臨牀消化器内科 35巻8号 (2020年7月発行)

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特集　薬物療法がひらく新しい肝細胞癌の治療strategy

巻頭言　　小池　和彦 35巻8号 , 2020年7月 , pp.785-786

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肝細胞癌（以下，肝癌）に対する治療は，外科的な肝切除療法とそれ以外の非切除療法に大別される．非切除療法は経皮的局所療法，肝動脈塞栓術，および化学療法に分けられる．肝癌は，通常ウイルス肝炎を中心とする慢性肝疾患に発生し，その大部分は肝硬変を合併している．そのため，外科的肝切除の適応となる症例はおおよそ3～4 割に限られ，たとえ局所根治的に切除が行われたとしても，5 年以内に50％以上，10 年以内に70％以上の患者で再発をきたす．一方，他臓器の癌とは異なり遠隔転移は比較的まれで，再発巣の大部分は肝内に発生するという特徴がある．

1 ．肝細胞癌に対する薬物療法（1）治療アルゴリズムにおける位置づけ山下　竜也 , 高田　昇 , 寺島　健志 , 荒井　邦明 , 金子　周一 35巻8号 , 2020年7月 , pp.787-792

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本邦の「肝癌診療ガイドライン」における治療アルゴリズムでは薬物療法として，Child‒Pugh 分類A またはB の脈管侵襲および肝外転移のない4 個以上の多発例に対して第二選択として分子標的治療薬と肝動注化学療法，Child‒Pugh 分類A で肝外転移のある症例に分子標的治療薬，Child‒Pugh 分類AまたはB で肝外転移のない脈管侵襲例に肝動注化学療法と分子標的治療薬がTACE と肝切除とともに推奨されている．薬物療法として肝動注化学療法と分子標的治療薬が推奨されていることが本邦の特徴であるが，実臨床で行われている薬物療法を十分反映していると考えられる．今後，免疫チェックポイント阻害薬が加わり薬物療法の選択肢が増えるため，薬物治療自体のアルゴリズムが必要となってくる可能性がある．

1 ．肝細胞癌に対する薬物療法（2）ファーストライン導入のタイミング―現状と課題森口　理久 , 伊藤　義人 35巻8号 , 2020年7月 , pp.793-800

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肝細胞癌に対し使用可能な分子標的治療薬（MTA）が増え，治療成績も向上している．全生存期間（OS）の改善にはこれらの薬剤を使い切ることの重要性が示唆されていて，良好なPS，Child‒Pugh score A の維持も肝細胞癌の治療において重要である．intermediate stage における分子標的治療薬の有効性も明らかになってきており，同stage における治療戦略がOS 延長の鍵と考えられる．intermediate stage においては，肝動脈化学塞栓療法（TACE）と分子標的治療薬の有効性・肝機能への影響などの特徴を考慮して治療法を選択し，TACE が選択された場合にはTACE 不応をしっかり見極め肝機能を温存しつつファーストラインを導入することが重要である．一方，腫瘍状況や肝予備能などから総合的にTACE 不適と判断される場合には，ただちに分子標的治療薬を導入するという治療戦略も今後重要になってくるものと思われる．

1 ．肝細胞癌に対する薬物療法（3）セカンドラインへの切り替えタイミングの現状と課題上嶋　一臣 35巻8号 , 2020年7月 , pp.801-805

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肝細胞癌に対して複数の治療薬が使用可能になっている現在，治療効果の見極めが非常に重要な課題となっている．ほとんどの肝細胞癌患者は時間経過とともに肝予備能が低下するため，可及的早期に治療効果を見極め，効果がない場合にはただちに次治療へ移行することが求められる．このためには早めの画像評価が必要である．

