化学療法の領域 30巻1号 (2013年12月発行)

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特集　細菌の進化から考える抗菌薬耐性

序　－進化し続ける耐性菌－富田治芳 30巻1号 , 2013年12月 , pp.18-19

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　抗菌薬の使用によって耐性菌が選択され増加した。そのため耐性菌を制圧するには抗菌薬の使用を中止すればよい。明快な答えだが，細菌感染症のもっとも効果的な治療法が抗菌薬の投与である以上，それを実践することはほぼ不可能であろう。一部の強毒菌においては感染症の予防として，ワクチン，トキソイドが用いられ，また，治療においても抗毒素血清が効果をあげている。しかしながら，多くの病原性細菌，特に多剤耐性が問題となる弱毒菌（日和見感染菌）においては宿主の獲得免疫が成立せず，現実的には抗菌薬治療に頼らざるを得ない。将来，ヒトの免疫系を自由にコントロールする方法が確立され，宿主の生体防御能力を，局所的，微生物特異的に強化させることで各種感染症を制御することが可能になるかもしれない。しかし残念ながら，それはいまだ現実的ではなく，遠い未来のこと，あるいは夢物語かもしれない。抗菌薬の使用は必然的に耐性菌を選択的に増加させる。耐性遺伝子を獲得した菌，また，変異により耐性化した菌が抗菌薬の存在する環境中ではより有利に増殖し耐性菌が拡散する。また，異なる種類の抗菌薬の使用は菌の多剤耐性化も必然的に招く。これらは菌の環境への適応，すなわち菌の進化でもある。人類による抗菌薬の使用は菌の適応と進化を促す特殊環境と選択圧の提供に他ならない。多剤耐性菌はこの人為的な特殊環境下において，もっとも適応し進化した細菌と言える。

１．ゲノムの進化から見た薬剤耐性の変遷橋本一 30巻1号 , 2013年12月 , pp.20-31

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　21世紀はゲノムの時代である。細菌からヒトまで代表種の遺伝子配列はすべて解析されており，40億年に及ぶ生命の進化の段階を辿ることができる。進化の要因は自分自身の変異と他からの遺伝子獲得であり，病原菌の多剤耐性化はゲノム進化の格好のモデルである。耐性化は突然変異と水平遺伝により，後者は，インテグロン，トランスポゾン，プラスミド，高頻度伝達系というように段階的進化を遂げ，高等生物における性の進化につながっている。物質の乱雑化は宇宙規模でみられるが，生命の進化とはその乱雑化に抗して常により高度の組織化をめざす姿であり，その根原にあるのがゲノムの進化である。

２．キノロン耐性　－その変遷と細菌の巧みな対抗策－奥村亮 , 星野一樹 30巻1号 , 2013年12月 , pp.33-42

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　ナリジクス酸の創製以降，ニューキノロン薬が登場し，抗菌薬の重要な一系統としての役割を担ってきた。しかしながら，その黎明期には耐性化の懸念が少ないと期待されていた本系統抗菌薬も，そのわずか50年の歴史の中で細菌の巧みな対抗策により当初の力が損なわれてきている。本稿では，キノロン耐性の背景にある，標的変異，プラスミド性キノロン耐性因子，fitness costの視点より最近の知見を概説し，細菌がどのように本系統薬への耐性を獲得しているかを概説する。

３．マクロライド耐性　－肺炎球菌のもつケトライド耐性機構を中心に－山本友子 30巻1号 , 2013年12月 , pp.44-54

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　マクロライドは，組織移行性，特に呼吸器への移行性に優れていることから，呼吸器感染症の治療に広く用いられている。リボソーム50Sサブユニットを構成する23S rRNAの2058位のアデニン（A2058）に結合し，タンパク合成を阻害することで抗菌活性を示す。おもな耐性因子は標的部位A2058をメチル化する酵素Ermであり，現在，臨床より分離される肺炎球菌の実に60％がerm（B）遺伝子を保有するマクロライド耐性菌である。これに対し，ケトライド系抗菌薬テリスロマイシンはリボソームへの結合力が強いため，erm（B）保有の耐性菌にも有効で，特に肺炎球菌に強い抗菌活性を示す。本稿ではerm（B）の超高発現変異により肺炎球菌がテリスロマイシンに軽度耐性となることを示す。また，肺炎球菌ゲノムにコードされる内因性rRNAメチル化酵素RlmA II の変異と，Ermの相乗作用によるテリスロマイシン高度耐性化のメカニズムについて述べる。さらに，内因性rRNA修飾システムの変化がもたらす薬剤耐性について紹介する。

