腎と透析 94巻6号 (2023年6月発行)

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特集　SLEとAAVの新展開

序文有村　義宏 94巻6号 , 2023年6月 , pp.873-874

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　免疫システムは，免疫学的寛容により自己組織を攻撃せず，侵入してきた微生物などの非自己を攻撃し排除する生体防御機構である。ところが時にこの免疫学的寛容が破綻し，自己成分を非自己と認識し，自己抗体や自己反応性T細胞などにより組織や臓器が傷害される自己免疫疾患を生ずる。自己免疫疾患のなかで，腎組織を傷害し臨床で遭遇する機会が多い代表的な疾患は，全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus：SLE）と抗好中球細胞質抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody：ANCA）関連血管炎（assoclated vasculitis：AAV）の2つである。SLEは1957年の抗核抗体の発見を契機に自己免疫疾患の1つとしての疾患概念が確立した。一方，AAVの概念確立は，抗核抗体の発見から25年後の1982年に血管炎所見を伴った巣状壊死性糸球体腎炎の患者血清中にANCAが発見されたことを鏑矢とする^1）。SLEの病態研究に関しては，当初免疫蛍光抗体法により腎糸球体に多彩な免疫グロブリンや補体が染色されたことより，免疫グロブリン，補体，免疫複合体の関与についての研究が盛んに進められた。AAVに関しては，当初ANCAの標的抗原の探索，ANCAによる好中球活性化機序を中心に研究が行われた。その後，SLEとAAVの病態研究は，免疫学的寛容の破綻という視点から，抗原性獲得機序，自己抗体産生機序，局所における免疫細胞の病態に果たす役割など多方面から取り組まれてきた。その成果の1つとして，AAVにおける免疫システムの悪循環（vicious cycle）が挙げられる。好中球は，侵入微生物に対して，好中球細胞外トラップ（neutrophil extracellular traps：NETs）とよばれるDNAやミエロペルオキシダーゼ（myeloperoxidase：MPO），プロテイナーゼ（proteinase：PR）-3などの細胞内抗菌蛋白を含むクロマチン繊維網を細胞外に放出し微生物を補足し殺菌する自然免疫機構をもっている。ところがAAVではANCAにより過剰に活性化された好中球から自己組織である血管内皮に対してNETsが放出され血管の壊死を生ずる。一方で，放出されたNETs内のMPOは変性し非自己と認識されANCA産生につながる。産生されたANCAは再び好中球を過剰活性化するという免疫システムの負のスパイラル（negative spiral）が形成される^2～4）。SLEにおいてもNETs内のDNAが自己免疫反応を惹起する可能性が報告されている^5）。両疾患の病態形成に関しては，T helper（Th）1，Th2，Th17，濾胞性T細胞（Tfh）や制御性T細胞（Treg）およびCD8陽性T細胞［細胞傷害性T細胞cytotoxic T lymphocyte：CTL）］や活性化B細胞などの機能異常や炎症性サイトカインとの関連などに関しても精力的に研究が進められている。また，腎局所で活性化された免疫細胞と腎局在細胞の間でクロストークが行われ，腎組織が傷害され得ることも判明してきた^6）。

総論

免疫システム三澤　拓馬 , 小安　重夫 94巻6号 , 2023年6月 , pp.875-879

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はじめに

　免疫システムとは自然免疫と獲得免疫の両輪から成る生体防御機構である。新型コロナウイルスのパンデミックによりその重要性が再認識された一方で，免疫システムには不必要な炎症を誘導し種々の疾患発症を促してしまう負の側面も存在する。免疫システムは生体防御という本来の役割を大きく飛び越え，代謝系や神経系との有機的なクロストークを展開することで生体の恒常性維持に寄与することも近年の研究から明らかになってきた。本稿では，これら免疫システムの奥深さについて最新の知見を交えながら概説したい。

