整形・災害外科 66巻12号 (2023年11月発行)

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特集　変形性関節症の病態に迫る―疾患修飾による治療を展望して―

扉内尾　祐司 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1400-1400

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超高齢社会が顕現化した日本において，加齢を基盤とする変形性関節症（OA）は，高齢者の運動器疼痛や歩行機能低下を生じるロコモティブシンドロームをなす主たる疾患であり，本症の克服は運動器疾患における喫緊の課題です。本号は，「変形性関節症の病態に迫る―疾患修飾による治療を展望して」と題して，日本におけるOAに関する基礎・臨床研究分野で随一の専門家の方々にご執筆いただきました。

早期変形性膝関節症の関節軟骨破壊機構と早期診断塩澤　淳 , 石島　旨章 , 岡田　保典 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1401-1409

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要旨：変形性膝関節症（膝OA）においては，早期診断・早期治療の確立は現在求められている重要課題である。近年の研究により，OAの疾患概念は2010年をターニングポイントとして，変性疾患から炎症性疾患に大きく転換した。また，大規模疫学調査研究や画像解析研究により，臨床症状のない膝OAの前段階の存在が確定され，膝OA発症・進展リスク因子として，骨棘，半月板障害，滑膜炎，軟骨下骨病変などが同定されてきた。早期膝OAの関節軟骨破壊には，関節軟骨中のヒアルロン酸-アグリカンネットワーク構造の酵素による分解が必須であり，ヒアルロン酸とアグリカンの分解にはそれぞれHYBIDとADAMTS4が中心的な役割を果たしており，関節軟骨細胞が発現して軟骨を直接破壊する経路と滑膜細胞が産生して関節液を介して関わる破壊経路が存在する。早期膝OAの国際的な分類基準や診断基準の策定に関しては，現在検討されている。

層別の関節軟骨細胞のメカノレスポンスからみた関節維持機構齋藤　琢 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1411-1416

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要旨：変形性関節症の発症に関わる因子の一つに過剰な力学的負荷の蓄積があるが，一方で関節の維持には適度な運動が不可欠であることも経験的によく知られている。関節軟骨深層の軟骨細胞にかかる過剰な力学的負荷はNF-κB- HIF-2αパスウェイを介して軟骨組織の変性をもたらす。一方で力学的負荷は関節軟骨表層のPRG4の発現を誘導する。PRG4は潤滑性を維持する基質タンパクとして有名であるが，シグナル分子としてNF-κBを抑制し，さらに異所性軟骨内骨化を抑制する。PRG4は滑膜表層にも高発現していることなども勘案すると，関節は1つのシステムとして力学的負荷に応答し，恒常性を維持していることが推測される。

変形性関節症の軟骨細胞メカノトランスダクション機構小川　寛恭 , 秋山　治彦 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1417-1423

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要旨：運動刺激は軟骨細胞活動性・関節軟骨代謝を制御する最も重要な細胞外因子の一つで，過剰な非生理的運動刺激は病的メカノトランスダクションを介して変形性関節症を引き起こす。一方，適度な運動は疼痛軽減や関節機能回復，軟骨マトリックス分解酵素の発現低下などの有益な結果をもたらす。カルシウムシグナルはメカノトランスダクションの最初のステップで，近年の研究では，生理的運動刺激と過剰な非生理的運動刺激は異なる2つのカルシウムイオンチャネル（TRPV4とPiezo ion channels）を介していることが報告されている。生理的運動刺激と過剰な運動刺激におけるメカノトランスダクション機構の違いとそれらの制御メカニズムを明らかにすることは，変形性関節症の病態解明や変形性関節症の予防法，さらには新たな分子標的の同定につながると期待される。

軟骨細胞の力学的ストレス応答機構の解明と軟骨変性の治療法開発への応用寺内　昂 , 杉下　陽堂 , 鈴木　由妃 , 染村　嵩 , 仁木　久照 , 遊道　和雄 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1425-1431

