産婦人科の実際 70巻5号 (2021年5月発行)

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特集　卵巣癌におけるHRDとPARP阻害薬の効果

企画者のことば松村　謙臣 70巻5号 , 2021年5月

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近年，卵巣癌（腹膜癌と卵管癌を含む）に対して，PARP阻害薬であるオラパリブおよびニラパリブが保険承認されました。PARP阻害薬では，BRCA1/2遺伝子変異や相同組換え修復欠損（homologous recombination deficiency；HRD）がバイオマーカーになります。そこで臨床上，PARP阻害薬をどのような患者に用いるべきかを考えるうえで，DNA修復機構やHRDに関する知識が必須となります。また，保険承認された2剤の特徴を理解することも，それらを使い分けるうえで重要です。そして，既存の抗がん剤の有効性や抵抗性はDNA修復機構と深くかかわっています。しかしDNA修復機構は複雑で，専攻医や一般の産婦人科医のみならず婦人科腫瘍を専門とする医師からも，PARP阻害薬の作用機序やHRDのことが理解できないためわかりやすく解説した教材がほしいという声がよく聞かれます。私自身，DNA修復機構について勉強しようとして，何度もくじけそうになりました。

1．卵巣癌の初回治療時の薬物療法の概説朝野　拓史 , 渡利　英道 70巻5号 , 2021年5月 , pp.465-471

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卵巣癌は，年間罹患数約13,000人，死亡数約5,000人で，婦人科悪性腫瘍のなかで死亡数が最も多い疾患である。早期診断は困難であり，多くの症例が初回治療時に薬物療法を必要としている。現在の標準レジメンはパクリタキセル・カルボプラチン併用療法（TC療法）であり，再発リスクの高いⅢ～Ⅳ期症例ではベバシズマブ（BEV）の併用/維持療法が行われている。さらに，生殖細胞系列あるいは体細胞BRCA1/2遺伝子変異をはじめとする相同組換え修復欠損（HRD）を伴う症例に対するPARP阻害薬を用いた維持療法の有効性が示され，初回治療時からバイオマーカーを用いた治療の個別化が求められつつある。

2．再発卵巣癌・卵管癌・腹膜癌に対する薬物療法 -―治療戦略立案に必要な基本事項― 島田　宗昭 , 辻　圭太 , 八重樫　伸生 70巻5号 , 2021年5月 , pp.473-478

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進行・再発卵巣癌に対する主たる治療戦略は手術療法とがん薬物療法との集学的治療であり，その開発の経緯は40年以上に及ぶ。プラチナ製剤感受性は再発卵巣癌に対するがん薬物療法の治療戦略を立案する際のキーワードである。しかしながら，近年，血管新生阻害薬，PARP阻害薬，免疫チェックポイント阻害薬などの分子標的治療薬が進行・再発卵巣癌治療に臨床実装され，初回治療では，新たな知見に基づく治療選択を最大限に活用して，根治を目指した可及的腫瘍制御に努めることにより，長期予後の改善が期待されている。一方，再発卵巣癌に対する適切な治療戦略の立案には，分子標的治療薬の再投与，変更，併用，耐性機序など解決すべき課題が山積している。

3．DNA修復機構の基礎知識遠藤　栞乃 , 千葉　奈津子 70巻5号 , 2021年5月 , pp.479-483

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細胞は絶えずDNA損傷を受けるが，損傷の種類に応じて多様なDNA修復経路が機能する。DNA傷害性抗がん剤やPARP阻害薬は，DNA修復経路に障害のあるがん細胞に高い殺細胞効果を発揮する。これらの薬剤の適応拡大や併用療法の開発に向けた，作用機序や耐性メカニズムの理解や解明のために，DNA修復機構の基礎知識は非常に重要である。本稿では，PARPの機能やDNA二本鎖切断修復経路を中心に，DNA修復機構の基礎的な内容を概説する。