1 ．肝細胞癌に対する薬物療法（4）腫瘍マーカーや血液バイオマーカーの現状と課題能祖　一裕 35巻8号 , 2020年7月 , pp.807-812

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分子標的治療薬などの化学療法薬を使用する際に効率的に治療を行うため，事前に効果を予測したり，早期に治療効果を判定できるマーカーの開発が喫緊の課題となっている．血液バイオマーカー（腫瘍マーカー）は，手軽で低侵襲であるという特徴から，この分野でもっとも注目されており，急速に研究が進んでいる．従来のAFP，PIVKAⅡ，AFP‒L3 に加え，サイトカインやマイクロRNA，腫瘍細胞由来DNA を直接検出するリキッドバイオプシー等の臨床応用が試みられている．また，免疫チェックポイント阻害薬についても，癌組織でのPDL1 発現やMSI とは異なる，新たな血液バイオマーカーの開発が行われており，今後目の離せない研究領域である．

1 ．肝細胞癌に対する薬物療法（5）画像による治療効果判定の現状と課題小川　力 , 工藤　正俊 35巻8号 , 2020年7月 , pp.813-820

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一般に固形癌の治療効果判定にはRECIST が用いられているが，肝細胞癌の治療効果判定では腫瘍濃染の低下，消失が重要であり，mRECISTやRECICL も有用とされる．また最近では腫瘍径に加えCT 値の変化を考慮したChoi 基準や免疫チェックポイント阻害薬で用いられるiRECIST などがあり，それぞれの特徴も理解する必要もある．

1 ．肝細胞癌に対する薬物療法（6）肝予備能評価の重要性―ALBI グレードを中心に平岡　淳 , 熊田　卓 35巻8号 , 2020年7月 , pp.821-826

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肝予備能評価法としてChild‒Pugh 分類が長年にわたり使用されてきた．しかしChild‒Pugh 分類は半定量スコアによる評価で，アルブミンや腹水といった交絡する因子を含み，腹水や脳症といった主観的項目が含まれ，かつ統計学的に成立したものではないなどのさまざまな欠点がある．一方で近年の肝炎ウイルス治療の進歩によって肝予備能の保たれた症例が増加したこともあり，詳細な肝予備能評価が求められるようになった．近年，統計学的に成立したアルブミンとビリルビンのみで算出されるALBI グレードが提唱された．肝癌診療，とくに薬物療法における肝予備能評価の重要性を論じる．

2 ．肝細胞癌に対する薬物療法の現状と課題（1）肝細胞癌に対するソラフェニブの現状と課題友成　哲 , 高山　哲治 35巻8号 , 2020年7月 , pp.827-833

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2009 年にソラフェニブが進行肝細胞癌に対する分子標的治療薬として承認されて以来，多くの臨床試験が行われてきたが，長期間にわたりソラフェニブを上回る有効性は示されなかった．しかし，2017 年にソラフェニブ後の二次治療としてレゴラフェニブが承認されて以来，2018 年に一次治療としてレンバチニブのソラフェニブに対する非劣性が証明され，さらに2019年には二次治療としてラムシルマブが承認されており，現在では分子標的治療薬が肝癌診療の中心となっている．今後は，癌領域で多くの有効性が報告されている免疫チェックポイント阻害薬と分子標的治療薬の併用療法が肝細胞癌において承認される見込みであり，肝癌治療体系が劇的に変化することが予想される．本稿では，これまでにソラフェニブから得られた知見を総括し，現況と展望について概説する．

2 ．肝細胞癌に対する薬物療法の現状と課題（2）肝細胞癌に対するレゴラフェニブの現状と課題興梠　慧輔 , 小笠原　定久 , 近藤　孝行 , 鈴木　英一郎 , 千葉　哲博 , 加藤　直也 35巻8号 , 2020年7月 , pp.834-838

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2017 年6 月にレゴラフェニブがソラフェニブ後の二次治療として薬事承認となった．レゴラフェニブはソラフェニブに類似した薬剤であり，毒性も再現性が認められる．レゴラフェニブの投与に際しては，ソラフェニブ投与時に発現した有害事象を再度認めることも考慮し，予防を含めたマネジメントが求められる．複数の分子標的治療薬が選択可能な時代を迎え，各薬剤の単剤としての評価のみならず，複数の分子標的治療薬を適切に肝機能の保持に注力しながら使用していくことが重要である．今後の免疫チェックポイント阻害薬も選択肢となる時代も考慮し，各薬剤の特性を活かした治療経過全体を見据えた治療計画が肝要である．