４．β-ラクタム耐性　－加水分解酵素β-ラクタマーゼの進化－石井良和 30巻1号 , 2013年12月 , pp.56-63

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　β-ラクタマーゼはグラム陰性菌における主要なβ-ラクタム系薬に対する耐性因子である。β-ラクタマーゼの起源はβ-ラクタム系薬の作用標的である細胞壁合成酵素であると考えられている。β-ラクタマーゼには分解できるβ-ラクタム系薬と分解できないβ-ラクタマーゼが存在する。酵素の進化は分解できなかった基質を分解できるようになることであると考えられる。β-ラクタマーゼの進化戦略は，この基質特異性拡張に加えて，酵素の産生量向上によってももたらされてきた。さらに遺伝学的見地からβ-ラクタマーゼを見ると，酵素をコードする遺伝子の安定化も進化の要因のひとつと見ることができると考えられる。

５．肺炎球菌におけるβ-ラクタム系薬耐性獲得と莢膜型との関係　－本菌の適応と進化－千葉菜穂子 , 生方公子 30巻1号 , 2013年12月 , pp.64-71

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　侵襲性感染症由来肺炎球菌におけるペニシリン結合タンパク質（PBP：penicillin-binding protein）の変異によるβ-ラクタム系薬耐性化機構と，本菌の病原性因子である細胞壁表層物質の莢膜多糖体の多様性の関連について述べた。これらの変異は抗菌薬およびワクチンの選択圧により，菌側にとってはさらにその生存をかけて進化していくと結論される。

６．MRSAのもつβ-ラクタム系薬耐性機構伊藤輝代 , 相羽由詞 , 片山由紀 , 平松啓一 30巻1号 , 2013年12月 , pp.72-79

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　ペニシリンが実用化されるとその直後にはペニシリン耐性菌が出現し，ペニシリン耐性菌に有効なメチシリンが実用化されるとその翌年にはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）が出現するなど，黄色ブドウ球菌は新規化学療法剤が開発されると常にいち早く，それら薬剤に対する耐性を獲得してきた。初期には有効であったカルバペネム系薬に対しても耐性化し，MRSAはほとんどのβ-ラクタム系薬に対して耐性を示す。本稿では可動性遺伝因子（mobile genetic elements：MGE）獲得とブドウ球菌ゲノムの変異の２つの視点から，これらの薬剤耐性がどのように獲得されてきたかを考察する。

７．アミノグリコシド耐性和知野純一 , 荒川宜親 30巻1号 , 2013年12月 , pp.80-89

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　アミノグリコシドは細菌の30Sリボソームに結合し，細菌の正常なタンパク合成を阻害する抗菌薬である。一方，細菌側もアミノグリコシドに抵抗性を付与する因子をすでに多数獲得しており，アミノグリコシド耐性因子は，グラム陽性，陰性菌を問わず拡散しているのが現状である。アミノグリコシド耐性機構としてもっとも種類が多く，よく知られているのが，アミノグリコシドを化学的に，修飾，不活化するアミノグリコシド修飾酵素である。アミノグリコシド修飾酵素はその反応機構の違いにより，アセチル化，リン酸化，アデニリル化に大別される。さらに，近年では16S rRNAメチルトランスフェラーゼと呼ばれ，30Sリボソーム中の16S rRNAをメチル化することでアミノグリコシド耐性を付与する新しい耐性機構が発見され，注目されている。アミノグリコシド耐性機構は排出機構や16S rRNAの点変異なども含め数多く解明されてきているが，本稿では，アミノグリコシド修飾酵素と16S rRNAメチルトランスフェラーゼに焦点を当てて紹介したい。

８．グリコペプチド耐性　－腸球菌のバンコマイシン耐性遺伝子－富田治芳 30巻1号 , 2013年12月 , pp.91-100

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　細菌の細胞壁合成に作用し抗菌活性を示す非常にユニークなグリコペプチド系抗生物質は土壌細菌の放線菌から発見された。放線菌が元来もっていた自身の抗菌物質に対する耐性（免疫）機構が，生物のもつ遺伝子交換機構によって，他の生物種，細菌間に伝達され，最終的に腸球菌が獲得することでVRE（バンコマイシン耐性腸球菌）が出現したと考えられる。その耐性機構は異なる複数の宿主による遺伝子の獲得と伝達にともない多様性を獲得した結果，複数の型が存在している。また，同時に遺伝子の宿主への適応（fitness costの低減）の過程を通じて，より複雑で巧妙な耐性機構へと進化してきた。さらに腸球菌に耐性遺伝子が獲得されたあとも突然変異や転移因子の挿入などによりさまざまな形質を示すVREが出現し，環境により適応したVREが選択され広がっている。抗菌薬の使用という人為的に作り出された，変化する特殊な環境下において菌は耐性化し，常に多様性を獲得しながら進化を続けている。