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要旨：加齢，肥満，過荷重や関節のoveruseなどによる関節への過度の力学的ストレスは，軟骨細胞の活性低下，軟骨コラーゲン基質の変性・破壊，軟骨下骨層の変性および関節機能障害を惹起し，変形性関節症（OA）の病因・病態に関与すると考えられている。しかし，軟骨細胞が力学的ストレスをどのように感受して応答するのか（ストレス感受・応答因子），病的・過剰な力学的ストレスに対して防御反応・機構はあるのか，さらに力学的ストレス感受・応答機構と軟骨変性機序との関連については未だ解明すべき点が多く，これらの解明は新規治療法開発につながると考える。これまでの研究から，力学的ストレスの感受・応答因子としての細胞エネルギー調節因子（グルコース輸送体・エネルギーセンサー）の機能変化が，DNA損傷修復酵素活性と軟骨異化因子に影響し，OAの病態に関与することが明らかとなった。

成長因子・遺伝子治療，温熱治療，低酸素ストレス応答を用いた変形性関節症治療高橋　謙治 , 新井　祐志 , 井上　敦夫 , 中川　周士 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1433-1440

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要旨：関節症治療で軟骨代謝を刺激する成長因子を直接タンパクあるいは遺伝子として関節内へ投与する研究が行われている。治験のphase Ⅲが終了したものもあり，近い将来市販される可能性がある。関節軟骨を40℃に加温すると，代謝が刺激され細胞はストレス耐性となる。関節軟骨加温が可能な機器の開発が行われている。低酸素状態では関節軟骨代謝が刺激されるため，低酸素室での運動療法が研究されている。多角的なアプローチから関節症治療のブレークスルーが創出されることが期待される。

新規NF-κBシグナル促進因子（GRK5とIKKε）の阻害薬（アンレキサノクス）を用いたOA治療薬開発赤崎　幸穂 , 居石　卓也 , 内田　泰輔 , 廣瀬　良太 , 兵藤　裕貴 , 境　真未子 , 中島　康晴 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1441-1450

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要旨：NF-κBシグナルの亢進は，細胞の炎症性異化反応の主軸として変形性関節症（OA）の病態生理に広く関与する。本稿で着目した治療標的のG protein-coupled receptor kinase 5（GRK5）およびIκB kinase-ε（IKKε）は，IκBαをリン酸化してNF-κBシグナルの活性化を促進する。また近年，GRK5とIKKεを阻害する化合物として既存薬のアンレキサノクスが特定された。これらの背景から，われわれはGRK5とIKKεがOA病態にどう関与しているか，そしてアンレキサノクスがOA疾患修飾効果をもつか，どう実薬化していくかを研究している。これまでの成果として，① ヒトOA軟骨およびマウスOAモデルにおける病態特異的強発現があり，② 軟骨細胞に対するgain-and loss-of-function mutationによる双方向作用を認め，③ IκBのリン酸化に機能的に関与し，④ マウスOAモデルへのアンレキサノクスの関節内投与が軟骨変性抑制に有効であることなどを明らかにした。以上から，アンレキサノクスはGRK5とIKKεを阻害することで，NF-κB経路を制御するOA治療薬として期待できる。

細胞内代謝変動の制御を介した軟骨保護作用の検討寺部　健哉 , 高橋　伸典 , 小嶋　俊久 , 大橋　禎史 , 浅井　秀司 , 今釜　史郎 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1451-1458

