呼吸と循環 62巻2号 (2014年2月)

特集 COPD治療のさらなる展開を目指す―ガイドライン第4版を巡って

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はじめに

 COPD(chronic obstructive pulmonary disease:慢性閉塞性肺疾患)は恒常的な気流閉塞を診断基準の単一指標とした症候群とみなされる疾患概念である.本症の罹患総数や死亡数は国内外を問わず増加の一途をたどっており,本邦では健康日本21として国民病の4大疾病の一つに挙げられている.近年,多面的な要因が関与するCOPDの病態に対しては,視点の違いにより必然的に生ずる疾患の捉え方や,管理・治療戦略に大きな変化がみられる.代表的な点を列記すると①表現型に伴う治療法の選択,②安定期における薬物療法の位置付けとリハビリテーションの重要性,③増悪の診かたと対応,④併存症に対する診断(考え方)と治療法,⑤進行したCOPD終末期患者に対する対応などである.これらは,日常診療で直面する診断・治療への課題であり,ガイドラインも医療への単なる情報提供に留まらず,実践的な診療の手順書へと方向を修正することが求められている.すなわち,より診療の実を得るための症状・QOL改善と疾患進行の抑制,予後の改善を基本とした治療法の提言や,症候群としてのCOPDに対する慢性気管支炎,肺気腫,喘息の位置付けと治療法,今日の標準的治療法においても解決することのできない呼吸困難症状に対する対処法などである.本稿では,新たな改訂COPDガイドライン第4版が何を目指して作成されたのか,その意図と姿勢について概説する.

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はじめに

 気管支喘息と慢性閉塞性肺疾患(COPD;chronic obstructive pulmonary disease)は,各々の疾患の定義が示すように原因,炎症発生に関わる細胞・メディエーター,炎症の結果としての病理組織像,気流閉塞部位などが異なり,異なる疾患であるが,両疾患の性質を有する病態(疾患)も存在する.1961年にオランダのDick Orieらは,気管支喘息とCOPDは共通の遺伝的素因を有し環境因子によって異なる表現型を示すという仮説を提唱した.その後,オランダ仮説は,疾患感受性遺伝子の網羅的検索・同定,分子機能解析の進歩と共に共通の遺伝的素因を様々な遺伝子・分子に求めるようになった.その解釈も少しずつ変化している.

 本稿では,1961年にオランダのDick Orieによって提唱されたオランダ仮説を歴史的に振り返りながら,Orieの概念に基づきオランダ仮説を分子レベルから検証したい.

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はじめに

 COPD発症と進展の最大の外因性危険因子は喫煙であるが,その他にも大気汚染や呼吸器感染症が関与する.COPDの患者では感染を契機としてしばしば増悪を来し,臨床上の重要な課題である.また,COPD患者に対する治療の最初のステップは禁煙であるが,禁煙後も呼吸機能の経年的低下速度は健常者の加齢による生理的低下の速度と同程度にはならない.その背景として気道炎症の慢性化があり,呼吸器感染の遷延が関わっている可能性がある.

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はじめに

 マクロファージ(MΦ)は血流中の単球が組織特異的に分化した免疫担当細胞であり,肺胞MΦ,腹腔MΦ,肝臓におけるKuffer cellなどのほか,神経組織microgliaや皮膚Langerhance cellも組織特異的MΦと考えられている.好中球やリンパ球など他の炎症細胞と異なるMΦの特徴の一つは最終分化してからも微小環境に応じて表現形(フェノタイプ)を変化させることである1,2).活性酸素やプロテアーゼ,炎症性サイトカイン産生など炎症惹起の面に焦点が当てられることが多いMΦであるが,相対して炎症を制御,抑制することも重要な役割の一つである.

 近年のin vitroでの検討によりMΦはM1/M2フェノタイプ,さらにはその亜型に分類されている.炎症の制御,慢性化を考えるにあたりMΦフェノタイプの概念は一つの理解をもたらしつつあり,本稿では慢性炎症におけるMΦフェノタイプについて概説する.

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はじめに

 COPDは“タバコ煙を主とする有害物質を長期に吸入曝露することで生じた肺の炎症性疾患”と定義され,この炎症は禁煙後も遷延し,慢性化する.タバコ煙に対する肺の免疫反応は,自然免疫と獲得免疫の双方から成り,あらゆる種類の細胞浸潤をもたらす.一方,COPDの慢性炎症の主役はリンパ球であり,獲得免疫が関与し,病勢は進行する.表1に自然免疫と獲得免疫の相違を整理した.さらに以下のような理由から,COPDにおける自己免疫機序の関与が指摘されている.

 ①喫煙者の一部がCOPDを発症する.

 ②しばしば増悪を起こし,原因がはっきりしない.

 ③全身性疾患である.