自己免疫疾患における濾胞性ヘルパーT細胞中山田　真吾 , 田中　良哉 94巻6号 , 2023年6月 , pp.880-885

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はじめに

　濾胞性ヘルパーT（T follicular helper：Tfh）細胞は，胚中心（germinal center：GC）においてB細胞の分化と親和性成熟による抗体産生を誘導するヘルパーT細胞である^1）。自己免疫疾患の病態形成では，自己反応性T細胞とB細胞の活性化，および産生された自己抗体による組織障害が介在する。関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）では，関節炎の発症前から抗環状シトルリン化ペプチド（cyclic citrullinated peptide：CCP）抗体が検出され，Tfh細胞とB細胞による自己免疫応答の誘導が発症に関与するとともに，患者末梢血のTfh細胞の活性化が疾患活動性や抗CCP抗体などの自己抗体価と相関をもって検出される^2,3）。さらに，RA滑膜炎組織や全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus：SLE）の腎炎組織を用いたシングルセル解析では，炎症部位に浸潤するCD4 T細胞はTfh様のフェノタイプを示すことが報告されており，局所免疫応答における重要性も示唆されている^4,5）。

腎臓における慢性炎症と免疫異常：Up To Date 姜　伶奈 , 好川　貴久 , 柳田　素子 94巻6号 , 2023年6月 , pp.887-891

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はじめに

　慢性腎臓病（chronic kidney disease：CKD）は腎臓の構造または機能の異常が3カ月を超える状態と定義される。CKDが進行すると末期腎不全に至り，透析療法や腎移植術が必要となるだけでなく，心血管病や，死亡リスクを増加させることが国内外の多くの臨床研究より示されている。わが国においてもCKD患者数は約1,330万人，維持透析患者数は約33万人を超え，医療経済的に大きな問題となっている。

SLEと先天性免疫異常症西小森　隆太 , 井手　水紀 , 田中　征治 94巻6号 , 2023年6月 , pp.892-897

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はじめに

　全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus：SLE）は遺伝的ならびに環境因子などの多因子により発症する自己免疫疾患である。病態としては，自然免疫系，獲得免疫系の両者の関与が示唆されている。そのトリガーとしては，細胞死に由来する核酸の関与が推定されており，自然免疫系の細胞によるⅠ型インターフェロン（Interferon：IFN）の産生亢進が惹起される。Ⅰ型IFNの過剰産生によりT細胞，B細胞が活性化される。さらに，過剰な自己抗原の提示により免疫寛容の破綻が生じ，抗核抗体，抗DNA抗体をはじめとする各種自己抗体が産生される。これらにより，各種臓器の炎症が惹起され，臓器障害が引き起こされる^1）。

SLEの疫学廣村　桂樹 94巻6号 , 2023年6月 , pp.898-902

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はじめに

　全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus：SLE）は，自己免疫性疾患の代表的な疾患であり，罹患患者数も多い。思春期から閉経前の女性に発症することが多く，一度発症すると長期にわたり治療が必要となる。本稿ではSLEの発生率（incidence），有病率（prevalence），発症要因，生命予後など疫学的な側面について，最新のデータも含めて解説する。

治療の新展開に対応する病理組織分類の貢献本間　志功 , 坂口　涼子 , 城　謙輔 94巻6号 , 2023年6月 , pp.903-909

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はじめに

　全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus：SLE）とANCA関連血管炎（ANCA-associated vasculitis：AAV）は，いずれも腎を標的臓器とする全身疾患で，ループス腎炎（lupus nephritis：LN）とAAVの腎病変は，ともに生命予後を規定する重要な病変である。LNは腎組織への免疫複合体沈着が原因であり，AAVはpauci-immune型の小型血管炎であるという点で，両者の病因は異なる。しかし，結果として糸球体，尿細管間質，そして血管から成る腎の3つの構成要素が標的となり，急性・活動性病変と慢性病変とが混在する。さらに，加齢や動脈硬化など非特異的病変も加わって，多彩な病変を形成するという点で共通している。

SLEにおける免疫異常と腎障害一瀬　邦弘 94巻6号 , 2023年6月 , pp.911-917

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はじめに

　全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus：SLE）は，腎臓や脳を含む複数の臓器障害を引き起こす，全身性自己免疫疾患である^1）。そのなかでもループス腎炎（lupus nephritis：LN）はSLEの重大な合併症であり，SLE患者の生命予後にも関与している。数十年にわたる研究にもかかわらず，LNの複雑な病態に関する理解はまだ不十分であり，この病態に対する有効な治療薬やバイオマーカーの開発の妨げになっている。本稿では，LNの発症に関与する細胞および分子メカニズムの理解を深めるために，この分野における最近の進歩の概要をご紹介したい。また，LNにおける腎局在細胞の役割と，この疾患を予防・治療するための免疫細胞を標的としたアプローチに焦点を当てて議論する。

