化学療法の領域 33巻6号 (2017年5月)

特集 改めて考えるレンサ球菌感染症

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 診断・治療・予防手段が発展した一方,少子高齢化,グローバル化が進む現代社会の中で,感染症を取り巻く背景は大きく変化している。感染症への対策の4つの柱は,疫学,診断,治療,予防であるが,現在,疫学においては分子疫学的解析およびグローバルな視点での解析が,診断においては迅速性が,治療においては薬剤耐性(AMR)対策としての抗菌薬適正使用と新規抗微生物薬の開発が,予防においては各種ワクチンの開発と普及が,それぞれ求められている。レンサ球菌はヒトの侵襲性感染症の原因菌として重要であるが,変貌する現代の感染症におけるレンサ球菌の意義と位置づけについて,改めて考えてみたい。

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 レンサ球菌属には,ヒトに重篤な感染症を惹起する肺炎球菌,β溶血性レンサ球菌など多くの菌種が含まれる。乳幼児の肺炎球菌感染症に対しては結合型ワクチンが定期接種化され,著しい予防効果が得られている。他方,成人においては65歳以上の急激な人口増加がGBS(B群溶血性レンサ球菌)やSDSE(C群・G群溶血性レンサ球菌)による侵襲性感染症例の増加と結びついている。しかし,菌種によって発症年齢や疾患の違いも認められる。これらについてその背景因子をふまえながら概説する。

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 化膿レンサ球菌(Streptococcus pyogenes),肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)およびB群レンサ球菌(Streptococcus agalactiae)は高い罹患率と死亡率をもたらす病原性レンサ球菌である。近年,抗菌薬耐性菌の増加により病原性レンサ球菌に対するワクチンの開発や改良が望まれている。菌体の定着やヒト免疫機構からの回避に寄与する病原因子群は感染成立と病態形成に必須であり,ワクチン抗原の候補となり得る。近縁種に共通して認められる病原因子も数多く存在し,レンサ球菌に普遍的な病原性を与えている。

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 薬剤耐性では,メチシリン耐性黄色ブドウ球菌やバンコマイシン耐性腸球菌,多剤耐性アシネトバクターや多剤耐性緑膿菌,カルバペネマーゼ産生腸内細菌科細菌などに注目が集まる中,レンサ球菌においても薬剤耐性が徐々に進行している。特に近年,β-ラクタム系薬低感受性B群レンサ球菌(GBS-RBS)がわが国で分離され,増加傾向にあることが注目される。本稿では,レンサ球菌のβ-ラクタム系薬耐性,低感受性,マクロライド,リンコサミド,ストレプトグラミン耐性,フルオロキノロン耐性,テトラサイクリン耐性,クロラムフェニコール耐性,その他の耐性について概説する。

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 血液寒天培地上でβ溶血を示すA群レンサ球菌のほとんどは化膿レンサ球菌(Streptococcus pyogenes)であり,150以上のM血清型がみられる。ゲノム上ではプロファージ領域が多く,遺伝的多様性が著明である。免疫回避因子,付着因子,溶血素,組織分解酵素,発熱毒素・スーパー抗原など多彩な病原因子を保有している。病原因子の発現はCsrS/CsrR などの転写調節因子によって制御され,転写調節因子の遺伝子変異がビルレンス増強につながっている可能性が示唆されている。薬剤感受性ではペニシリン耐性株の報告はないが,マクロライド耐性率は34~64%と高く,ニューキノロン耐性株も15%にみられ,薬剤感受性の監視が重要である。

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 A群レンサ球菌(Group A Streptococcus:GAS)の正式な菌種名は化膿レンサ球菌(Streptococcus pyogenes)であるが,臨床の現場ではGASまたは単に溶血性レンサ球菌(溶連菌)と呼ばれていることが多い。GAS感染症でもっとも多く遭遇する臨床的な病型は咽頭・扁桃炎であり,小児においてきわめて普遍的な感染症である。その他に,皮膚感染症である膿痂疹・丹毒,軟部組織の感染症である蜂巣炎,重篤な軟部組織感染症である壊死性筋膜炎,致死率の高い劇症型レンサ球菌感染症などさまざまな疾患を引き起こす。また,直接の化膿性疾患の他に非化膿性の続発症も引き起こす。急性リウマチ熱や急性糸球体腎炎はGAS感染症のきわめて有名な続発症である。本稿では,以上にあげた疾患の症状ならびに診断・治療をできる限りup to dateな形で述べたいと考える。

