臨床検査 52巻3号 (2008年3月)

今月の主題 アルツハイマー病の最近の進歩

巻頭言

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 アルツハイマー病(Alzheimer's disease;AD)は高齢者に起こる認知症の中で最も高頻度にみられ,65歳以上の高齢者の5~7%が本症に罹患していると推定されている.その頻度を年齢階層別にみると,加齢とともに幾何級数的に増加することが示されている.すなわち,ADは加齢が最も重要な危険因子となっており,遺伝因子や環境因子が複雑に絡み合って発症すると考えられる.

 アルツハイマー病の脳病変で最も特徴的であるのは老人斑であり,老人斑にはβアミロイドが沈着している.また,神経細胞の中には神経原線維変化が見られ,認知症の発症との相関が示されている.しかし,アルツハイマー病変の出現の経過からアミロイドの沈着が神経原線維変化の上流に存在すると考えられ,アミロイドを標的とする診断法,予防法,治療法の開発研究が行われている.

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 アルツハイマー病(AD)は今日増加の一途を辿っているが,その根底には人口の高齢化が大きく関与していると推定される.ADの病因・病態を明らかにし,予防や治療への手がかりを得るためには,遺伝子の面からのアプローチが不可欠と考えられる.ここでは,家族性アルツハイマー病の原因遺伝子を概説するとともに,孤発性アルツハイマー病発症にかかわる遺伝子要因に関する研究の現況を疾患感受性遺伝子であるアポリポ蛋白遺伝子に注目しながら紹介する.

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 家族性アルツハイマー病原因遺伝子変異の同定とその表現型解析によって,アミロイドβペプチド(Aβ)蓄積がアルツハイマー病全般における根本的原因物質であることが確立した.Aβ蓄積が始まって発症に至るまで10年以上の時間を要するので,その機構の解明は容易ではない.Aβは正常脳内でも定常的に産生されており,通常は速やかに分解されるため,蓄積することはない.Aβの定常量は産生と分解のバランスによって規定される.Aβには40残基のアミノ酸からなるAβ40と42残基からなるAβ42の二種類が存在し,後者のほうが重合性と凝集性が高いことから,Aβ42が一次病因分子種であると考えられる.家族性アルツハイマー病ではAβ(特にAβ42)の産生増加が病理的蓄積の原因であると考えられる.一方,孤発性アルツハイマー病の機構は確定していないが,蓄積に先立ってAβ分解系が低下するのに対して,明確な産生系の上昇は認められないことから,分解系低下が原因である可能性が高い.

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 アルツハイマー病(AD)と同じアミロイドβ蛋白(Aβ)が脳血管に沈着するAβ型脳アミロイドアンギオパチー(cerebral amyloid angiopathy;CAA)について概説した.孤発性Aβ型CAAは60歳以上の約半数にみられ,AD患者の80~90%にみられる.遺伝性Aβ型CAAはアミロイド前駆体蛋白遺伝子変異を伴い,家族性ADの中にも高度のCAAを伴う例がある.CAAは加齢,ADと密接に関連し,脳内出血等の脳血管障害の原因となる.ADモデルに対するAβ免疫療法により脳出血が誘発されることが報告され,CAAの診断・治療法の開発はますます重要となってきている.

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 アミロイドーシスとは,病理学的な特徴からアミロイド線維の細胞外沈着とともに臓器障害が生じる疾患群をいい,アルツハイマー病を始めとする多様な疾患が含まれている.原因となるアミロイド前駆蛋白質の種類,アミロイド線維へと変化する要因,アミロイドーシスをきたす臓器や臓器障害の結果生じる臨床症候は多様であり,これらに共通した傾向は認識されていないが,組織に沈着しているアミロイド線維は形態や染色性が類似している.アルツハイマー病以外のいくつかのアミロイドーシスでは病態や検査・治療法などが明らかになってきている.本稿ではこれらの疾患とアルツハイマー病との類似点や相違点について論じ,アミロイドーシスという広範な疾患群におけるアルツハイマー病の位置づけを浮き彫りにしたい.

各論─診断・治療・予防

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 アルツハイマー病(AD)の早期診断にはMRI,PET,SPECTなどの画像診断や脳脊髄液のバイオマーカーが有用なことが示されている.脳脊髄液amyloid β protein(Aβ)42の低下,タウおよびリン酸化タウの上昇がADの診断およびADの発症予測に有用であることが確立された.特にタウとAβ42の組み合わせは有用である.Aβの小さな凝集体(Aβ oligomer)がADに特異的なマーカーとして注目されている.最近は脳アミロイド画像との比較検討から,軽度認知障害からADへの移行だけでなく,認知機能の全く正常な人からの発症前診断が可能になってきている.