インターフェロンシグネチャーとSLE 藤尾　圭志 94巻6号 , 2023年6月 , pp.919-923

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はじめに

　全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus：SLE）は代表的な全身性自己免疫疾患である。SLEの自己免疫応答のメカニズムは不明だが，血清におけるⅠ型IFN活性の亢進はよく知られている。しかしながらⅠ型IFNの産生経路とその作用は広範であり，どの免疫経路がⅠ型IFNを惹起しているのか，Ⅰ型IFNがどのように臓器障害にかかわっているのかは明らかでなかった。本稿では，近年の研究の進歩により明らかになりつつある，SLEにおけるⅠ型IFNの誘導メカニズムや臓器障害における役割について述べてみたい。

AAVにおける免疫異常と腎障害：UpToDate（NETosis以外）川畑　仁人 94巻6号 , 2023年6月 , pp.924-929

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はじめに

　ANCA関連血管炎（ANCA associated vasculitis：AAV）は，原発性全身性血管炎のなかでも，主に小血管（毛細血管，細静脈，細動脈，および小動脈）が侵され，免疫沈着を認めないもしくはほとんど認めない壊死性血管炎であり，ミエロペルオキシダーゼ（myeloperoxidase：MPO）特異性ANCAまたはプロテイナーゼ3（PR3）特異性ANCAとの関連が強い。AAVとして分類されている疾患は，多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis：GPA）および顕微鏡的多発血管炎（microscopic polyangiitis：MPA），好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis：EGPA）であり，いずれも小型血管炎を主徴とするため毛細血管のある部位ではどこでも症状を呈しうるが，特に腎と肺はともに重要な標的臓器となっている。その病態に深くかかわる免疫学的な現象としてMPAやGPAではNETosisが，EGPAではETOsisがよく知られているが，本稿ではMPAおよびGPAにおけるNETosis以外の免疫学的異常について触れる。病態として自己反応性T細胞およびB細胞の相互作用から自己抗体産生，そして自己抗原を表出した好中球表面への自己抗体の結合，補体の活性化，NETosisといった流れが想定されており（図）^1），これらの免疫担当細胞や分子の関与について，この流れに沿ってみていきたい。

NETosisとANCA関連血管炎麻生　里佳 , 中沢　大悟 , 石津　明洋 94巻6号 , 2023年6月 , pp.930-933

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はじめに

　抗好中球細胞質抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody：ANCA）関連血管炎（ANCA-associated vasculitis：AAV）は，病原性自己抗体であるANCAの産生とともに全身の小動脈に壊死性血管炎を生じる疾患であり，急速進行性糸球体腎炎や肺出血など重篤な病態を生じうる。ANCAが血管炎病態を引き起こす機序として，好中球の過剰な活性化と好中球細胞外トラップ（neutrophil extracellular traps：NETs）の形成が関与していると考えられている。本稿では，NETs放出を伴う好中球の細胞死形態であるNETosisとAAVの病態形成について解説し，NETosisに着目したAAVの治療戦略について述べる。

AAV各血管炎のACR/EULAR改訂分類基準2022 佐田　憲映 94巻6号 , 2023年6月 , pp.935-938

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Ⅰ ANCA関連血管炎の分類の歴史

　まだ抗好中球細胞質抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody：ANCA）が発見されていない時代から，GPA（当時のWegener肉芽腫症）・EGPA（当時のChurg-Strauss症候群）という疾患は広く認知されており，1990年に米国リウマチ学会（American College of Rheumatology：ACR）から臨床・病理学的特徴に基づいた分類基準が提案された^1,2）。この時点では，顕微鏡的多発血管炎（microscopic polyangiitis：MPA）と結節性多発動脈炎（polyarteritis nodosa：PAN）の区別は明確ではなかった。