2 ．肝細胞癌に対する薬物療法の現状と課題（3）肝細胞癌に対するレンバチニブの現状と課題土谷　薫 35巻8号 , 2020年7月 , pp.839-846

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レンバチニブは2018 年3 月に本邦で保険承認され，現在first‒line agentとして広く使用されている．特徴としては高いradiological responserate と低い手足症候群発現が挙げられる．一方で他の小分子キナーゼ阻害薬と比較してrelative dose intensity （RDI）を高く保つ必要があり倦怠感や食欲低下などの有害事象をコントロールしながら治療を継続することが求められる．肝予備能が良好でTACE で病勢制御が困難と予測されるBCLC stage B ではレンバチニブを主軸とした治療戦略が有用である可能性が高く，また高度進行肝細胞癌に対しては免疫チェックポイント阻害薬との併用療法が期待されている．

2 ．肝細胞癌に対する薬物療法の現状と課題（4）肝細胞癌に対するラムシルマブのエビデンスと初期使用経験末廣　洋介 , 河岡　友和 , 内川　慎介 , 相方　浩 , 茶山　一彰 35巻8号 , 2020年7月 , pp.847-852

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ラムシルマブは，REACH‒2 試験において，進行肝細胞癌に対するソラフェニブ不応・不耐，AFP 400 ng/ml 以上の患者に対してsurvival benefitが証明され，2019 年6 月に本邦で保険適応追加承認された．当院の市販後の初期使用経験では，現在，臨床試験同様の有効性，安全性を確認している．また，これまでの低分子化合物の分子標的治療薬と異なり，忍容性は良好で高い用量強度が維持されており，日本人集団における期待は大きい．肝癌薬物療法において，抗体薬という新たな分子標的治療薬が選択肢として加わり，今後，多剤薬物療法による進行肝細胞癌患者のさらなる予後の改善が期待される．

3 ．肝細胞癌に対する新規薬物療法の最新情報（1）カボザンチニブの最新情報小林　智 35巻8号 , 2020年7月 , pp.853-857

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カボザンチニブはVEGF に加えてMET，AXL の阻害作用ももつマルチキナーゼ阻害薬である．ソラフェニブ不応の肝細胞癌を対象としたプラセボ対照ランダム化第Ⅲ相試験において，主要評価項目である全生存期間の延長を示した．患者背景によるサブグループ別にみても一貫してカボザンチニブの有効性が認められている．一方で効果予測のバイオマーカーは明らかではない．欧米各国では進行肝細胞癌に対する2 次化学療法としてすでに使用されているが，本邦は第Ⅲ相試験に参加していなかったため未承認であり，現在，カボザンチニブの単群第Ⅱ相試験が進行中である．

3 ．肝細胞癌に対する新規薬物療法の最新情報（2）アテゾリズマブとベバシズマブ併用の最新情報岩本　英希 35巻8号 , 2020年7月 , pp.859-863

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抗PD‒L1 抗体アテゾリズマブと抗VEGF‒抗体ベバシズマブの併用療法について，まとめた．本併用試験は，ソラフェニブに対して大規模比較試験において優越性を示した唯一の併用療法であり，今後の切除不能進行肝細胞癌の治療を大きく変えうる治療となる．第3 相試験（IMbrave 150）では，全生存期間は併用群では中央値に達さず，ソラフェニブ群で13.2 カ月（p＝0.0006），無増悪生存期間は併用群で6.8 カ月に対しソラフェニブ群で4.3 カ月（p＜0.0001）とアテゾリズマブとベバシズマブの併用療法は有意な有効性を示した．また，PhaseⅠb 試験（G030140）では，アテゾリズマブ単剤とベバシズマブの併用療法を比較し，併用することの意義を示している．ベバシズマブを併用することは，癌免疫を賦活化し，アテゾリズマブの効果を増強するのではないかと考えられる．それらを試験結果の解説とともに考察した．