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 アルツハイマー病(AD)は臨床的に様々な手法を駆使して診断される.しかし,最終的な確定診断は病理学的評価によりなされる.そのような場面で今日最もよく用いられる基準は,CERADプロトコルとBraak-Braak分類である.それらの基準を構成する枢要な要素は,アルツハイマー病の中核的変化として位置付けられる老人斑と神経原線維変化であり,それら二つの病変の分布や密度を半定量的に評価し,しかも臨床情報を加味したうえで,ADの確からしさを決定する.本稿ではアルツハイマー病の中核病変の病理所見を解説するとともに,診断標準化への取り組みを紹介する.

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 アルツハイマー病の抗体治療は,その根本治療の可能性を秘めた魅力的な治療法である.現在世界中で熾烈な競争下にあり,臨床の場に登場してくる日も近いと考えられている.

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 アルツハイマー病(AD)は老年期認知症の主要な原因疾患である.わが国で現在承認されている唯一のAD治療薬である塩酸ドネペジルは,脳内シナプス間隙のコリンエステラーゼを阻害することで脳内のアセチルコリン作動性ニューロンを賦活する.しかしその臨床的効果は限定的であり,本質的な神経変性機構を抑止するものではない.根本的なAD治療薬と言えるものはいまだ確定されていないが,抗酸化ストレス薬,グルタミン酸拮抗薬,スタチン系薬剤や,アミロイドβを標的とする神経保護治療薬の研究が現在盛んに行われている.一方,認知症にしばしば随伴する幻覚・妄想などの精神症状に対しては,向精神薬が対症的に使用されている.これらの抗AD薬剤および近未来の薬剤候補の現況について概説する.

アルツハイマー病の予防 玉岡 晃
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 高齢化社会を迎えてアルツハイマー病(AD)の有病率はますます増えつつあり,ADの予防は極めて重要な研究課題となっている.高血圧をコントロールし,健康的な食生活や規則的な運動を行い,知的活動を持続させることがADの予防に有用であるとされている.ADのアミロイド仮説に基づけば,脳内にアミロイドβ蛋白(Aβ)が病的な蓄積を始める時点を分子イメージングで捉えて抗Aβ療法を行うことが,根本的なAD予防法として期待できる.

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1.はじめに

 アルツハイマー病(Alzheimer's disease;AD)は,記銘力の低下や認知機能障害を主徴とした,進行的な神経変性を伴う認知症である.大脳皮質・辺縁系における病理所見では,シナプスの崩壊や神経細胞の脱落に起因する脳の委縮に加えて,老人斑および神経原線維変化などの異常構造物が認められる.老人斑はアミロイドβペプチド(amyloid-β peptide;Aβ)が細胞外で凝集塊を形成したものであり,神経原線維変化は微小管結合蛋白質タウが不溶化し神経細胞内で線維状に沈着したものである.Aβの蓄積は,ADの最初期に起こる病理像であり,疾患特異性が高く,早発型家族性ADの原因遺伝子の変異のほとんどがAβ産生量を増加させ蓄積をもたらすことから,AD成立の中核をなすと考えられている(Aβ仮説)1).このように,ADの発症前予防や根本的治療のためには脳内Aβ量を低下させることが必要であり,Aβの産生抑制,分解促進,沈着Aβの除去や沈着抑制を標的として国内外で競争研究が展開している.

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1.はじめに

 アルツハイマー病(Alzheimer's disease;AD)の発症機序においては,老人斑アミロイドの主要構成成分であるアミロイドβ蛋白(amyloid β protein;Aβ)の産生亢進もしくは分解低下,それに続く凝集と蓄積などのプロセスが深く寄与する可能性が示されている1).Aβは前駆体蛋白amyloid precursor protein(APP)の内腔側から膜貫通領域内部に相当し,N末端側での切断により総産生量を規定するβセクレターゼ,そしてC末端側の切断により凝集性を規定するγセクレターゼによる連続した切断により産生・分泌される(図).近年これらセクレターゼの分子的実体が解明され,作用機構の理解が進むと同時に,セクレターゼ阻害剤の同定,応用などの成果が製薬企業からも報告されるようになった.

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1.はじめに

 1906年に,アルツハイマー病患者の第一例がドイツの精神科医であるAlois Alzheimerによって報告されたが,いまだに根本的な治療法は確立していない.しかし,65歳以上の高齢者人口が2,500万人を超え超高齢社会に突入したわが国においては,アルツハイマー病の制圧は医学のみならず社会的にも大きな課題となっている.ここ20数年間にアルツハイマー病研究は,長足の進歩を遂げ,発症メカニズムの大きな枠組みはほぼ理解されたと考えられている.家族性アルツハイマー病を引き起こす原因遺伝子が複数特定され,それらの機能解析や関連病理現象に関する研究の結果,アルツハイマー病病態はアミロイドカスケードという脳内Aβ(amyloid β)の増加・凝集・沈着に起因する一連の病的カスケードとして理解されるに至っている.その結果,治療法の開発においても,Aβの産生,分解,除去,重合体形成やシナプス機能障害など,研究結果に基づいたアプローチが可能になり,より根本的な方法の開発が数多く試みられている.