新規薬剤を中心に

①SLE　リツキシマブ住友　秀次 , 大村　浩一郎 94巻6号 , 2023年6月 , pp.939-942

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はじめに

　リツキシマブはキメラ型の抗ヒトCD20モノクローナル抗体であり，B細胞標的治療としてpre-B細胞から成熟B細胞までを除去する効果があり，B細胞性非ホジキンリンパ腫や多発血管炎性肉芽腫症，顕微鏡的多発血管炎に対して使用されている。その作用機序とオープンラベル試験で示された有効性から，治療抵抗性全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus：SLE）とループス腎炎を対象とした2つの大規模ランダム化比較試験が行われた。しかし，期待に反して両者で有効性が示されなかったため，海外ではSLEに対する使用は承認されていない。一方，わが国では公知申請の結果，2023年3月に「既存治療で効果不十分なループス腎炎」に対して保険適用が認められた。本稿では，ループス腎炎を中心にリツキシマブの有効性について記載する。

①SLE　アニフロルマブ庭野　智子 , 保田　晋助 94巻6号 , 2023年6月 , pp.943-947

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はじめに

　アニフロルマブはわが国では2021年に “既存治療で効果不十分な全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus：SLE）” に対して承認が得られた比較的新しいSLE治療薬である。

①SLE　ヒドロキシクロロキン横川　直人 94巻6号 , 2023年6月 , pp.948-956

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はじめに

　ヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine sulfate：HCQ）は4-アミノキノリン類に属し，主な作用として抗炎症作用，免疫調節作用，抗マラリア作用を有する薬剤である。わが国では過去に販売され網膜症が薬害となり販売中止になったクロロキンと類似した作用機序および化学構造をもつが，網膜障害の発現率が相対的に低いことが特徴である。皮膚エリテマトーデス（cutaneous lupus erythematosus：CLE）および全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus：SLE），海外では関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）に対しても標準的治療薬の1つと位置づけられており，70カ国以上で承認されている。

①SLE　ボクロスポリン井熊　大輔 , 澤　直樹 94巻6号 , 2023年6月 , pp.957-960

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はじめに

　Voclosporin（VCS）は2021年1月22日に米国食品医薬品局（Food and Drug Administration：FDA）によりループス腎炎を適応として認可された新規薬剤である。アミノ酸-1基に二重結合をもつ炭素を1つ追加したのみでシクロスポリンA（CsA）とほぼ同様の構造をもつ（図）^1）。

①SLE　ベリムマブ中野　和久 94巻6号 , 2023年6月 , pp.961-965

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はじめに

　ベリムマブ（ベンリスタ^®）は，全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus：SLE）に対する初の生物学的製剤治療薬として認可され，日本でも2017年から使用可能となった。本稿では，ベリムマブの効果・作用機序，および，これまでの臨床試験の結果を踏まえ，現在のSLE治療におけるベリムマブの位置づけについて概説する。

②SLE/TTP　抗von Willebrand因子抗体カプラシズマブ宮川　義隆 94巻6号 , 2023年6月 , pp.966-972

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はじめに

　後天性血栓性血小板減少性紫斑病（acquired thrombotic thrombocytopenic purpura：aTTP）は，破砕赤血球の出現を伴う溶血性貧血，血小板減少と臓器障害を特徴とする指定難病である^1）。国内の新規患者数は，年間400名と推定される。von Willebrand因子（VWF）を分解するADAM-TS13酵素に対する自己抗体が病因である。ADAMTS13活性10％未満までの著減により，超高分子量VWF重合体が血管内に蓄積して，全身の細血管内に血小板血栓が多発する^1）。本稿では2022年9月に国内で承認された抗VWF抗体カプラシズマブ（製品名カブリビ）について解説する。

③MPA/GPA　アバコパン勝又　康弘 94巻6号 , 2023年6月 , pp.973-978

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はじめに

　アバコパンは，抗好中球細胞質抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody：ANCA）関連血管炎（ANCA-associated vasculitis：AAV）に分類される顕微鏡的多発血管炎（microscopic polyangiitis：MPA），多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis：GPA）に対し，C5a受容体拮抗作用により治療効果を発揮する，ファーストインクラスの経口薬である。国際共同第Ⅲ相臨床試験（ADVOCATE試験）で良好な結果を得て，2021年9月にMPAおよびGPAを適応症として承認され，2022年5月25日に薬価基準に収載された。なお，米国では2021年10月に，欧州では2022年1月に承認されているが，AAVに対して正式に承認された薬剤としてはリツキシマブに次いで2剤目となる。