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要旨：変形性膝関節症（膝OA）に対する有効な進行抑制薬はいまだ存在せず，社会的にも求められている。われわれは膝OAを慢性炎症に伴う代謝性疾患の一つとして認識し，細胞内の代謝変動の制御が膝OAへの新規治療となりうると考えている。これまでの検討から炎症下の軟骨細胞では嫌気性解糖（glycolysis）が亢進するなど複数の細胞内代謝変動が発生していた。この細胞内代謝変動を制御しているのがAMP-activated protein kinase（AMPK）であり，AMPK活性化の低下が軟骨細胞に多面的な変化をもたらし膝OAへと進行する。われわれはAMPKの活性化が軟骨保護作用を有することを発見し，細胞内代謝変動の制御が膝OA治療薬になりうる可能性を見いだした。さらに，膝OAは他の加齢関連疾患と同様に，慢性炎症を伴った細胞老化によるinflammagingの病態が関与している。細胞内代謝性変動は細胞老化に伴う慢性炎症と密接な相互作用があることが指摘されており，AMPK活性化によりinflammagingの病態改善が期待できる。この観点から，膝OAへの新規治療法として，他の加齢性疾患と共通の病態メカニズムから介入する治療アプローチを検討している。

変形性関節症発症機序の解明に向けた軟骨変性制御機構における糖鎖機能解析松岡　正剛 , 小野寺　智洋 , 岩崎　倫政 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1459-1463

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要旨：変形性関節症において，関節軟骨の病態進行と関連してN型糖鎖の変化が生じ，関節軟骨の恒常性維持において糖脂質が重要な役割を果たすことも報告されている。特にガングリオシドと呼ばれる糖脂質のサブグループが関節軟骨に豊富に存在していることが明らかにされている。さらに，関節軟骨修復過程の研究においても糖脂質の重要性が示されており，一部の糖脂質の欠損により関節軟骨の修復が促進されることが報告されている。これらの研究結果から，糖鎖修飾や糖脂質の制御が変形性関節症の治療標的となる可能性があることが示唆されている。

滑膜の細胞間ネットワークから紐解く関節の制御システム宮原　潤也 , 寺島　明日香 , 小俣　康徳 , 齋藤　琢 , 田中　栄 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1465-1470

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要旨：滑膜は滑膜関節の構成要素の一つであり，関節包の内側を裏打ちする血流豊富な結合組織である。変形性関節症（OA）の病態に軟骨以外の関節内構成体が関与していることが明らかになってきた。特に膝OAでは早期滑膜炎がOA進行のリスク因子であることから，滑膜の機能が注目を集めている。近年のセルソーティングや一細胞解析技術の進歩により関節リウマチ（RA）と同様，OAにおいても滑膜組織を構成する細胞群が特徴的なサブセットに分類され，それらの機能が徐々に解明されつつある。滑膜細胞間さらには滑膜細胞-軟骨細胞間のネットワークを明らかにすることで，OAの新たな分類や病態が提唱され，新規治療につながることが期待されている。

変形性膝関節症予防を目指した滑膜細胞移植による半月板再生関矢　一郎 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1471-1479

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要旨：MRI三次元画像を，軟骨摩耗の軽度なものから重度なものの順に並べ観察すると，軟骨摩耗は内側半月板逸脱に伴い，半月板の内縁に沿って進行した。半月板損傷は半月板逸脱の原因であるが，特に中高年齢者に対しては，変形性膝関節症のリスクとなる半月板切除術が多く施行されているのが現状であり，縫合術の適応を広げ半月板機能を再獲得する治療法の開発が望まれている。ピッグの半月板損傷部に滑膜由来の間葉系幹細胞（滑膜幹細胞）の浮遊液を10分間静置すると，半月板表面に細胞が生着し，治癒を促進した。筆者らは切除術が一般的には対象となる中高年齢者の内側半月板断裂に対して，修復術後に滑膜幹細胞を移植する臨床研究と医師主導治験を実施し，臨床スコアが改善することを報告した。2023年1月からはフラップ断裂患者を対象とする多施設治験を開始した。新たな関節鏡スコアを作成し，臨床成績に加え，半月板の治癒状態を客観的に評価するものである。

変形性膝関節症に対するバイオセラピー大鶴　任彦 , 中西　潤 , 尾辻　正樹 , 岡崎　賢 , 中村　憲正 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1481-1485

