生体の科学 51巻5号 (2000年10月)

特集 ノックアウトマウスリスト

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 最近の生命科学の目覚ましい発展は,多彩な新しい研究方法や技術の進歩に負うところが大きい。共焦点レーザー顕微鏡,クライオ電顕,X線顕微鏡などの形態観測技術,組織培養や光学的測定などの細胞生理学技術,種々のコンピュータプログラムと並んで大きな威力を発揮しているのが遺伝子ノックアウト技術である。

 酵母に始まるこの技術はマウスに適用されて世界的に広まり,遺伝子とそれにより作られる蛋白質の働きを特定する際の一種の標準的な方法になっている。いわゆるポストゲノム時代にもっとも期待される,広く生物医学になくてはならぬ技術となってきた。従って近年世界中で作られるノックアウトマウスの数には夥しいものがあり,その世界バンク的な機能が要求されるようになった。一部はジャクソンラボで扱われているが,多くは製作した研究室で維持され,求めに応じて分与されることが多い。何処にどういうマウスがいるかという情報は専門家の狭い範囲においては流通しているが,一般の研究者には届かぬことも少なくない。我が国でもやがてそのようなバンクが作られると期待したいが,取りあえずは情報の流通を促進することが必要であろう。

1.細胞周期・細胞寿命

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 Ccn d1

(cyclin D1)

 [機能]細胞周期G1期調節因子。

 [実験目的]サイクリンD1の個体発生における機能を明らかにする。

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 mTERT

(mouse telomerase reverse transcriptase)

 [機能]細胞分裂に伴う染色体末端(テロメア)の補修。

 [実験目的]生殖,老化,不死化細胞などにおけるテロメアの補修に関するmTERTの機能解析1)

2.初期発生

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 Hox遺伝子群

 ショウジョウバエの形態形成を支配するホメオティック遺伝子群の脊椎動物におけるホモログである。これまでに39の類似遺伝子が知られており,ゲノム上で四つのクラスターを形成している。ホメオドメインと呼ばれるDNA結合領域と,ほかのタンパク質との相互作用に必要とされる領域を持つ。体軸に沿って領域特異的な発現を示し,それぞれの領域の形態的特異性を支配する遺伝子の転写調節に関わると考えられる。

 [機能]すでに多くのHox遺伝子の変異個体が解析され,神経組織の形成異常(Hoxa-1,Hoxb-1,Hoxa-2など),中軸骨格の前方化(Hoxb-3,Hoxd-3,Hoxa-4,Hoxb-4,Hoxc-4,Hoxd-4,Hoxb-5,Hoxb-6,Hoxb-7,Hoxc-8,Hoxa-9,Hoxb-9,Hoxc-9,Hoxd-9,Hoxa-10,Hoxa-11,Hoxd-11など),四肢形成異常(Hoxa-11,Hoxd-11,Hoxd-12,Hoxa-13,Hoxd-13など),内臓・生殖器官形成異常(Hoxa-3,Hoxc-4,Hoxa-10,Hoxa-11,Hoxd-11,Hoxd-12,Hoxd-13など)などが認められている1-4)。以下,最近の報告のいくつかを紹介する。

形態形成―中胚葉(1) 三浦 直行
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 MFH-1

(系統名FOX C2, mesenchyme forkhead-1)

 [機能]発生初期に中胚葉に発現するフォークヘッド遺伝子のひとつ1)。転写因子として,発生分化に関わっていると推定される。

 [実験目的]発生における遺伝子機構を明らかにするため。

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 MesP1

(Mesoderm posterior 1)

 [機能]bHLH型転写因子1)

 [実験目的]MesP1の初期中胚葉発生過程における役割を知る。

3.DNA修復

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 DNA polβ

(DNA polymerase β,DNAポリメラーゼβ)

 [機能]二つの塩基除去修復経路のうちの一方に関与し,そのDNA修復過程において,1ヌクレオチドのDNA合成活性と,deoxyribose phosphate lyase活性を示す。

 [実験目的]最初のノックアウトマウスは,T cell receptor (TCR) gene rearrangementに対するpolβの影響を調べるために作製されたが,null mutantは胎生致死を示すため,Cre-loxP recombination systemを用いて,T lineage cellsにのみ選択的ノックアウトがおこるマウスが作製された1)。また,塩基除去修復におけるpolβの役割を探るため,胎生10日目のnull mutantからembryonic fibroblastが樹立された2)