９．異物排出タンパクによる多剤耐性　－異物排出タンパクの多様性と生理的役割－山口明人 , 中島良介 30巻1号 , 2013年12月 , pp.102-111

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　異物排出タンパクの過剰発現は病原細菌多剤耐性の大きな原因のひとつである。異物排出タンパクに対処できる臨床的に有効な治療薬のないことが化学療法上の問題になっている。異物排出タンパクは広く生物界に存在し，細胞レベルの生体防御機構を担っている。抗生物質による選択圧の下で異物排出タンパクの過剰発現株が生じると多剤耐性菌となる。異物排出タンパクはひとつの耐性因子のみで多剤耐性を起こすという特徴がある。近年，筆者の研究室（大阪大学産業科学研究所）を中心にグラム陰性細菌の異物排出タンパクのＸ線結晶構造が解かれ，異物排出機構と多剤を認識する原理が明らかになった。さらに既存の阻害剤との結合構造が解かれ，構造に基づく臨床に使える阻害剤の開発が可能になった。

10．結核菌の薬剤耐性鈴木定彦 , 中島千絵 30巻1号 , 2013年12月 , pp.113-121

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　結核は抗結核剤の発見とその有効な活用により不治の病とは呼ばれなくなったが，いまだにもっとも治療が難しい感染症のひとつであることに変わりはない。最近では，多剤耐性結核の蔓延と超多剤耐性結核の出現が相まって結核の治療はいっそう難しいものになりつつある。多剤耐性結核のさらなる広がりを抑え，超多剤耐性結核の蔓延を未然に食い止めるためには，現在多用されている培養による薬剤感受性試験法に代わる迅速かつ簡便な新たな検査法が必要である。そのためには結核菌の薬剤耐性獲得機構の解明が重要なものと考えられ，多くの研究がなされてきた。本稿では結核菌の薬剤耐性獲得機構について最新の知見を交えて解説する。

11．放線菌の薬剤耐性石川淳 30巻1号 , 2013年12月 , pp.122-128

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　放線菌はグラム陽性の環境細菌であり，現在，臨床で使われている抗菌薬の大半を生産する有用微生物として知られている。抗生物質生産菌はみずからが生産する抗生物質によって自殺しないために自己耐性遺伝子をもっており，その耐性機構は臨床の薬剤耐性菌のそれと基本的に同じである。また，放線菌は自己耐性以外にも多くの耐性遺伝子をもっており，その耐性機構は多岐にわたり，いまだ臨床では認められていないものも存在する。一方，ゲノム科学の進展により新たな方法論による抗菌薬の開発も精力的に行われており，放線菌の薬剤耐性機構の解析とあわせて薬剤耐性菌に有効な抗菌薬の開発に期待が寄せられる。

連載　エイズに見られる感染症と悪性腫瘍（３）

ヒストプラズマ症照屋勝治 30巻1号 , 2013年12月 , pp.4-10

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　ヒストプラズマ症は高度病原性真菌症のひとつであり，わが国ではほとんどみられない輸入真菌症である。進行期HIV感染のような高度の細胞性免疫不全例では高率に全身性播種性病変へと進展し，診断の遅れが致死的となりうるため，念頭におくべき重要な深在性真菌症である。抗原検査や臨床検体からの塗沫鏡検で菌体を確認することにより臨床診断がなされるが，確定診断は専門施設と相談して行わなければならない。直接的なヒト－ヒト感染は起こらないが，臨床検体から感染性の分生子が発生するリスクがあるため，その取り扱いには十分な注意が必要である。

連載　私達の研究（130）

モデル抗原を用いたマラリア原虫感染防御免疫応答の解析由井克之 , 木村大輔 , 都田真奈 30巻1号 , 2013年12月 , pp.141-149

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　私たちはマラリア原虫感染における宿主Ｔ細胞応答の基礎研究を進めてきた。モデル抗原として卵白アルブミン（OVA）をマラリア原虫に導入し，OVA特異的Ｔ細胞受容体トランスジェニックマウスを用いて原虫感染におけるＴ細胞の機能・動態について解析を行ってきた。本稿ではその中から，〈1〉マラリア肝細胞期における特異的CD8＋Ｔ細胞の生体イメージングを行い，エフェクター細胞の感染肝細胞周囲のクラスター形成を発見した研究，〈2〉モデル抗原を利用して，赤内型感染におけるCD8＋Ｔ細胞の活性化と，その脳マラリア発症へのかかわりについての解析を行った研究，〈3〉マラリア原虫感染における免疫記憶細胞の成立と応答に関する研究について概説する。