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要旨：変形性膝関節症の治療は，初期は保存療法，進行期以降は手術療法が選択される。しかし保存療法の効果がなく手術希望がない場合，近年，細胞や血液由来製剤といった生物製剤を関節内に注射するバイオセラピーが注目されている。細胞種は間葉系幹細胞が多く使用され，世界の多くの研究が，細胞から放出される細胞外小胞のエクソソームによる，損傷軟骨の修復メカニズムに焦点を当てている。血液由来製剤は多血小板血漿が代表的であり，血小板内の成長因子やサイトカインの，組織修復や抗炎症作用を期待した治療である。さらに細胞と血液由来製剤の併用投与による，相加，相乗効果の可能性も示唆されている。今後は大規模な無作為対照介入試験の導入や，質の高い研究結果が待たれる。またpatient registryへ症例登録を行い，real world evidenceを蓄積し解析する方策も行われている。近い将来，変形性膝関節症に対するバイオセラピーの治療プロトコルの最適化が実現することが期待されている。

Personal View

“守りに入っていないか？” 菅谷　啓之 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1395-1395

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昨年のFIFAワールドカップでは男子日本サッカーチームが予想を覆す健闘で，予選ラウンドでドイツとスペインに勝利したのも記憶に新しい。そして本年3月のワールドベースボールクラシックでの大谷翔平を中心とした日本チームの圧倒的な強さと優勝，さらに最近のなでしこジャパンのサッカーワールドカップでの大健闘。そしてまもなく始まるラグビーワールドカップでの健闘の予感（9月中旬現在）。TOKYO2020に始まったスポーツ界におけるわが日本チームの快進撃は，われわれの記憶に深く刻まれており，今後のさらなる活躍が期待される。

整形外科手術　名人のknow-how

内反肘に対する矯正骨切りガイドを用いた手術村瀬　剛 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1396-1399

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内反肘変形は，小児上腕骨顆上骨折後にしばしば発生する変形治癒骨折である。上腕骨遠位骨片の内反転位に加えて内旋・過伸展変形を合併することが知られている^1）。過伸展変形に関しては成長に伴い一定程度の自然矯正が期待できるが，内反変形の自家矯正は望めない^2）。CTデータを用いた三次元術前計画に基づいた患者適合型ガイドとカスタムメイドプレート（Accurio変形矯正システム^®，帝人ナカシマメディカル社）が2021年4月に保険適用となり，従来の矯正骨切りでは限界のあった三次元的変形矯正が可能となった^3）～5）。

スポーツ医学つれづれ草

まことと思ひて武藤　芳照 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1486-1486

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スポーツ医学のトレーニングに関しての役割は，「目的と効果が明確で，スポーツ外傷・障害・重大事故を起こすリスクがないこと」を徹底することであろう。つまり，性，年代，身体特性に即して，正しい方法でトレーニングの質（種類）と量（時間，強度，頻度）が定められ，実施されるのを担保することである。

新しい医療技術

差が出る整形外科抗菌薬の適正使用山田　浩司 , 永田　向生 , 田中　栄 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1487-1491

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要旨：近年の良質な研究結果から，国内整形外科手術の予防抗菌薬の投与期間は一段と短縮でき，削減した抗菌薬の使用量だけで医療費を年間約4.7～7.1億円削減できる可能性がある。同様に骨髄炎治療も，適正な内服抗菌薬の選択で入院期間を大幅に短縮でき，医療費削減につながる可能性がある。ただし，これらのエビデンスはまだ脆弱であり，その安全性や効果についてはさらなる国内での追試や研究が必要である。

机上の想いのままに

都会の隅に西野　仁樹 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1492-1492

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欧米の関節リウマチ（RA）薬の臨床試験では，早期RAに限らず進行期RAでも，なぜあんなにたくさんの高疾患活動性患者をリクルートできるのだろうか，いつも不思議に思う。いくら家庭医と専門医に階層化され，RA治療がセンター・システムによって集中するにしても？