DNA修復―関連タンパク(2) 小池 学
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 XPA

(xeroderma pigmentosum group A, A群色素性乾皮症,別称XP 1)

 [機能]Znフィンガーモチーフを持つ。損傷DNAに結合する。ヌクレオチド除去修復機構の初期過程で働き,「転写と共役したDNA修復機構(TCR)」と「ゲノム全体の修復機構(GGR)」の二つの経路に必須。RPA, TFIIH, XAB 2などと相互作用する。

 [実験目的]A群色素性乾皮症の原因遺伝子であるXPAの生理機能を理解し,臨床症状をよりよく理解するため。

4.タンパク修飾

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 PARP

(Poly (ADP-ribose) polymerase,poly (ADP-ribosyl) transferase (ADPRT),poly (ADP-ribose) synthetase,PARP-1,ポリ(ADP-リボース)合成酵素)〔遺伝子名ADPRT〕

 [機能]DNA鎖切断端に結合し,NADを基質として自己および核内タンパク質のポリ(ADP-リボシル)化を行う。

 [実験目的]ポリ(ADP-リボース)代謝の生体内でのDNA修復などにおける機能解析。

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 Piga

(phosphatidyl inositol glycan-class a)

 [機能]GPI(glycosyl phosphatidyl inositol)アンカー型タンパクの共通の細胞膜結合構造であるGPIアンカー部分の生合成は,14個以上の遺伝子が関わる複雑な反応である1)。Pigaはそのうちの最初のステップである,ホスファチジルイノシトールにNアセチルグルコサミンを転移する酵素の触媒サブユニットをコードする遺伝子である2)

 [実験目的](1)GPIアンカー型タンパクが形態形成に果たす役割をみるため。(2)GPIアンカー型タンパクが皮膚形成に果たす役割をみるため。(3)発作性夜間血色素尿症(PNH)のモデルマウスを作ることにより,発症のメカニズムを解明するため。

5.糖タンパク・糖脂質修飾

糖タンパク―糖鎖修飾 古川 清
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 GlcNAcT I

(N-acetylglucosaminyltransferase I,N-アセチルグルコサミン転移酵素I)

 [機能]タンパク質のアスパラギンに結合するNー型糖鎖のManα1→3Man分岐にN-アセチルグルコサミンを付加する。

 [実験目的]複合型糖鎖の生体における機能を解析するため1,2)

糖脂質―糖鎖修飾 古川 清
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 CGT

(UDP-Ga1:ceramide galactosyltransferase,ガラクトシルセラミド合成酵素)

 [機能]セラミドにガラクトースを付加する。

 [実験目的]神経系の発生・分化におけるガラクトシルセラミドおよびその硫酸化物のスルファチドの機能を解析するため1,2)

6.細胞外基質

線維成分―構造性タンパク 二宮 善文
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 Colla11)

(α1(Ⅰ) collagen chain,α1(I)コラーゲン鎖)

 [機能]骨,腱,皮膚,血管などの重力のかかる部位に多く存在し,機械的な支持力を生む。ほかの機能もあり。

 [実験目的]Moloney白血病ウイルス遺伝子挿入マウスを作製,ホモ接合体を正常マウスと発達の違いを検索した。

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 Fibronectin

(フィブロネクチン)

 [機能]Plasmaに存在するplasma typeおよび組織内局所に存在するcellular typeがあり,細胞外マトリックスの構成成分である。Hemostasis・創傷治癒初期にフィブリンとcross-linkingし,provisional matrixを形成する。また,細胞表面のインテグリンを介しての細胞接着・伸展を誘導する。

 [実験目的]in vivo発生過程における直接的役割を解明するため。

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 Laminin alpha 2 chain

(ラミニンα2鎖)〔遺伝子名Lama2〕

 [機能]骨格筋基底膜の主構成成分の一つ。

 [実験目的]筋ジストロフィーモデルマウスの作製1)

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 Tenascins

(テネイシンファミリー:テネイシン-C(サイトタクチン,ヘキサブラキオン,ニューロネクチン,J 1-200/220,myotendinous antigen,GMEM(glioma mesenchymal extracellular matrix)),テネイシン-X,テネイシン-R(リストリクチン,J1-160/180,janusin),テネイシン-Y,Tena,Tenm