 一方,1993年にはHDL新生を通してコレステロール代謝を司るapolipoprotein E(ApoE)の対立遺伝子epsilon 4が遺伝的な危険因子であることが明らかになった.さらに,血中コレステロール高値がアルツハイマー病の発症と相関すること,血中のコレステロール値を降下させる薬剤であるスタチンにアルツハイマー病発症の予防効果があることが報告され,コレステロール代謝とアルツハイマー病との関連が注目されている.しかし,この両者の関係はいまだに不確定であり,現在でも議論の残る問題となっている.本稿では,アルツハイマー病の危険因子の観点からコレステロール代謝とアルツハイマー病との関連について概説するとともに,混乱した議論を整理したい.

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1.はじめに

 わが国は高齢化社会を迎えるにあたり,認知症患者の急速な増加が予想される.今後,認知症患者の治療,介護にあたり,より妥当性の高い診断技術の必要性も増大すると思われる.また治療技術の発達につれ,早期診断が要求されてくるものと思われる.

 本稿では,現時点における診断技術としての脳機能画像について概説し,新しい診断技術としてアミロイドイメージング,最後に現在進行中の大規模他施設研究についても触れることにする.

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1.はじめに

 アルツハイマー病(Alzheimer's disease;AD)はアミロイドβ蛋白の沈着,神経原線維変化,および神経細胞死を特徴とする進行性の神経変性疾患である.患者死後脳では,比較的早期から大脳皮質や海馬のコリン作動性神経の脱落が認められ,記憶や認知障害,異常行動の原因と考えられている.神経化学的にはコリン神経系マーカー酵素であるコリンアセチルトランスフェラーゼ(choline acetyltransferase;ChAT)とアセチルコリンエステラーゼ(acetylcholinesterase;AChE)の著しい活性低下により特徴付けられる.十余年前にアセチルコリン類似体であるメチルピペリジル誘導体が開発され,PET(positron emission tomography)による脳内AChE活性の測定が可能となった1,2).現在はN-[11C]methylpiperidin-4-yl acetate([11C]MP4A/AMP)とN-[11C]methylpiperidin-4-yl propionate([11C]MP4P/PMP)の二種類のトレーサーが実用化されている.本稿では[11C]MP4Aを中心にその方法論ならびにADにおける知見について概括したい.

今月の表紙 臨床微生物検査・3

市中感染型MRSA 位田 剣
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 メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus;MRSA)は1960年代に初めて英国から報告されて以来,院内感染の原因菌として世界的にも最も重要度の高い菌となっている.それから40年近くの歳月を経て,その問題は院内から市中へと広がりをみせ,欧米を中心に市中感染型MRSAによる感染症が頻発するなど新たな展開をみせている.市中感染型MRSA(CA-MRSA)とはcommunity-associated MRSAの略であり,HA-MRSA(healthcare-associated MRSA:病院感染型MRSA)と区別されている(表1).

 CA-MRSAによる感染症の臨床所見は皮膚・軟部組織感染症が最も多く,クモに咬まれた(クモ刺咬症)ような皮膚病変を伴うこともあるとされている.小児では,壊死性肺炎の死亡例も報告されており,特にインフルエンザウイルス感染症に合併した肺炎症例における高い死亡率が報告されている1).これらのCA-MRSAによる感染症は通院歴・既往歴のない健常人が罹患していることが,これまで医療施設内で感染するとされていた従来のMRSA感染症と大きく異なる特徴である.