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 B群溶血性レンサ球菌(GBS)はヒトの腸管や婦人膣内等に棲息し常在細菌の一面を有するが,ときに新生児や高齢者に化膿性髄膜炎や敗血症等の重篤な感染症を惹起する。新生児では生直後,1週間以降に発症する遅発型感染が増加傾向にあるとされる。一方,成人においても基礎疾患を有する高齢者の増加にともないGBS感染症が増加してきている。本菌における病原因子としてもっとも重要なのは菌体表面の莢膜(多糖体)であるが,その他にもさまざまな因子がかかわっている。本稿では,GBS感染症の病原因子,莢膜型別,薬剤耐性化状況,multilocus sequence typing(MLST)解析について述べる。

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 B群レンサ球菌(GBS,Streptococcus agalactiae)感染症は新生児・乳児における敗血症・髄膜炎の主要な原因菌として知られている。分娩時に母体への抗菌薬投与(Intrapartum antibiotic prophylaxis:IAP)が行われるようになり早発型感染症の発症は激減したが,遅発型感染症の発症率は変化していない。一方,近年,妊娠と関連のない成人のGBS感染が増加しており,侵襲性GBS感染症の多くは何らかの基礎疾患を有する高齢者が占めるようになってきている。GBSの母子感染を予防するために妊婦に接種するGBSワクチンの開発が進められている。本ワクチンは増加しつつある成人GBS感染症の予防にも利用することが期待されている。

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 Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis(SDSE)は皮膚・軟部組織感染症の起炎菌であり,ときとして壊死性筋膜炎などの重篤な侵襲性感染症を引き起こす。この感染症の病態はA群溶血性レンサ球菌(GAS)ときわめて類似していることが知られている。それだけでなく,近年のゲノム解析からSDSEはGASと相同性が高く,同一の病原因子を産生しうることが示されている。本稿ではSDSEの基礎的特徴ならびに侵襲性感染症を対象とした分子疫学解析の成績から明らかとなった流行株の特徴について述べる。

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 従来,病原性がないと考えられていたC群・G 群β溶血性レンサ球菌による感染症が近年増加し,社会的にも注目されている。これらの菌には,Streptococcus dysgalactiae subspecies equisimilis(SDSE)やS. anginosus群が含まれ,特にSDSEは死亡率も高いことから臨床的に重要な菌である。本菌による感染症は高齢者に多く,基礎疾患を有する割合が高い。臨床的には菌血症や骨・軟部組織感染症などを引き起こし,また,SDSEは壊死性筋膜炎を含むレンサ球菌性毒素性ショック症候群(Streptococcal toxic shock syndrome:STSS)の原因となることがある。治療は適切な抗菌薬投与が基本であるが,病態が重症化した場合は敗血症として集学的治療を行う必要がある。

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 肺炎球菌はおもに乳幼児の鼻咽頭に保菌され,この保菌には付着因子としてのCbpA等の複数の病原性因子が関与する。この定着は,肺炎,敗血症,髄膜炎などの多様な疾患の発症や,集団内伝搬の最初のステップとして重要な役割を果たす。とりわけ侵襲性肺炎球菌性感染症(IPD)の致命率は高い。小児用結合型肺炎球菌ワクチンの導入により肺炎球菌のエコロジーとIPDの病態の理解につながった。肺炎発症や菌血症・髄膜炎発症の機序においては,莢膜,PLY,PspA,NanAなどの病原性因子が関与する。しかしながら,IPDの発症機序,病原性因子の役割についてはいまだ不明な点が多い。

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 肺炎球菌は呼吸器感染症を引き起こすもっとも頻度の高い重要な菌である。成人の肺炎においては20~40%は肺炎球菌が原因菌である。敗血症や髄膜炎などの重篤な感染症の原因となる菌であり,一方,ヒトの鼻咽頭に常在してヒトと共存している細菌でもある。近年,小児と高齢者ではワクチンの定期接種が施行されており,ワクチンの臨床効果も注目されている。