4．殺細胞性化学療法剤の作用機序とDNA修復機構との関連高松　士朗 70巻5号 , 2021年5月 , pp.485-493

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卵巣癌に対する殺細胞性化学療法剤を用いた薬物療法は20年以上前にプラチナ製剤とタキサン製剤の併用が標準治療となって以降，現在まで変わっていない。しかし近年，がんのDNA損傷応答機構の異常についての研究が進み，PARP阻害薬をはじめとしたDNA修復機構を標的とした分子標的治療薬や，その治療のためのバイオマーカーが開発され，臨床応用が進むなか，従来からある化学療法剤についてもその役割が見直されてきている。本稿では，卵巣癌において使用される殺細胞性化学療法剤の作用機序について，DNA損傷応答機構（特にDNA複製ストレス）とのかかわりを中心に解説する。

5．卵巣癌の臨床像とHRD 吉原　弘祐 , 榎本　隆之 70巻5号 , 2021年5月 , pp.495-499

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卵巣癌の分子生物学的特徴は，組織型で大きく異なる。例えば，高異型度漿液性癌ではTP53体細胞病的バリアントを90％以上で認めるのに対し，内膜症関連卵巣癌として知られる明細胞癌や類内膜癌ではARID1AやPIK3CA体細胞病的バリアントを高率に認める。同様に，卵巣癌治療のコンパニオン診断として利用可能になった相同組換え修復欠損（HRD）についても組織型ごとにその頻度が異なる可能性がある。本稿では，組織型に焦点を当てBRCA1/2を含めた相同組換え修復関連遺伝子の病的バリアントの頻度を概説する。

6．遺伝性乳癌卵巣癌症候群の診療坂井　美佳 , 竹原　和宏 , 平沢　晃 70巻5号 , 2021年5月 , pp.501-508

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遺伝性乳癌卵巣癌症候群（HBOC）はBRCA1/2生殖細胞系列病的バリアントに起因する遺伝性腫瘍で，乳癌，卵巣癌，膵癌，前立腺癌の発症リスクが高い。HBOCの診断は，がん既発症者では二次がんの対策につながり，がん未発症者においても関連がんの予防やサーベイランスの実施につながる。卵巣癌におけるHBOCの割合は約15％と高頻度であり，発症年齢や家族歴にかかわらず全例にBRCA1/2遺伝学的検査が推奨されている。わが国では，卵巣癌あるいは乳癌既発症のHBOC症例に対する遺伝カウンセリング，遺伝学的検査，サーベイランス，リスク低減手術は保険診療となっている。HBOCは「診断・予防・治療」で一貫した医療介入が可能であり，その診療には産婦人科と遺伝医療のシームレスな連携が求められる。

7．がんにおけるHRDの評価方法谷川　道洋 , 織田　克利 70巻5号 , 2021年5月 , pp.509-516

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がんにおける相同組換え修復欠損（HRD）は，PARP阻害薬の感受性を予測するバイオマーカーであり，新規治療開発に向けて高い関心を集めている。腫瘍組織におけるHRD評価は，PARP阻害薬が関連する臨床試験の設計や，実臨床においてPARP阻害薬を使用する患者を選択するバイオマーカーとして不可欠である。本稿では，BRCA1/2生殖細胞系列バリアントやプラチナ製剤感受性などすでに実臨床において確立されたバイオマーカーに加えて，相同組換え修復関連遺伝子の体細胞変異や，アレイCGH，NGSを利用した「ゲノム瘢痕」アッセイなどのHRDの評価方法を概説し，PARP阻害薬試験における患者の層別化やトランスレーショナルリサーチの意思決定の支援をすることを目的とする。

8．PARP阻害薬の種類と作用機序村井　純子 70巻5号 , 2021年5月 , pp.517-523

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PARP阻害薬として，日本ではオラパリブとニラパリブが卵巣癌治療の保険適用となった。海外ではrucaparibも承認されており，乳癌ではtalazoparibが承認されている。さらに，veliparibの治験結果も報告されている。これらはすべて「PARP阻害薬」であるが，何が同じで何が違うのだろうか？　本稿では，PARP阻害薬の作用機序と薬剤間の相違点を，PARP酵素阻害活性とPARP-DNA複合体の形成（PARP trapping）力の点から解説する。また，PARP阻害薬の適応項目に，プラチナ製剤との交差感受性が含まれる理由を解説する。

