医療のキーワードである網羅的な検査に関する遺伝カウンセリングについて述べる。

各論

遺伝子診断　未診断疾患イニシアチブ（IRUD）鈴木　寿人 , 山田　茉未子 54巻2号 , 2022年2月 , pp.310-314

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はじめに

　大学病院や小児専門病院では，遺伝性疾患が疑われるが，病名診断が不明の患者を担当することをしばしば経験する。患者や家族は確定診断を得るために多くの医療機関や診療科，専門医を渡り歩くように受診することが少なくない。この状況は海外でもみられ「diagnostic odyssey（診断のための長い遍歴）」とよばれ，解決すべき課題となっている。未診断疾患イニシアチブ（initiative on rare and undiagnosed diseases：IRUD）は，この「diagnositc odyssey」を終わらせるために始動したナショナル・プロジェクトである^1）。2015年より日本医療研究開発機構（Japan Agency for Medical Research and Development：AMED）によって開始され，現在も継続している。5000名をこえる患者がこれまでに参加し，網羅的ゲノム解析（エクソーム解析や全ゲノム解析）により約4割の患者の診断が得られた^2）。診断率はとくに小児科年齢の患者で高い傾向がある。IRUDは「研究」をベースにしたプロジェクトであるが，「『研究者』のための基礎研究」ではなく「幅広い未診断疾患の『患者』のための医療システムの確立を目指す研究」を目指している。多くの小児科医が本プロジェクトを利用して，全国の未診断の患者のよい医療につなげていただければと願っている。

遺伝子診断　出生前診断―出生前遺伝学的検査佐々木　愛子 54巻2号 , 2022年2月 , pp.315-318

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はじめに

　出生前診断とは，胎児を対象にしたあらゆる疾患を出生前に検査・診断することを指し，広義には遺伝的疾患だけでなく，超音波検査による形態学的診断や，子宮内胎児感染（風疹感染など）などの二次的な疾患も含んでいる。そのなかでも，胎児を対象にした出生前遺伝学的検査としての遺伝子検査はごく一部でしか実施されておらず，いずれの疾患においても保険収載はない。また，その解析結果が命の選別にもつながりかねないとして，検査受託する解析施設も少ない。単一遺伝子疾患を対象とした，出生前遺伝学的検査の現状と今後の展望について述べる。

遺伝子診断　保険収載されている遺伝学的検査黒澤　健司 54巻2号 , 2022年2月 , pp.319-324

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はじめに

　マイクロアレイ染色体検査が2021年10月1日より保険適用となった。マイクロアレイ染色体検査は，全染色体領域におけるゲノムのコピー数変化を検出する検査であり，生殖細胞系列の異常を検出する。適応疾患は例示してあるものの，基本的に検査対象領域は全ゲノムである。保険収載遺伝学的検査が，いよいよ全ゲノムを対象とする検査へシフトした第一歩といえる。検査の運用では，検査センターレベル（正確に解析すること），担当医ないしは遺伝子診療部門レベル（データと臨床症状の整合性を検討して正しく解釈を加えること），患者と向き合う診察室レベル（正しく伝えること），など複数のレベルがうまく機能して初めて医療として成り立つ。マイクロアレイ染色体検査では遺伝学的検査のこのフローがより明確になったが，考えてみれば，これは遺伝学的検査全体に共通するフローでもある。

遺伝子治療―神経筋疾患　脊髄性筋萎縮症の遺伝子治療桑島　真理 , 山形　崇倫 54巻2号 , 2022年2月 , pp.325-328

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はじめに

　脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy：SMA）に対するアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを用いた遺伝子治療薬onasemunogene abeparvovec（OA；Zolgansma^®）が，2019年5月に米国で，2020年3月（薬価収載は5月）に日本でも承認された。多くの神経疾患にAAVベクターを用いた遺伝子治療が開発されてきているが，現時点で，神経疾患に対して唯一承認を得た治療薬である。使用頻度が増え，高い有効性が示されているが，課題も出てきている。

遺伝子治療―神経筋疾患　筋ジストロフィーの遺伝子治療喜納（早下）　裕美 , 岡田　尚巳 54巻2号 , 2022年2月 , pp.329-332

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はじめに

　筋ジストロフィーは筋萎縮や筋力低下をひき起こす疾患の総称である。現在，デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD），筋細管ミオパチー（X連鎖性ミオチュブラーミオパチー）に対し，遺伝子治療としてさまざまな研究が行われている。

遺伝子治療―神経筋疾患　神経疾患小坂　仁 54巻2号 , 2022年2月 , pp.333-336

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はじめに

　小児遺伝性神経疾患の多くは，原因遺伝子が産生する蛋白の機能低下により発症するために，欠損した遺伝子を補う遺伝子治療のよい適応となる。脊髄性筋萎縮症を除き，現在国内での保険適用疾患はないが，本稿では治験段階にある小児中枢神経系疾患を取り上げ，また筆者らが準備中の遺伝子治療について述べる。