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 口腔は生体の門戸として外来性・内在性の多くの刺激に曝される。このような過酷な環境にもかかわらず口腔内には数百種もの細菌が常在する。口腔常在細菌の中でもっとも多い細菌種はレンサ球菌であり,歯肉縁上プラークや唾液中に多く存在する。口腔レンサ球菌の中でStreptococcus mutansやStreptococcus sobrinusは,う蝕の原因菌として知られている。また一部の口腔レンサ球菌は,誤嚥性肺炎,細菌性心内膜炎などの全身疾患を惹起する。本稿では,口腔レンサ球菌の種類,性状,口腔・全身疾患との関連性について概説する。また,S. mutansの口腔内定着機構について我々の知見もあわせてご紹介したい。

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 口腔レンサ球菌はおもに,anginosus group,mitis group,mutans group,salivarius groupから構成される。anginosus group(Streptococcus milleri group)は,S. anginosus,S. constellatus,S. intermediusからなり,多彩な膿瘍形成疾患に関与する。複数菌感染から検出されることが多く,嫌気性菌との相互作用により病原性が増強される。β-ラクタム薬に対してトレラント株の存在を認める。mitis groupには,S. mitis,S. oralis,S. pmeumoniae,S. saguinisが含まれる。悪性腫瘍にともなう好中球減少症時の菌血症が重要である。単独菌として検出されることが多く,各種抗菌薬に対して低感受性株がみられる。口腔レンサ球菌の治療は抗菌薬によく反応するが,トレラント株や高度耐性株による難治症例がある。臨床現場では血液培養から検出された口腔レンサ球菌は安易にcontaminationと判断せずに,注意深い対応を必要とする。

連載 カラーグラフィック

画像から読み解く感染症(24)〔最終回〕

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 骨髄炎は細菌感染による化膿性骨髄炎がもっとも多く,その経過から急性・慢性骨髄炎に分けられる。起炎菌としては黄色ブドウ球菌が最多である。長管骨の骨髄炎では骨幹端に発生することがもっとも多い。診断には臨床所見・細菌の同定に加え,画像診断が大きな役割を果たす。画像診断の基本は単純X線写真であるが早期には異常を認めないことが多い。MRIは骨髄病変の描出感度が高く,早期診断や病変の進展範囲の評価に適している。しかし,骨髄の異常信号を示す他疾患との鑑別が必要である。

連載 私達の研究(171)

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 生体は病原細菌の感染に対して免疫応答の発動により感染を防御する。感染初期に,菌の侵入を感知,増殖を阻止する自然免疫系の発動と,それに続き誘導される獲得免疫系の発動は菌の感染阻止に不可欠である。これに対し赤痢菌をはじめとする多くのグラム陰性病原細菌は,Ⅲ型分泌装置と呼ばれる特殊なタンパク分泌装置を介して一群の病原因子(エフェクター)を宿主細胞に分泌し,細胞機能を菌にとって有利なものへと修飾することで,感染にともない誘導されるさまざまな自然免疫応答を回避・抑制する。本稿では「赤痢菌による自然免疫抑制戦略の解明」に焦点を当て,我々が明らかにした菌と宿主自然免疫応答との攻防に関する知見を紹介する。

連載 化学療法剤および抗生物質に関する文献紹介(136)

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◆ シスプラチンベースの化学療法を受けた精巣腫瘍患者は一時的な嗅覚スコアの変化を示す ◆ 非小細胞肺がん患者に対する免疫チェックポイント阻害薬:システマティックレビュー ◆ 転移性前立腺がんの男性におけるドセタキセル関連の倦怠感:記述統計 ◆ 初期の乳がんにおける化学療法の危機的に短いテロメアと毒性 ◆ シクロスポリンとエベロリムスのおもなミコフェノール酸モフェチルの薬物動態パラメータへの影響:横断研究