9．PARP阻害薬の有害事象とその対策温泉川　真由 70巻5号 , 2021年5月 , pp.525-529

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PARP阻害薬は卵巣癌の治療において不可欠の薬剤である。特に維持療法として使用されるため，長期の管理が必要となる。軽度の有害事象から薬剤性肺炎，二次がんなど致死的な有害事象も生じる。安全かつ有効な使用を行うためには医療者がPARP阻害薬の有害事象とその対策を十分理解しておく必要がある。また，内服薬であり，患者の自己管理となる。医師だけではなく，薬剤師，看護師とともにPARP阻害薬の有害事象とその管理について情報共有を行い，患者教育を行うことも重要である。

10．初回治療時のPARP阻害薬のエビデンスと患者による使い分け志鎌　あゆみ , 佐藤　豊実 70巻5号 , 2021年5月 , pp.531-536

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卵巣癌では，BRCA1/2をはじめとする相同組換え修復関連遺伝子の異常により相同組換え修復欠損（HRD）を約半数に認める。HRDを呈する腫瘍細胞では，PARP阻害薬が抗腫瘍効果を発揮すると考えられ，複数の臨床試験でPARP阻害薬の有効性が報告されている。わが国では，卵巣癌における初回化学療法後の維持療法として，オラパリブ，ニラパリブ，オラパリブとベバシズマブの併用が保険承認されている。t/gBRCA1/2遺伝子検査やHRD検査といったコンパニオン診断薬を使用した，卵巣癌の初回治療におけるPARP阻害薬の選択について概説する。

11．再発治療時のオラパリブとニラパリブのエビデンス千代田　達幸 , 青木　大輔 70巻5号 , 2021年5月 , pp.537-544

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PARP阻害薬は，わが国ではオラパリブとニラパリブが使用可能である。再発卵巣癌においてはプラチナ併用化学療法に引き続く維持療法としての使用が主となっているが，ニラパリブはlate-lineで相同組換え修復欠損（HRD）を有する場合に単剤療法も可能である。初発卵巣癌治療におけるPARP阻害薬の適応が拡大したことから，PARP阻害薬リチャレンジの有効性を明らかにする必要がある。また，PARP阻害薬と血管新生阻害薬などの分子標的治療薬の併用による化学療法フリーレジメンが再発卵巣癌治療に用いられるようになる可能性がある。

12．PARP阻害薬抵抗性の分子機序谷口　俊恭 70巻5号 , 2021年5月 , pp.545-554

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卵巣癌の治療にはプラチナ製剤が使われてきたが，最近，PARP阻害薬もBRCA1/2に変異のある症例や相同組換え修復欠損（HRD）のある症例などを中心に使われるようになった。それに伴い，プラチナ・PARP阻害薬に対する抵抗性（耐性）獲得が臨床上重要な問題となっている。様々な耐性獲得メカニズムが提唱されているが，そのなかでも「BRCA1/2自体の二次変異〔復帰変異（reversion mutation）〕による機能回復」は臨床的に重要である。本稿では，BRCA1/2の二次変異を中心にPARP阻害薬耐性の分子機序についての最近の知見を概説する。

13．今後期待されるPARP阻害薬の臨床試験矢内原　臨 , 岡本　愛光 70巻5号 , 2021年5月 , pp.555-560

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卵巣癌に対する初回および再発治療におけるポリ（ADP-リボース）合成酵素（PARP）阻害薬の保険承認は，臨床現場に大きなインパクトをもたらした。近年，分子標的治療薬を用いた卵巣癌に対する国際共同大規模臨床試験が欧米を中心に数多く行われており，今後，分子標的治療薬の臨床導入が進むものと予想される。現在，PARP阻害薬，血管新生阻害薬，さらに免疫チェックポイント阻害薬を併用することによる相加・相乗効果を検証する臨床試験が数多く進行中である。本稿では，PARP阻害薬を中心に現在行われている臨床試験について概説した。