遺伝子治療　白血病・リンパ腫に対するCAR-T療法中沢　洋三 54巻2号 , 2022年2月 , pp.337-341

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はじめに

　2019年以降わが国でも遺伝子治療が実用段階に入った。なかでもCD19特異的キメラ抗原受容体（CAR）を発現させた遺伝子改変T細胞を用いるCAR-T療法は，わが国で最初に保険収載にいたった遺伝子治療である。その承認製品であるtisagenlecleucel（tisa-cel）が小児・AYA世代（25歳以下）のB細胞性急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）を対象に適応症が取得されていることも，がん治療の歴史のなかで画期的なことといえる。

遺伝子治療　先天代謝異常症小林　博司 54巻2号 , 2022年2月 , pp.343-348

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はじめに

　先天代謝異常症は遺伝子の変異が原因で，酵素や補酵素，膜輸送蛋白などの機能が低下し，基質の蓄積やエネルギーの不足が起こって細胞臓器の機能不全にいたる疾患群である。遺伝子治療の対象として研究開発が比較的進んでいる分野であり，その理由として ① 基本的に単一遺伝子変異が原因であること，② 酵素補充療法・基質合成抑制薬・シャペロン療法などほかの根治療法の研究開発が進んでいること，③ ライソゾーム病でのcross correctionなどの機構が治療に有利に働くこと，などが挙げられる。

遺伝子治療　遺伝性網膜疾患に対する遺伝子治療池田　康博 54巻2号 , 2022年2月 , pp.349-353

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はじめに

　われわれが取得する外界情報の約80％を得るために必要な視覚を失うことを「失明」とよぶが，失明によって日常生活が大幅に制限され，QOLが著しく低下してしまうことは容易に想像できるだろう。世界の中途失明原因の上位を占める疾患のうち，白内障や緑内障は，手術療法の進歩や点眼薬などの充実により，十分に治療可能な疾患となった。一方，本稿で紹介するレーバー先天盲（Leber’s congenital amaurosis：LCA）や網膜色素変性（retinitis pigmentosa：RP）に代表される遺伝性網膜疾患（inherited retinal diseases：IRDs）は，これまでに有効な治療法が確立されておらず，早期の治療法開発が望まれている。

トピックス

リキッドバイオプシー大喜多　肇 54巻2号 , 2022年2月 , pp.354-356

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はじめに

　リキッドバイオプシー（liquid biopsy）は，血液などの体液から採取された検体を用いた検査法のことである。病変の一部を採取して組織学的な診断・検査を行うバイオプシー（生検）の代替手段として注目されている。最大のメリットは，侵襲性が低いことであり，がんの診断や経過のモニタリング法としての開発が期待されている。

重症新生児に対する迅速なゲノム診断の現状と展望武内　俊樹 54巻2号 , 2022年2月 , pp.357-360

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背　景

　新生児集中治療室に入室する重症な新生児のうち10％程度が，遺伝性疾患をもつとされる。海外では近年，小児・新生児集中治療室における迅速なゲノム診断が広く行われるようになってきている。その背景として，遺伝子治療や核酸医薬品をはじめとする新生児期発症の遺伝性疾患に対する治療法が増えていること，コンピュータ処理能力の飛躍的な進歩により，全ゲノム解析を比較的短期間で行うことが可能になったことが挙げられる。ゲノム診断を，小児・新生児集中治療室のような迅速さを求められる医療現場の診療に活かすことが可能となってきた。

がんに対する腫瘍融解ウイルス療法藤原　俊義 , 谷本　光隆 , 野田　卓男 , 田澤　大 54巻2号 , 2022年2月 , pp.361-364

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はじめに

　ウイルスは自身で複製することができず，本来ヒトの細胞に感染，増殖し，その細胞をさまざまな機序により破壊することで拡散していく。この生活環を利用し，遺伝子工学技術を用いてその増殖機能にがん選択性を付加することにより，ウイルス自体をがん細胞のみを殺傷する治療用医薬品として用いることが可能となる。この腫瘍融解ウイルス（oncolytic virus：OV）は低侵襲ながん治療プラットフォームとして注目されており，筆者らもヒトアデノウイルス5型を基本骨格とするがん治療用ウイルス製剤Telomelysin（OBP-301）を開発し，薬事承認を目指した臨床開発を進めている。また，より難治な悪性腫瘍に対して，Telomelysinにp53がん抑制遺伝子を搭載した次世代型武装化アデノウイルス製剤も開発している。

研修医のためのクリニカルクイズ・第226回

症例：1歳11か月　男児　主訴：発熱，咳嗽高橋　智子 , 杉山　千央 , 渕上　達夫 54巻2号 , 2022年2月 , pp.253-254

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　現病歴：当院受診3日前に嘔吐あり，2日前にBT 37.7°Cの発熱もあり前医を受診した。胃腸炎の疑いで帰宅し自宅療養していたが，当院受診前日にBT 38°C台，当日もBT 39°C台の発熱あり，軽度咳嗽も認め前医を再診した。活気不良で，血液検査でWBC 16400/μL，CRP 7.4mg/dLと上昇あり精査加療目的に紹介受診した。

基本情報

小児内科
54巻2号
(2022年2月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0385-6305 東京医学社

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