臨床

骨粗鬆症患者へのアバロパラチド酢酸塩連日自己注射のアドヒアランス改善のための工夫戸田　佳孝 , 増田　研一 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1493-1497

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要旨：自己注射のアドヒアランスの障壁は針への恐怖心と注入器取り扱いの困難感である。今回の調査ではアバロパラチド酢酸塩自己注射の導入時に看護師が医師用取り扱い説明書を用いて取り扱い方を説明し，恐怖心を和らげた。また，電動式注入器内に記録された注射時刻を評価した。その結果，4週間以上アバロパラチド酢酸塩自己注射を継続した症例は9例中8例（88.9％）であった。21～22時に自己注射を行った症例では注射時刻のばらつきが少なく，打ち忘れは皆無であった。

小児上腕骨顆上骨折の特徴佐々木　規博 , 藤田　有紀 , 市川　奈菜 , 塚田　晴彦 , 坪　健司 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1499-1503

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要旨：小児上腕骨顆上骨折を後ろ向きに調査した。対象は2011年7月からの11年間に当科を受診した115例である。受傷時の年齢，性別，受傷側，受傷原因，骨折分類，神経・血行障害の有無，手術までの期間，手術方法，最終経過観察時の肘関節可動域（ROM），carrying angle（CA）を調べた。平均年齢は5.9±2.9歳で男児が63例，女児が52例，右が42例，左が73例，転倒・転落が112例だった。保存療法を行った症例は66例で，阿部分類Ⅰ型が19例，Ⅱ型が43例，Ⅲ型が4例で神経障害・血行障害はなかった。平均3.1±2.8カ月時のROMは伸展/屈曲2.4°±5.2°/138.8°±4.9°，CA 8.9°±7.3°で，4例に内反肘を認めた。手術療法を行った症例は49例で，阿部分類Ⅱ型が11例，Ⅲ型が12例，Ⅳ型が26例で，24例に神経障害・血行障害を認めた。受傷から平均0.7±1.8日で観血的または経皮的鋼線固定術が行われた。平均10.6±14.9カ月時のROMは伸展/屈曲3.9°±6.5°/137.0°±9.3°，CA 6.6°±7.2°で，5例に内反肘を認めた。

研究

携帯型赤外線サーモグラフィカメラによる皮膚血流評価の試み山田　賢治 , 稲田　成作 , 海田　賢彦 , 田中　佑也 , 吉川　慧 , 山口　芳裕 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1505-1512

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要旨：近年，赤外線サーモグラフィを用いた皮膚温測定による皮膚血流評価の有用性が報告されている。当大学高度救命救急センターに，2020年4月から2021年10月の期間に搬送され集中治療室に入室した傷病者のうち，携帯型赤外線サーモグラフィカメラにて皮膚温測定を行った12名を対象として臨床評価を試みた。平均年齢は55.3歳，男性9例，女性3例，疾患の内訳は，外傷5例，熱傷3例，圧挫症候群2例，血栓・塞栓症が各1例であった。皮膚温測定は第1～第9病日の間で行い，3例では経時的変化を観察した。血流評価時の患部測定温と健常比較部位との温度差は，1.7℃～10.8℃，平均4.7℃であった。Debridement，血行再建，切断術という治療介入が必要となった6例は，介入を要しなかった例と比較して有意に温度差が大きかった。本方法により測定した皮膚温は，皮膚血流の指標として多様な病態の評価に応用できる可能性があると考えられる。

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目次 66巻12号 , 2023年11月

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告知板 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1479-1479

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次号予定目次 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1497-1497

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読者アンケート 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1498-1498

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バックナンバー特集一覧 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1504-1504

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投稿規定 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1513-1513

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編集後記 66巻12号 , 2023年11月 , pp.1514-1514

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基本情報

整形・災害外科
66巻12号
(2023年11月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0387-4095 金原出版

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