 [機能](テネイシン-C)細胞および細胞外基質との接着(反接着),細胞増殖,血球凝集,T細胞の分化,骨・軟骨形成の促進,乳腺・腎・肺・消化管・心血管系・歯胚などにおける器官形成・形態形成,悪性腫瘍の発生・浸潤・転移,炎症および創傷治癒過程への関与,神経系では神経細胞とグリア細胞の接着,神経堤細胞の移動,神経突起の形成・伸長,神経細胞体の標的への軸索誘導小脳顆粒細胞の垂直移動の修飾,成熟シナプスへの分化(ミエリン化),痙攣発作時の発現の増強など。ただし,細胞接着,細胞増殖,神経突起伸長などは微小環境により促進的にも抑制的にも作用する。

 (テネイシン-X)骨格筋・心血管系の発生,副腎機能への関与。

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 Tenascin-x

(テネイシンX)〔遺伝子名TNX〕

 [機能]腱鞘,滑膜,血管外膜,心嚢など結合組織に強く発現していることから,結合織の安定性に関与していると考えられている1)

 [実験目的]1997年,Burchらは,TNXと一部遺伝子が重複する21-hydroxylase2)を欠損する26歳の男性で,皮膚や関節の過伸展,血管脆弱性,創傷治癒不全などの結合組織の異常を思わせる症状を合併している患者を見出した。症状からはEhlers-Danlos症候群(EDS)が疑われたが,皮膚生検ではコラーゲン線維の明らかな異常は見当たらず,また典型的なEDSでは見られない表皮下のエラスチン小体の集積,血管周囲の結合織の増加,ミエリン鞘の異常などが著明なため,コラーゲン以外の分子,とくに遺伝子座からtenascin-Xが原因と推定された。

7.細胞骨格・細胞運動

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 Nonmuscle myosin ⅡB heavy chain

(非筋細胞ミオシンⅡB重鎖)

 [機能]すべての細胞に存在し,細胞の収縮,運動を引き起こす。

 [実験目的]非筋肉細胞ミオシンⅡは,A,B 2種類のタイプが存在する。このうち,タイプBの機能を探るため1)

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 Keratin 4(K4)

(Cytokeratin 4)

 [機能]2型(塩基性)ケラチンに属する。

 [実験目的]ケラチンの役割をよりよく理解するため1)

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 Plectin

(プレクチン)

 [機能]プラキンファミリーに属する中間径フィラメント結合タンパク質。中間径フィラメントとほかの細胞骨格や膜裏打ちとをクロスリンクする。デスモソーム,ヘミデスモソーム,筋原線維などの細胞骨格構造を補強・安定化する。ヒトで見られる単純型先天性表皮水疱症―筋ジストロフィー(EBS-MD:epidermolysis bullosa simplex-muscular dystrophy)はプレクチン欠損による1)

 [実験目的]生体内でのプレクチンの機能を明らかにするため2)

筋―筋原線維タンパク 石川 良樹
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 Cardiae α actin

(心筋αアクチン)

 [機能]細胞構造の維持,モーター蛋白質のレールとしての役割。

 [実験目的]マウスでは骨格筋型αアクチン,心筋型αアクチン,血管平滑筋型αアクチン,内臓型平滑筋γアクチン,およびβ,γ2種類の非筋細胞型アクチンが存在する。心筋では骨格筋型αアクチンと心筋型αアクチンが発現しているが,そのアイソフォームの機能を探るため。

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 Dp260

〔遺伝子名Dystrophin〕

 [機能]デュシェンヌ/ベッカー型筋ジストロフィー(DMD/BMD)原因遺伝子産物ジストロフィンのC末アイソフォームの一つ。選択的プロモーターにより転写され,網膜特異的に発現する細胞膜の裏打ちタンパク質。

 [実験目的]ジストロフィンC末アイソフォームの役割を調べ,DMD/BMDの臨床症状をよりよく理解するため1,2)

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α,β,γ,δ-sarcoglycan

(α-サルコグリカン,adhalin,アダリン,β-サルコグリカン,γ-サルコグリカン,δ-サルコグリカン)

 [機能]α-,β-,γ-,δ-サルコグリカン(SG)は膜貫通型糖タンパク質で,筋線維膜上でSG複合体を形成する。SG複合体はジストロフィン,ジストログリカン,シントロフィン,ジストロブレビン,サルコスパン(SSPN)とジストロフィンージストロフィン結合タンパク質(DAP)複合体を形成する。ジストロフィン-DAP複合体は,筋線維膜を介して基底膜と細胞骨格を結合する。α-,β-,γ-,δ-SGはそれぞれ,α-,β-,γ-,δ-サルコグリカノパチー(SGP)の原因遺伝子である。SG複合体の機能の一つはジストロフィン-DAP複合体のジストロフィン軸を強化することと考えられている。