巻頭言

内科力 望月徹
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 内科力。造語ですが,私が感染症診療で大変お世話になっている先生から聞き,感銘を受けた言葉です。内科医に求められる重要な技量,力量,それが「内科力」。外科医は専門分野に特化した手術手技と技量が求められ,それを外科力と言うのであれば,内科医は向き合う患者の病態の「見立て」と診断能力が求められ,それを内科力と呼ぶ。実に面白い概念だと思いました。この先生は,感染症科医として総合診療現場の第一線で実務および後輩の育成に勤しむ合間に,若い先生方に向けた重要なメッセージを込めた教本を世に出し,感染症診療の基本と実践を示す地道な啓発活動を行っております。  この先生を招いて,「検査・画像に頼らない感染症診療と対策 -ICDはどう対処すれば良い?」のテーマで2016年11月のInfection control doctor(ICD)講習会を企画し開催する機会に恵まれました。  具体的な症例提示と考察を一部ご紹介します。① 髄液中の白血球数増多を示さない超急性期の細菌性髄膜炎。熱発と意識障害があり,髄膜炎を疑って髄液検査したが,髄液中の白血球数増加はなく,糖の値は正常。しかし,身体所見と臨床経過から細菌性髄膜炎が強く疑われるため抗菌薬治療を開始したところ,解熱し意識が改善。フォローアップの髄液検査ではじめて髄液の白濁所見と著明な白血球数増加を認め,細菌性髄膜炎であることが後で判明した。② 熱発しているが,白血球数やCRP(C反応性タンパク)値上昇をともなわない症例。熱型と中心静脈カテーテルの留置期間が長いことからカテーテル関連血流感染症を強く疑い,カテーテル抜去したところ解熱し状態は安定した。③ 左下肢の蜂窩織炎で独歩来院した男性で,致死的経過になる前に外科へ紹介し壊死性筋膜炎から救命できた症例。白血球数上昇は軽度だが蜂窩織炎にしては痛みが激烈で診療中に違和感を抱いたので外科に紹介し,試験切開したら腓腹筋筋膜が真っ黒に壊死を起こしていた。激烈な疼痛症状から深部の筋膜・筋層の壊死が進行していると疑って対処したのが正解だった。画像や検査データを過信せず,病歴・臨床経過や身体所見に基づく臨床推論が重要であった数々の症例と考察を,会場の諸先生方と共有することができました。  感染症診療とは,検査・画像に頼らず,目の前の患者の話を聞き,患者がどのような問題をもっているか把握し,身体所見を詳細に取って感染部位を想定し,免疫状態を正確に評価しつつ原因微生物を迅速かつ正確に想定するワークアップであり,「内科力」が求められる。感染症に興味をもつ若い先生方に,どうすればこの「内科力」を鍛え,身に着ける教育を提供できるか意見交換しました。抗菌薬・抗真菌薬等の適正使用は,正しい感染症診療の思考プロセス,そのためには「内科力」が不可欠。多忙な日常診療で,やみくもに抗菌薬を開始し,治療終了の時点も判断できないままCRPの数字に常に翻弄されるといった「なれあい診療」や「戦略性をもたない診療」にならないよう指導する。我々シニアの感染症医がこの講習会で伝えたかったことを,少しでも医療現場で,あるいは本誌のような医学雑誌で症例を提示し,ともに考え,伝えていく地道な努力をしていくしかないと感じました。

特集扉

改めて考えるレンサ球菌感染症
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特 集 改めて考えるレンサ球菌感染症  肺炎球菌やA群・B群溶血性レンサ球菌などのレンサ球菌はヒトの感染症の重要な原因菌であり,菌血症・敗血症や細菌性髄膜炎などの侵襲性感染症を起こす場合も多く,また原因となる感染症においては,多彩な症状,病態を呈することが知られている。また近年は,ワクチンの導入による疫学の変化や耐性菌の出現が問題となっており,レンサ球菌感染症を取り巻く背景にも変化がみられている。  本特集では,レンサ球菌感染症の細菌学・疫学・診断・治療・予防に関する最新の情報と今日的問題点について,基礎・臨床の立場からご専門の先生方に解説していただいた。レンサ球菌感染症のこれからを考える上で,読者の皆様の一助となれば幸いである。 序 -現代の感染症とレンサ球菌- 1.侵襲性レンサ球菌感染症の特徴と今日的問題点 2.レンサ球菌の病原因子 3.レンサ球菌の薬剤耐性機構 4.A群溶血性レンサ球菌感染症    1)基礎2)臨床 5.B群溶血性レンサ球菌感染症    1)基礎2)臨床 6.C群・G群溶血性レンサ球菌感染症    1)基礎2)臨床 7.肺炎球菌感染症    1)基礎2)臨床 8.口腔内レンサ球菌感染症    1)基礎2)臨床