 本稿では,COPDの慢性炎症における獲得免疫の役割と,自己免疫疾患としての側面に関し,概説する.

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はじめに

 慢性閉塞性肺疾患(COPD)は,“タバコ煙を主とする有害物質を長期に吸入曝露することで生じた肺の炎症性疾患である”と定義される肺の炎症性疾患である1).COPDの炎症は禁煙後も慢性的に持続することが知られている.COPDは年齢依存性の疾患であり肺や細胞の老化がその成因の一つとされるが1,2),COPDの慢性炎症にも細胞老化が関与すると考えられる.本稿では,細胞老化が慢性炎症を引き起こすこと,COPDでは肺の肺胞上皮細胞や血管内皮細胞が細胞老化に陥り慢性炎症を引き起こすこと,細胞老化が引き起こす慢性炎症への治療介入の可能性,について述べる.

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はじめに

 Combined Pulmonary Fibrosis and Emphysema(CPFE)はCottinらによって提唱された疾患概念で,HRCT(高分解能CT)において上肺野の気腫と下肺野の線維化を認める臨床的症候群である1).本誌特集のメインテーマである慢性閉塞性肺疾患(COPD;chronic obstructive pulmonary disease)との関係では,病因論的にはともに喫煙と加齢を基盤として発生し,気腫化と線維化を共有病変として有するため,実際の臨床像としても共通する部分が多い.CPFEは間質性肺炎の1病型として捉えられることもあるが,COPDの延長上にも存在し,この3者は連続する疾患スペクトラムと考えられる.本稿ではCPFEをCOPDの側から考察し,その病態の本態を示したい.

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はじめに

 喘息とCOPDはいずれも単一の疾患ではなく,多様な分子病態を内包し種々の臨床的表現型(phenotype)からなる症候群である.個々の患者が同一の薬剤に均一に反応するわけではなく,喘息やCOPDをあたかも一つの疾患として扱って得られた大規模臨床試験の結果に基づいて,画一的な治療を勧めていくことには自ずと限界がある.特にphenotypeの違いが疾患の進展,重症度や治療に対する反応性の違いに大きな影響を与える場合には,それらのphenotypeを考慮に入れた診断や治療の構築が重要となる.

 COPDと喘息の診断を同時に満たす症例が存在する.例えばCOPDの診断基準を満たす症例(気管支拡張薬吸入後の1秒率<70%)で,発作性の呼吸困難や喘息の既往,アトピー素因,有意な気道可逆性などがみられる場合にはオーバーラップ症候群が疑われる.これまでに複数の報告がオーバーラップ症候群の定義を提唱しているが,Marshらは気流制限の可逆性や喘鳴などの典型的な症状から喘息の有無を判断した場合には50歳以上のCOPD患者の50%以上にオーバーラップ症候群が存在することを報告している1).一方でこのような患者は喫煙歴を有することから喘息の臨床試験からは除外され,気流制限の可逆性が存在することからCOPDの臨床試験からも除外され,その病態や治療に関する科学的なエビデンスは極めて乏しい.

巻頭言

変化を厭わない 山本 信之
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 2月も過ぎ,今年度もあと1カ月で終わろうとしている.自身はといえば,昨年4月に20数年ぶりに母校に復帰し,久方ぶりとなる大学での生活となる.受け持つ診療科は,呼吸器・アレルギー内科であり,これまで呼吸器疾患とはいえど,研修医時代を除いたほとんどを肺がんの診療,研究に費やしてきた身にとっては,ほぼ新規の領域が多く,主宰する立場としては不安を感じながらも(頼りない教授で医局員には申し訳ないと思っている),新しい知識が染み込むような感覚に,日々わくわくしながら過ごしている.

 さて,呼吸器疾患全体の診療を考えるようになって,まず驚愕したのがその死亡率の高さであった.私が専門としている肺がんは,日本人の1番の死因である悪性腫瘍の中でも死亡率がトップであることより,その死亡率の高さを疾患の重要性の一つとして主張し続けてきた.では,呼吸器疾患はどうか? 2011年の厚生労働省人口動態調査では肺炎が死亡率の3位でありCOPDは9位であった.日本人の死亡原因トップ10には,老衰,不慮の事故,自殺が含まれているが,それらを除いた7つの疾病の中で,呼吸器疾患は,肺がんがトップ死因である悪性腫瘍も含めると,3つも占めることになる.また,1995年以来死亡率が増加している5疾患の中でも,これら3種類(悪性腫瘍を含む)の呼吸器疾患が含まれている.前述のように,その死亡率の高さを論拠として,肺がん診療の重要性を訴えていたが,その視点を呼吸器診療に変えてみると,同じ論点から呼吸器疾患の診療の重要性を鑑みることができる.今まで,肺癌以外の呼吸器疾患については,正直ほぼ気にすることがなかったが,死亡率という点から見ても肺癌と同様に他の呼吸器疾患も重要であることがいまさらながら認知した次第である.まさに,立場によって見える風景が違ってくるということが,この年齢になって真に実感できたように思う.