8.細胞間相互運動

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 Dsg

(desmoglein,デスモグレイン)

 [機能]デスモコリン(Dsc:Desmocollin)と合わせてデスモソーム性カドヘリンにグループ分けされる細胞接着担当分子。機能的にはカドヘリンとは異なる点や不明な部分もある。

 [実験目的]細胞間接着の異常や,ヒト自己免疫疾患PV(pemphigus vulgaris)の病理とDsg 3-1-との比較1)

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 integrin α6

(インテグリン α6)

 [機能]細胞とラミニンを中心とした細胞外基質の接着。

 [実験目的]生体内,特に発生におけるインテグリン α6の機能の解明1)

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 E-cad

(E-cadherin,E-カドヘリン)

 [機能]上皮細胞間の接着。

 [実験目的]初期胚におけるE-cadの機能解析のため。

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 ICAM-1

(Intercellular adhesion molecule 1:細胞間接着因子1)

 [機能]単球,血管内皮細胞やリンパ球表面に発現し,LFA 1(CD 11a/CD 18),Mac-1(CD 11b/CD 18),CD 43をリガンドとし,リンパ球同士,血管内皮細胞と白血球との接着に関与し,免疫反応,炎症反応に寄与している。

 [実験目的]ICAM-1の炎症反応を伴う各種疾患モデルにおける関与を明らかにする。

9.細胞内信号伝達

膜代謝酵素(1) 清水 孝雄
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 細胞質型ホスホリパーゼA2

(cytosolic phospholipase A2:cPLA2)

 [機能]生体膜のグリセロリン脂質よりアラキドン酸を切り出し,プロスタグランディン,ロイコトリエンなどの生理活性脂質を作る大元の酵素。血小板活性化因子(PAF,platelet-activating factor)の合成にも関与している。ホスホリパーゼA2は10種類以上あるが,本酵素はアラキドン酸含有リン脂質に特異性を持つこと,μM濃度のカルシウムイオンで活性化されること,MAPキナーゼで活性化されるなどの特徴を有している。

 [実験目的]数あるホスホリパーゼA2の中で,cPLA2の意義を明らかにすること,また,プロスタグランディン,ロイコトリエンなどの生理作用を知るため。

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 PLC

(phospholipase C,ホスホリパーゼC)

 [機能]細胞膜リン脂質の一種であるホスファチジルイノシトール4,5-ニリン酸(PIP2)の加水分解酵素で,ジアシルグリセロールとイノシトール三リン酸というセカンドメッセンジャーを産生し,それぞれがCa2+動員因子およびプロテインキナーゼCの活性化因子として作用する。これまでにβ型,γ型,δ型の三つのアイソザイムが同定されており,それぞれ三量体Gタンパク,受容体型チロシンキナーゼ,PHドメインを介して活性化される。

 [実験目的]哺乳類のβ型PLCには四つのアイソフォームがあり,それぞれは脳の各部位に特異的に分布している。それを利用して連合学習,LTD,さらにはGタンパクとのカップリングを調べている。

一酸化窒素合成酵素 糸原 重美
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nNOS

(neuronal nitric oxide synthase,神経型一酸化窒素合成酵素),NOS I(nitric oxide synthase type Ⅰ,一酸化窒素合成酵素1型)

 [機能]アルギニンからシトルリンとともに一酸化窒素(NO)を産生する。ニューロンおよびその他の細胞で構成的に発現する。

 [実験目的]3種類あるアイソフォームの中で,nNOS固有の生理機能をより詳しく理解するため1)。個体発生の過程でのnNOSの機能を評価するため。

睡眠異常 乾 隆 , 裏出 良博
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 PrP

(prion protein,プリオン蛋白質)

 [機能]その変異により伝染性海綿状脳神経変性疾患を引き起こす原因蛋白質。

 [実験目的]サーカディアン(概日)リズムおよび睡眠の調節に関する役割を調べる1)

種々のCaチャネル 田邊 勉
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 電位依存性Caチャネルα1Aサブユニット

 [機能]P/Q型Caチャネルの主要サブユニット。

 [実験目的]P/Q型Caチャネルの生理機能の解析1)

血管・血圧調節 小川 佳宏
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 ANP

(atrial natriuretic peptide,心房性ナトリウム利尿ペプチド)〔遺伝子名Nppa〕

 [機能]主に心房より分泌される心臓ホルモンとして,強力な利尿,ナトリウム利尿,血管弛緩をもたらし,水電解質代謝調節に関与する。

 [実験目的]心臓ホルモンとしてのANPの生理機能を明らかにするため1)