連載　関節リウマチ治療中に問題となる感染症（８）

７．結核と非結核性抗酸菌症　１）結核永井英明 30巻1号 , 2013年12月 , pp.152-157

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　関節リウマチ（RA）では治療薬として多種類の免疫抑制剤が使われており，その結果，感染症の合併が大きな問題となっている。なかでも結核の中蔓延国であるわが国では結核との合併に注意が必要である。特に抗TNF-α（腫瘍壊死因子α）製剤を中心とする生物学的製剤を用いると，肉芽腫形成が不十分となり，結核発病のリスクが高まる。生物学的製剤の投与中に結核を発病した場合，生物学的製剤を中止することになるが，その結果，細胞性免疫機能が回復して結核がかえって悪化することがある。これを免疫再構築症候群と言い，結核を合併した場合の治療を難しいものにしている。生物学的製剤を開始する前の結核感染のスクリーニングはきわめて重要である。

連載　関節リウマチ治療中に問題となる感染症（９）

７．結核と非結核性抗酸菌症　２）非結核性抗酸菌（NTM）症倉島篤行 30巻1号 , 2013年12月 , pp.158-170

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　リウマチ治療に革新的な変化をもたらした，いわゆるバイオ製剤は諸刃の剣として感染症増加という側面をもっている。結核症に対してはさまざまな対策が効果を表してきているが，非結核性抗酸菌（NTM）症はその疫学的実態も不明である。今日，多くの市中病院で抗酸菌塗抹陽性のうちの本症数は結核を上回っているのが実情である。このような中で，現代においても本症治療において殺菌的な薬剤ないし，その組み合せはなく，in vitro感受性はin vivo治療効果と一致せず，その化学療法は結核症に対するよりもはるかに困難である。近年，日，米において急増を指摘されている結節・気管支拡張型の肺非結核性抗酸菌症は中高年女性に特に頻度が高く，これはリウマチ好発群と一致する集団であり，明快な対処にはなお多くの困難が予想されている。

連載　エッセイ（289）

遊走あれこれ斧康雄 30巻1号 , 2013年12月 , pp.172-176

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連載

化学療法剤および抗生物質に関する文献紹介（95）木村利美 30巻1号 , 2013年12月 , pp.178-182

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今月の文献紹介 ◆ 実験室において臨床分離Mu3株から生成されたバンコマイシン中等度耐性黄色ブドウ球菌（Vancomycin-Intermediate Staphylococcus aureus：VISA）株における，ヘテロ型VISA（Heterogeneous VISA：hVISA）からVISAに変換する変異の広範囲同定 ◆ ネズミ大腿感染モデルを用いたKPC（Klebsiella pneumoniae carbapenemase）生成腸内細菌科に対するチゲサイクリンの併用効果について：コリスチン，メロペネム，リファンピン，ゲンタマイシンとの組み合わせ ◆ 重篤なβ-ラクタム系抗菌薬アレルギーを有する患者の最適な経験的抗菌薬療法について ◆ 抗マラリア薬の用量最適化に関する薬物動態学的および薬力学的な考え方 ◆ 結核治療におけるチオリダジンPK-PDパラメータ“Wobble（ゆらぎ）”について：同属種におけるより短期間の単独治療の理論的な基礎 ◆ 抗リーシュマニア薬の免疫調節性作用 ◆ 持続的腎機能代替療法における新しいバンコマイシン持続投与法

巻頭言

高齢者介護施設における感染管理とその体制辻明良 30巻1号 , 2013年12月 , pp.15-15

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特集　細菌の進化から考える抗菌薬耐性 30巻1号 , 2013年12月 , pp.17-17

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資料

抗癌剤略号早見表 30巻1号 , 2013年12月 , pp.201-202

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抗癌剤併用療法略号早見表 30巻1号 , 2013年12月 , pp.203-207

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抗菌薬略号早見表 30巻1号 , 2013年12月 , pp.208-211

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バックナンバー 30巻1号 , 2013年12月 , pp.212-213

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２月号予告 30巻1号 , 2013年12月 , pp.213-213

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基本情報

化学療法の領域
30巻1号
(2013年12月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0913-2384 医薬ジャーナル社

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化学療法の領域 30巻1号 (2013年12月発行)

特集 細菌の進化から考える抗菌薬耐性

連載 エイズに見られる感染症と悪性腫瘍（３）

連載 私達の研究（130）

連載 関節リウマチ治療中に問題となる感染症（８）

連載 関節リウマチ治療中に問題となる感染症（９）

連載 エッセイ（289）

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