連載 呼吸機能障害を来す病態の画像・2

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はじめに

 肺血栓塞栓症は,高齢社会の到来,食生活の欧米化,診断率の向上といった様々な要因により,わが国においても増加してきている.とりわけ急性肺血栓塞栓症は,死亡率が高く,死亡は発症後早期に多い.それゆえ,本疾患を疑った場合は,できるだけ早急に診断するように心がけるべきである1).しかし,症状,理学所見,一般検査では特異的な所見がないため,診断に難渋することが少なくない.画像検査により本疾患の確定診断が行われるため,画像診断が果たす役割は極めて大きい.しかも,基礎疾患の有無にかかわらず,ほとんどの診療科の医師が,外来および入院診療のなかで遭遇することが稀ではないことから,臨床医にとって本疾患の画像診断に関する知識は必須ともいえる.

 急性肺血栓塞栓症は,静脈,心臓内で形成された血栓が遊離して,急激に肺血管を閉塞することによって生じる疾患であり,その塞栓源の約90%以上は,下肢あるいは骨盤内静脈である1).一方,慢性肺血栓塞栓症は,器質化血栓により肺動脈が慢性閉塞することにより発症する.わが国では,6カ月以上にわたって肺血流分布ならびに肺循環動態の異常が大きく変化しない病態を慢性と定義されている.本稿では,急性および慢性肺血栓塞栓症の画像診断について,日本循環器学会など複数の学会から合同で提唱されている「循環器病の診断と治療に関するガイドライン(2008年度合同研究班報告):肺血栓塞栓症および深部静脈血栓症の診断,治療,予防に関するガイドライン(2009年改訂版)」1),および日本医学放射線学会から出されている「静脈血栓塞栓症の画像診断ガイドライン2007年版」2)の2つのガイドラインに基づいて概説する.

綜説

衛生仮説再考 丸岡 秀一郎
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はじめに

 気管支喘息は,アレルギー性気道炎症,気道過敏性亢進,粘液過剰産生などにより可逆性の気道閉塞を来す疾患で,遺伝的要因と環境要因が相まって自然免疫および獲得免疫反応に影響を与え,その病態を形成していると考えられている.近年のゲノムワイド関連解析により様々な疾患感受性遺伝子が同定され1),気管支喘息の遺伝的「体質」が,解析されている.しかし,現時点では疾患感受性遺伝子として同定されたものは,疾患発症に対する寄与度が比較的小さいものが多く,遺伝率も低い.遺伝的要因だけでは気管支喘息の発症を説明することは困難である.さらに,遺伝子の暗号を変えることなく環境要因が遺伝子発現を制御しうるエピジェネティックなメカニズムも報告されており,気管支喘息の発症機序に関わる環境要因の比重は大きい.特に免疫システム構築にとって重要な乳幼児期の環境要因(ハウスダスト,花粉,細菌感染,ウイルス感染,公害,たばこ,ストレスなど)曝露は,気管支喘息の病態形成に非常に重要である.疫学研究結果から,乳幼児期の感染頻度とアレルギー疾患の発症との関連を提唱したのが,「衛生仮説(hygiene hypothesis)」である2).本稿では,気管支喘息の発症機序を中心に,「衛生仮説」という疫学理論を,最新の知見を踏まえて再考してみたい.

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はじめに

 低温サウナ(和温)療法は鹿児島大学大学院循環器・呼吸器・代謝内科学の鄭忠和 名誉教授(現:和温療法研究所所長)らの研究グループが提唱している治療法で,60℃の乾式低温サウナで全身を15分間均等加温・保温し,深部体温を約1.0℃~1.2℃上昇させた後,さらに30分の安静保温し,水分補給するという方法で,週に数回,数週間継続するものである.これまでに和温療法により,末梢動脈疾患の患者では虚血症状を和らげ,また慢性心不全患者における運動耐容能を改善することが報告されている1~4).今回,われわれは,連続的な和温療法は冠攣縮性狭心症の患者における心筋虚血および狭心症発作を改善することを報告した.

 冠攣縮とは,心臓の表面を走行する比較的太い冠動脈が一過性に異常に収縮した状態と定義される.冠動脈が攣縮により,完全またはほぼ完全に閉塞されると,その灌流領域に貫壁性の虚血が生じ,その結果,心電図上ST上昇を伴う狭心症発作が起こる.冠動脈が攣縮により,不完全に閉塞されるか,またはびまん性に狭小化される場合,あるいは攣縮により完全に閉塞されてもその末梢に十分な側副血行路が発達している場合は非貫壁性の虚血が生じ,ST下降を伴った狭心症発作が起こる.これらの病態をまとめて,冠攣縮により生じる狭心症という意味で冠攣縮性狭心症という.狭心症発作時のST上昇を特徴とする異型狭心症も冠攣縮性狭心症の一つである.冠攣縮は異型狭心症のみならず,安静狭心症や労作狭心症および急性心筋梗塞などの発生にも重要な役割を果たしていることが明らかにされてきた.急性冠症候群の発症における冠攣縮の関与の機序も解明されつつある.