海外文献から

早期妊娠高血圧腎症への組換え型アンチトロンビン投与における薬物動態，安全性および効果の前向きランダム化二重盲検プラセボ対照試験による検討愛知医科大学 70巻5号 , 2021年5月 , pp.562-562

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体外受精と妊娠高血圧症候群のリスク：治療パラメータとの関連性愛知医科大学 70巻5号 , 2021年5月 , pp.562-562

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診療

画像診断を加味した子宮頸癌進行期分類の診断精度に関する検討前花　知果 , 杉浦　敦 , 谷口　真紀子 , 喜多　恒和 70巻5号 , 2021年5月 , pp.563-566

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従来の子宮頸癌の臨床進行期分類は日産婦2011，FIGO 2008により規定され，原則として画像診断結果は進行期決定に際しては加味しないとされていたが，2020年12月に「子宮頸癌取扱い規約臨床編第4版」が発行され，画像診断を進行期決定に加味してよいこととなった。今回，当院で2012～2018年に広汎子宮全摘術を完遂した臨床進行期ⅠB1～ⅡB期42例の術前診断と術後診断の差異を検討した。画像診断または臨床所見による診断と術後病理診断の一致率はそれぞれ76.2％，66.7％で，有意差はなかったが画像診断が上回っていた。新臨床進行期分類の導入に伴い，術前の診断精度が向上する可能性が示唆された。

臨床経験

帝王切開瘢痕部から発生した子宮体癌 -―自験例よりみえる問題点― 望月　琴美 , 柴田　俊章 70巻5号 , 2021年5月 , pp.567-572

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帝王切開瘢痕部から発生する子宮体癌は稀であり，その報告例は少ない。帝王切開瘢痕部と子宮体下部に発生するがん（子宮峡部癌）の特徴を併せもつ病態であり，通常の子宮体癌とは異なる特徴を有すると考えられる。今回，帝王切開瘢痕部から発生したと強く示唆される子宮体癌の症例を経験し，同症例を通してその問題点について検討した。

診断や治療にかかわる臨床的な問題点から，病理学的および遺伝学的性質の違い，社会的問題への示唆など，その特徴は多岐にわたると考えられ，臨床診療をするうえで本病態を認識する重要性が再確認された。一方，帝王切開部など瘢痕組織における悪性腫瘍の動向や子宮峡部癌についての特性などいまだ明確でないことが多い病態と考えられるため，今後の症例蓄積による解明が期待される。

症例

超高齢者の卵巣腫瘍手術経験岡本　朗良 , 柿沼　薫 , 兼子　絢華 , 鍵本　昌孝 , 泉　遼 , 岡田　真也 , 大和田　倫孝 , 竹島　信宏 , 柿沼　敏行 70巻5号 , 2021年5月 , pp.573-578

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超高齢者の手術はハイリスクであり，周術期管理は極めて慎重を要する。われわれは，95歳，88歳の卵巣腫瘍手術を経験した。ともに両側付属器摘出術を実施したところ，組織型は前者が成熟奇形腫，後者が悪性ブレンナー腫瘍であった。2例ともに術前には日常生活は自立しており，術前，術後に理学療法を行い，周術期合併症なく退院した。超高齢者においては年齢のみで消極的になり手術を回避することがないように，慎重に検討することが重要である。

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目次 70巻5号 , 2021年5月

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バックナンバーご案内 70巻5号 , 2021年5月 , pp.530-530

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投稿規定 70巻5号 , 2021年5月 , pp.579-579

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次号予告 70巻5号 , 2021年5月 , pp.580-580

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基本情報

産婦人科の実際
70巻5号
(2021年5月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0558-4728 金原出版

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