巻末資料 抗癌剤略号早見表

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巻末資料 抗癌剤併用療法略号早見表

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巻末資料 抗菌薬略号早見表

抗菌薬略号早見表

バックナンバー

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◆      ◆ Vol.33, No.3(2017年3月号) 忘れてはいけない人獣共通感染症 序 -One Healthと人獣共通感染症-田村 豊 1.人獣共通感染症の現状と課題山田 章雄 2.狂犬病杉山 誠・伊藤 直人 3.腎症候性出血熱とハンタウイルス肺症候群苅和 宏明 4.ニパウイルスとヘンドラウイルス感染症加来 義浩 5.ブルセラ病度会 雅久 6.炭疽内田 郁夫 7.日本における野兎病堀田 明豊 8.結核と非結核性抗酸菌症鈴木 定彦・中島 千絵 9.Q熱村松 康和 10.エキノコックス症奥 祐三郎 連 載 画像から読み解く感染症(21)  Ⅷ 脊椎 1.化膿性脊椎炎小池 玄文・山口 哲治・上谷 雅孝 巻頭言 Antimicrobial Stewardship Program推進のために村上 啓雄 私達の研究(168) 原虫の特殊代謝経路を標的とした国際共同創薬研究野崎 智義 私の感染症研究を振り返って(42) 薬剤耐性の分子遺伝学から感染生物学へ (3)サルモネラの病原戦略と感染生物学山本 友子 エッセイ(301) Selman Waksman博士より大村智博士へ繋がる抗生物質研究のレガシー八木澤 守正 化学療法剤および抗生物質に関する文献紹介(133)木村 利美 ◆      ◆ Vol.33, No.4(2017年4月号) 感染症薬の動態と耐性菌研究を基盤とした個別化医療の展望 序 -感染症の個別化医療の現状と将来-佐々木 均 1.抗菌薬の動態と感染症治療の基本西山 直哉・山岸 由佳・三鴨 廣繁 2.抗菌薬耐性のメカニズムと臨床的インパクト舘田 一博 3.β-ラクタム系抗菌薬による治療と個別化医療浜田 幸宏・木村 利美 4.カルバペネム系抗菌薬による治療と個別化医療松元 加奈・森田 邦彦 5.マクロライド系抗菌薬による治療と個別化医療関 雅文 6.アミノグリコシド系抗菌薬による治療と個別化医療笠原 敬・田 仁子・大久保佳代 7.グリコペプチド系抗菌薬(バンコマイシン・テイコプラニン)による治療と個別化医療猪川 和朗 8.リネゾリドによる治療と個別化医療萩谷 英大・朝野 和典 9.ダプトマイシンによる治療と個別化医療東 祥嗣・山本 善裕 10.コリスチンによる治療と個別化医療(個別最適化投与)山田 武宏・石黒 信久 11.ボリコナゾールによる治療と個別化医療佐藤 雄己・伊東 弘樹 連 載 画像から読み解く感染症(22)  Ⅷ 脊椎 2.結核性脊椎炎小池 玄文・山口 哲治・上谷 雅孝 巻頭言 診断がつくということ宮良 高維 私達の研究(169) HIV感染症に関するベトナムでの国際共同研究-感染症研究国際展開戦略プログラム(J-GRID)-田沼 順子・岡 慎一 私の感染症研究を振り返って(43) 私の医師としての歩みを振り返って河野 茂 化学療法剤および抗生物質に関する文献紹介(134)上島 悦子 ◆      ◆ Vol.33, No.5(2017年5月号) “One Health時代”の耐性菌対策・研究 序 -薬剤耐性問題を“One Health”の視点で考える-舘田 一博 1.One Healthの中で進められる耐性菌対策渡邉 治雄 2.食品・環境への薬剤耐性菌分布の拡大重村 洋明・村上 光一 3.輸入される畜産物を生産する国における家畜への抗菌薬の使用と耐性菌の状況浅井 鉄夫 4.コンパニオンアニマルにおける薬剤耐性菌の現状原田 和記 5.生活環境空気中の浮遊菌柳 宇 6.バイオフィルム形成菌の抗菌薬抵抗性村上 圭史・三宅 洋一郎 7.薬剤耐性における薬剤排出ポンプの役割西野 邦彦 8.多剤耐性緑膿菌の新たな理解黒田 照夫 9.ファージセラピーの可能性と問題点丹治 保典 10.抗菌薬開発を促進する世界の動き・日本の現状平井 敬二 連 載 画像から読み解く感染症(23)  Ⅸ 骨関節 1.感染性関節炎山口 哲治・上谷 雅孝 巻頭言 よい臨床感染症医を育てるということ本郷 偉元 原 著 成人市中肺炎に対するclarithromycin高用量(800mg/日)投与の臨床効果に関する検討二木 芳人・武田 博明・酒寄 享・宮下 修行・岸 建志・髙橋 利弘・土井 俊徳・野津手 大輔・日髙 利昭・木谷 道隆・山本 太郎・瀬戸口 敬介・内山 一晃・奥田 武志・黒田 政彦・柳澤 正敏・川西 正泰・三浦 洋・花木 秀明・佐藤 圭創・門田 淳一 ガレノキサシンの呼吸器疾患を有する患者に発症した肺炎に対する臨床効果-ガレノキサシンの肺炎に対するレトロスペクティブ解析-泉川 公一・渡辺 彰・宮下 修行・石田 直・久志本 理・高木 宏育・河野 茂 私達の研究(170) エボラ出血熱に対する治療法および診断法の開発古山 若呼・吉田 玲子・五十嵐 学・高田 礼人 化学療法剤および抗生物質に関する文献紹介(135)木村 利美