3 ．肝細胞癌に対する新規薬物療法の最新情報（3）その他の新規薬物療法の最新情報池田　公史 35巻8号 , 2020年7月 , pp.864-868

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切除不能肝細胞癌に対する薬物療法として，ソラフェニブ，レンバチニブ，レゴラフェニブ，ラムシルマブなどの単剤での開発が中心に行われてきたが，アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法が延命効果を示し，併用療法の開発が中心に行われるようになった．現在，血管新生阻害薬と免疫チェックポイント阻害薬の併用療法として，レンバチニブ＋ペムブロリズマブ，レンバチニブ＋ニボルマブ，カボザンチニブ＋ニボルマブ等の併用療法や，免疫チェックポイント阻害薬同士の併用療法として，イピリムマブ＋ニボルマブやトレメリムマブ＋デュルバルマブ等の臨床試験が進行中であり，これまで以上に高い奏効割合や良好な延命効果が期待されている．

4 ．肝細胞癌に対する個別化医療の現況と展望恵荘　裕嗣 35巻8号 , 2020年7月 , pp.869-873

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患者のがん細胞から同定された遺伝子異常から，効果が期待できる治療を選択する「がんゲノム医療」はすでに複数のがん種において治療成績の向上をもたらしており，2019 年6 月にはがん遺伝子パネル検査が保険適用となった．肝細胞癌においても全ゲノム解析により発癌に寄与する遺伝子群が明らかにされつつあるが，現状draggable な遺伝子異常に乏しく，個別化医療の構築における遺伝子パネル検査の可能性は限定的である．今後肝細胞癌に対するsystemictherapy の主軸は分子標的薬＋immunotherapy のcombination となることが予想され，効果予測バイオマーカーの活用にくわえて腫瘍免疫学的側面からの個別化医療の進展が期待される．

連載　英語で論文を書くことの効能……学会発表だけじゃダメなんですか？

その6．まとめ―レトロの論文も悪くない　…① 加藤　順 35巻8号 , 2020年7月 , pp.874-874

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本連載において「論文を書く」とは，まともな査読のある英文誌への掲載を指します．

その6．まとめ―レトロの論文も悪くない　…② 加藤　順 35巻8号 , 2020年7月 , pp.880-880

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連載　検査値の読み方

腹部膨満と倦怠感を主訴とした高齢男性の1 例中牟田　誠 35巻8号 , 2020年7月 , pp.875-879

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今回は，腹部膨満と倦怠感を主訴に紹介となった高齢男性の症例を通して，肝機能検査値の見方，鑑別診断，治療およびその背景について述べていきたい．

連載　内視鏡の読み方

黄色調の早期胃癌福田　弘武 , 金坂　卓 , 上堂　文也 , 北村　昌紀 35巻8号 , 2020年7月 , pp.881-885

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上部消化管内視鏡検査で黄色調の胃病変をみた場合，その鑑別診断として黄色腫や脂肪腫，カルチノイドなどが挙がることが多い．しかし，まれに早期胃癌でも黄色調を呈することがある．今回，筆者らは黄色調の早期胃癌を経験したため，文献的考察を加えて報告する．

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目次 35巻8号 , 2020年7月 , pp.782-782

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英文目次 35巻8号 , 2020年7月 , pp.783-783

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前号ご案内 35巻8号 , 2020年7月 , pp.886-886

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次号予告 35巻8号 , 2020年7月 , pp.887-887

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編集後記 35巻8号 , 2020年7月 , pp.888-888

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基本情報

臨牀消化器内科
35巻8号
(2020年7月発行)

電子版ISSN：2433-2488 印刷版ISSN：0911-601X 日本メディカルセンター

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