③MPA/GPA　リツキシマブ唐澤　一徳 94巻6号 , 2023年6月 , pp.979-981

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はじめに

　ANCA関連血管炎（ANCA-associated vasculitis：AAV）は，中小型血管を障害し血中にanti-neutrophil cytoplasmic antibody（ANCA）が検出されることを特徴とする全身性炎症性疾患である。この疾患群のなかには，microscopic polyangiitis（MPA）やgranulomatosis with polyangiitis（GPA）などが含まれる。わが国では欧米とは異なる疫学的特徴があり，欧米ではPR3-ANCA陽性のGPAがAAVの約7割を占め，MPAは約3割弱であり好発年齢も若いという特徴を有しているのに対して，わが国のAAVはMPO-ANCA陽性のMPAが約8割を占め好発年齢も70歳以上の高齢者が多いという特徴を有する^1）。

④EGPA　メポリズマブ駒形　嘉紀 94巻6号 , 2023年6月 , pp.982-987

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はじめに

　メポリズマブ（mepolizumab：MEP）は，ヒト化抗インターロイキン5（IL-5）抗体製剤で，わが国においては難治性気管支喘息の治療薬として最初に認可され，2018年より好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis：EGPA）の治療薬としても認可された。本稿ではメポリズマブの作用機序とEGPAの病態における好酸球の占める役割について述べ，EGPAの治療に絞ってその寛解導入療法・寛解維持療法におけるメポリズマブの位置づけにつき，主に厚生労働省研究班を中心に2023年にまとめられたANCA関連血管炎（ANCA associated vasculitis：AAV）診療ガイドラインに沿って概説する。

④EGPA　妊娠とSLE/ANCA関連血管炎河野　千慧 , 金子　佳代子 94巻6号 , 2023年6月 , pp.988-993

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はじめに

　全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus：SLE）とANCA関連血管炎（antineutrophil cytoplasmic antibodies-associated vasculitis：AAV）は，ループス腎炎や糸球体腎炎などの腎病変の発生率が高く，慢性腎臓病（chronic kidney disease：CKD）や高血圧などの臓器障害が残ることも珍しくない。また，いずれの疾患においても，寛解後も長期の維持療法が必要となるため，患者のライフステージに応じた管理が求められる。なかでも若年患者においては，妊娠出産や授乳というライフイベントを考慮することが重要である。ここではまずプレコンセプションケア（preconception care：PCC）について簡潔に述べ，次にそれぞれの疾患と妊娠との関連性や注意点を解説し，最後に治療薬と妊娠・授乳について述べる。

トピックス

現在治験中のSLEの新規薬剤（rozibafusp alfa，cenerimod）久保　智史 , 田中　良哉 94巻6号 , 2023年6月 , pp.994-997

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はじめに

　関節リウマチでは1998年（わが国では2003年）のTNF阻害薬の登場によりパラダイムシフトとよばれる治療の革新が起き，T2Tの策定や寛解基準の確立などが次々ともたらされ，世界中でほぼ同一の治療目標と治療戦略が使用されるまでになった。一方，全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus：SLE）においてもB cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family（BAFF）やinterferon α and β receptor subunit 1（IFNAR1）を標的とした生物学的製剤が登場し，寛解や低疾患活動性の基準もより洗練されたものとなってきている。現在のトピックはSLEの治療戦略上の中心薬剤であるグルココルチコイドからの脱却である。その核となっているのはHCQと分子標的治療薬であり，上記の2クラスに加えて新たな分子標的治療薬が開発，臨床試験へと進んでいる^1）。本稿ではそのなかでも有望な2つの薬剤であるrozibafusp alfaとcenerimodについて概説する。

巻頭言

腎移植で持続可能な明るい未来を荒木　元朗 94巻6号 , 2023年6月 , pp.871-872

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　2022年12月をもちまして，岡山大学大学院医歯薬学総合研究科泌尿器病態学教授を拝命いたしました。本年で開講110年を迎える泌尿器科の第11代目の教授となります。これもひとえに筆者を支えていただいた皆様のおかげです。心より感謝申し上げます。

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目次 94巻6号 , 2023年6月 , pp.868-869

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投稿規定 94巻6号 , 2023年6月 , pp.998-999

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あとがき・次号予告 94巻6号 , 2023年6月 , pp.1000-1000

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第94巻総目次 94巻6号 , 2023年6月 , pp.i-vi

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第94巻 Keywords index 94巻6号 , 2023年6月 , pp.vii-xi

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腎と透析
94巻6号
(2023年6月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0385-2156 東京医学社

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