シリーズ最新医学講座・Ⅰ 糖鎖と臨床検査・3

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はじめに

 現在,特に癌関連の臨床検査で用いられている検査マーカーには,消化器癌のマーカーであるCA19-9を代表として,糖鎖もしくは糖蛋白質を認識する抗体を利用したものが多い.糖鎖の構造は分化段階など細胞の状態で大きく変化することが古くから知られており,細胞が脱分化した状態である癌では正常細胞では合成されない異常な糖鎖や糖蛋白質が生合成され,これらが細胞表面に現れたり,分泌されたりして,癌マーカーとなっているのである.糖鎖の生合成は小胞体やゴルジ装置に存在する糖転移酵素によって行われる.糖転移酵素以外にも糖供与体である糖ヌクレオチドの合成酵素,糖ヌクレオチドを細胞質からゴルジ装置内へ輸送する糖ヌクレオチド輸送体,糖鎖に硫酸基修飾を行う硫酸転移酵素などが関与している.それらの数はおよそ200種類存在し,生体内ではそれらが高度に協調して働き,複雑な糖鎖を合成している.われわれはそれら糖鎖合成に関連する蛋白質をコードする遺伝子をまとめて“糖鎖遺伝子(glycogene)”と呼び,新エネルギー・産業技術総合開発機構(NEDO)の糖鎖合成関連遺伝子ライブラリー構築プロジェクト(GG project)において,DNAデータベースからヒトの糖鎖合成関連遺伝子(糖鎖遺伝子)を網羅的に探索し,基質特異性などの機能解析を行った1).本稿では糖鎖生合成の主役である糖転移酵素遺伝子のクローニングと糖転移酵素を用いた糖鎖合成について紹介する.

シリーズ最新医学講座・Ⅱ 臨床検査用に開発された分析法および試薬・3

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はじめに

 血液は全身の臓器に循環しながら,酸素や栄養素を運搬しており,ひとたび出血または血管内皮細胞損傷などが起こると,障害部位で血小板ならびに外因系凝固が活性化される.凝固機転が働くと同時に,障害部位以外の血栓形成を制御するための凝固制御反応,ならびに血管内血栓を溶解させるための線溶系も働き始める.このようにして,生体内の止血機構は血小板系,凝固系,凝固制御系,線溶系が巧妙に調整しあい,血管内での血液の恒常性を維持している.

 血液の流動性を保つ抗血栓機序として,血管内皮細胞と血液凝固制御因子,線溶因子の果たす役割は大きい.これらのバランスが崩れると,出血傾向や血栓症が発症するため,種々の止血分子マーカーの測定が行われ臨床に応用されている.一般に,これらの測定法には,凝固時間法,酵素抗体法,合成基質法などがある.

 現在,合成基質法で測定する代表的な凝固制御因子には,アンチトロンビン(antithrombin;AT),プロテインC(protein C;PC)があり,線溶系ではプラスミノーゲン(plasminogen;PLG),線溶抑制因子であるα2-プラスミンインヒビター(α2-plasmin inhibitor;α2-PI)などがある.それぞれの,測定法ならびに測定意義について述べたい.

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 私が昭和26(1951)年に北大を卒業し札幌医大に就職して間もなく,ある日父に呼ばれ「これは私の知人の熊石村長から貰った物で,松前藩からヨウという女性が嫁いだ際に持参した松浦武四郎の古い北海道地図である.大変貴重な品であるのでこれを長男であるお前に渡すので大切に保存するように」と言われ,古い木函(角々は竹釘で留めてあった)を手渡された.その表蓋には「北海道御國惣繪圖二拾七册」と墨で記され,裏にはこれを持っていたらしい人物の「慶應元歳○○與治○○蔵書,乙丑五月求」とあった.

 この松浦武四郎(1818~1888年)は幕末の探検家として有名で,当時アイヌ民族の住んでいた千島列島を含む北海道全域を隈なく調査実測し,この地を「北海道」と名付けた.この調査には全地域のアイヌ民族の全面的協力があり,各酋長から協力したすべてのアイヌ人名が明記してあった.

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あとがき 濱﨑 直孝
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 今月は,主題として「アルツハイマー病」を取り上げた.アルツハイマー病の全体像,遺伝的背景,病因解析,診断,治療,予防にわたって最新の情報を,それぞれの専門の先生方にわかりやすく解説していただいた.それぞれの項目を読み進んでゆくと,この難しい疾病について,随分,研究が進んでいると感じる.一方で,われわれが知り得えている知識はアルツハイマー病の氷山の一角にすぎないのだろうなとも思われる.個人的には,「アルツハイマー病の抗体治療」を驚愕しながら読ませていただいた.噂に聞いてはいたが,抗体が血液脳関門を通過し血管から組織内へ進入するなど科学的常識の枠を超える話で眉唾的な印象を持っていただけに,ある程度の事実に基づいて説明されると,言い古された言葉ながら常識の怖さや,先駆的研究者の勇気に感嘆している.このような抗体治療が現実のものになるかは,まだまだ,定かではないが,新しい形の治療方法として,アルツハイマー病に限らず,現時点での科学的論理的手法ではお手上げの様々な難病の一部に利用できる可能性があるような気がしている.核酸が細胞膜を透過したり,抗体が血液脳関門を通過し血管から組織内へ進入するなど,細胞膜の物質透過の基礎研究を何十年と続けている者にとっては,世には不思議なことがいろいろあるものだと思わざるを得ない.

基本情報

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臨床検査
52巻3号 (2008年3月)
電子版ISSN:1882-1367 印刷版ISSN:0485-1420 医学書院

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