次号予告

2017年7月号予告
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次号(2017年7月号)おもな内容 特集「次世代シーケンサーが可能にした感染学の新しい展開」 序 -本特集を企画するにあたって-九州大学大学院医学研究院細菌学分野教授 林  哲也 1.基礎編  1)次世代シーケンサーの種類と特徴(簡単な原理・chemistryを含む)国立遺伝学研究所生命情報研究センター比較ゲノム解析研究室特任教授 豊田  敦  2)次世代シーケンサーによる全ゲノムシーケンスに基づいた近縁株間高精度SNPs検出に関する情報解析東京工業大学生命理工学院教授 伊藤 武彦 2.NGSを使ったゲノム解析の基礎研究への応用展開  1)個別菌ゲノム解析(PacBioの利用,annotationやその他の問題点を含む)鹿児島大学大学院医歯学総合研究科微生物学分野講師 大岡 唯祐  2)菌種・サブタイプ横断的な大規模比較ゲノム解析(進化・多様化,パンゲノムなど)九州大学大学院医学研究院細菌学分野准教授 小椋 義俊  3)系統地理学的な解析国立研究開発法人農業・産業技術総合研究機構動物衛生研究部門上級研究員 楠本 正博  4)次世代シーケンサーを用いた病原性微生物の網羅的な遺伝子発現解析帝京大学医真菌研究センター准教授 浜本  洋  5)PacBioでの細菌メチローム解析杏林大学医学部客員教授/バリ大学客員教授 小林 一三  6)難培養性微生物の1細胞ゲノム解析東京工業大学生命理工学院教授 本郷 裕一 3.NGSを使った微生物叢・集団の解析  1)NGSによるヒト腸内細菌叢の組成解析の進展 -腸内菌叢と宿主の健康・疾病・感染症との関わり-ヤクルト中央研究所基盤研究所共生システム研究室室長 松木 隆広  2)組成解析(真菌)千葉大学真菌医学研究センター微生物資源分野准教授 高橋 弘喜  3)メタゲノム解析・ホロゲノム解析国立遺伝学研究所ゲノム進化研究室教授 黒川  顕 4.臨床への応用(Clinical sequencing)  1)メタゲノム解析による感染症診断大阪大学微生物病研究所細菌感染分野教授 飯田 哲也  2)院内感染の高精度分子疫学解析九州大学大学院医学研究院細菌学分野助教 後藤 恭宏  3)全ゲノム配列解析を用いた腸管出血性大腸菌の分子疫学的解析国立感染症研究所・細菌第一部研究員 李  謙一  4)法医学への応用宮崎大学医学部社会医学講座法医学分野准教授 柿崎 英二(6月25日発行)

基本情報

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化学療法の領域
33巻6号 (2017年5月)
電子版ISSN: 印刷版ISSN:0913-2384 医薬ジャーナル社

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