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はじめに

 バイオテクノロジーを応用した新規薬剤の臨床応用がこの10年で急速に広まった.日本では関節リウマチ(RA)に対してTNF阻害薬のインフリキシマブが2003年から保険適応となり,今では抗IL-6製剤のトシリズマブを含め複数の製剤が使用可能となっている.RAの治療においてはパラダイムシフトを起こしたというほど効果の著しい薬剤ではある.しかし,特定のサイトカインを阻害するこれらの薬剤の特有の有害事象が明らかとなってきている.本稿では生物学的製剤の呼吸器領域における有害事象を概説する.

ASVを科学する 百村 伸一
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はじめに

 睡眠時無呼吸,特に心不全に合併するチェーンストークス呼吸を伴う中枢性睡眠時無呼吸(CSR-CSA;central sleep apnea with Cheyne-Stokes respiration)に対する治療機器としてわが国ではASVが広く使われるようになってきた.さらに最近では睡眠呼吸障害の程度や有無にかかわらず心不全治療機器として心不全慢性期のみならず,急性期にも使用されるようになってきた.これに伴いASVの臨床使用経験の報告も増えてきたがその機序に関しては,睡眠呼吸障害を強力に消し去ること以外に,胸腔内を陽圧化することによる心負荷の軽減,さらには肺の膨張による交感神経緊張の緩和なども考えられている.ここでは最近のASVに関する研究報告をもとにその作用機序について考えてみたい.

Current Opinion

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マイコプラズマ肺炎の治療に関する最近1年間の話題

 [1] マイコプラズマ肺炎の話題

 マイコプラズマは頑固な咳嗽を主症状とし,適切な抗菌薬が投与されない場合,咳嗽はしばしば遷延する1).このため家族内や学校などの小集団内で流行を引き起こすことが大きな特徴とされている.疫学に関する最近の話題は2010年から2012年にかけて,わが国のみならず欧州諸国でもマイコプラズマの大規模な流行が確認されたことである.一方,治療に関する最近の話題はマクロライド耐性マイコプラズマに対する各種抗菌薬の治療成績が明らかとなり,日本小児科学会から治療に関する指針も出された2~4)

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あとがき 三嶋 理晃
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 日本呼吸器学会は,2013年4月に「COPDガイドライン第4版」を上梓した.この特集では,ガイドラインの特に病態に焦点を当てて,斯界でご活躍の8人の先生方に解説いただいた.永井厚志先生は,このガイドラインは,「COPDの最新の情報を詳細に記載することにより,COPD医療の発展を期するものである」とされている.橋本修先生らは,1961年に唱えられた「気管支喘息とCOPDは共通の遺伝子素因を共有し,環境因子によって異なる表現型を示す」というオランダ仮説は,一時否定されていたが,近年の分子レベルの研究から支持する報告も出始め,トピックになりつつあるとされている.松元幸一郎先生は,禁煙COPDにおいて,感染後炎症が自己免疫的な反応を誘導して慢性炎症をもたらす可能性があるとしておられる.峰松直人先生らは,マクロファージM2は,高いプロテアーゼ活性,低い組織修復能を特徴として組織改編を助長し,遺残物に対する貪食能の低下が炎症物質の維持に関与するとしておられる.花岡正幸先生は,COPDの慢性炎症の主役であるリンパ球が,遺伝子再構成や免疫記憶を伴う獲得免疫に関与してCOPDの病勢が進行するとされている.辻隆夫先生らは,COPDでは,SASP(炎症性サイトカインなど様々な液性因子を分泌するフェノタイプ)を獲得した肺胞上皮細胞や血管内皮細胞が長期に存在し,慢性炎症を引き起こすとされている.金澤實先生は,CPFE(肺気腫合併肺線維症)は,労作時低酸素血症や,肺高血圧症・肺癌の高率な合併を特徴とし,診断基準の作成が今後の課題であるとされている.檜澤伸之先生は,COPDと喘息のオーバーラップ症候群に対しては,CCL5,IL-17Fなどが自然免疫系を活性化することにより,喘息やCOPDの病態に重要な役割を果たしているとされている.

 この特集をお読みになって,COPDの病態に対する理解を一層深めていただければ幸いである.

基本情報

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呼吸と循環
62巻2号 (2014年2月)
電子版ISSN:1882-1200 印刷版ISSN:0452-3458 医学書院

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