NMDA受容体チャネル 森 寿 , 三品 昌美
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 GluRε1

(Glutamate receptor channel subunit epsilon 1:NR 2A)〔遺伝子名Grin2a〕

 [機能]コンダクタンスが大きく(40-50pS),閉時間が短いチャネルを構成する。

 [実験目的]シナプス可塑性と記憶・学習への関与を検証。

プロスタノイド受容体 小林 拓也
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 IP

(プロスタグランジン(PG) I受容体)

 [機能]PGIの受容体。

 [実験目的]生理的および病態生理的条件下におけるPGIの作用を詳細に解析するため。

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 STAT1

(signal transducer and activator of transcription 1)

 [機能]Interferon-α/β,γのシグナル伝達分子。

 [実験目的]STAT 1のサイトカインシグナル伝達における役割を解析するため1)

細胞内タンパク輸送 藤田 道也
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CD-MPR

(cation-dependent mannose 6-phosphate receptor,カチオン依存性マンノース6-リン酸受容体)

 [機能]リソソーム酵素の細胞内輸送。

 [実験目的]CD-MPRの詳しい機能を理解するため1)

10.細胞死

細胞死―制御 中山 敬一
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 Bcl-2

(B-cell lymphoma-2)

 [機能]アポトーシスの抑制。

 [実験目的]Bcl-2が細胞の抗アポトーシス活性にどのように関与しているか,また個体・組織発生に必要であるかを調べるため。

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 Dad 1

(defender against apoptotic cell death 1)

 [機能]N結合型糖蛋白の合成に関わる小胞体内オリゴ糖付加酵素(oligosaccharyltransferase)複合体の必要不可欠な構成要素。

 [実験目的]Dad 1とアポトーシスとの関係を明らかにするため。

細胞死―抑制因子 三浦 雅彦
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 IGF-IR

(insulin-like growth factor Ⅰreceptor,Ⅰ型インスリン様増殖因子受容体)

 [機能]IGF-ⅠまたはIGF-Ⅱの結合による増殖活性の誘導。

 [実験目的]IGF-IRの発育に対する影響を調べるため。

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 Fas

 [機能]細胞のアポトーシス死をもたらすシグナリング受容体。

 [実験目的]Fasの個体レベルにおける機能の解析のため。

細胞死―腫瘍抑制因子 田中 信之
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 IRF-1

(interferon regulatory factor-1)

 [機能]転写活性化因子。

 [実験目的]IRF-1の詳しい機能を理解するため1)

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 ATM

(ataxia telangiectasia,mutated)

 [機能]ataxia telangiectasia;AT(毛細血管拡張性運動失調症)で変異を起こしていることを手がかりに発見され,カルボキシル末端にphosphatidylinositol 3-kinase類似のドメイン構造をもち,蛋白質のセリン/スレオニンを特異的にリン酸化するキナーゼ活性をもつ370kDaの蛋白質。DNA鎖切断に伴い活性化されたAtmによる基質蛋白質のリン酸化で,細胞周期のチェックポイントの作動が開始されると考えられている。

 [実験目的]ATで認められる神経変性,放射線高感受性とアポトーシスの関係。

細胞死―TNF経路 角田 茂
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 TNFR 1

(tumor necrosis factor receptor type 1 or p55,腫瘍壊死因子受容体1またはp55)

 [機能]細胞外ドメインに四つのcystein-richモチーフを,細胞内ドメインにはdeathドメインを有し,三量体を形成する。TNFによる多くの作用を伝達する。

 [実験目的]TNFR 1の役割の検討,およびTNFR 2(p75)との機能の相違を検討する1,2)

11.器官発生・機能

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 Cdk 5

(cyclin-dependent kinase 5,サイクリン依存性キナーゼ5)

 [機能]神経細胞の細胞骨格タンパク(neurofilamentタンパク,tauタンパクなど)のリン酸化。神経突起の伸展。

 [実験目的]生体内におけるcdk 5の役割の解明1)

神経系―神経堤発生 栗原 裕基
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 EDN 1

(endothelin-1, ET-1,エンドセリン-1)

 [機能]生理活性ペプチド。血管収縮やホルモン産生調節・細胞増殖作用などをもつ。

 [実験目的]エンドセリン-1の生理機能を明らかにするため。

神経系―成長因子 門松 健治
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 BDNF

(brain-derived neurotrophic factor)

 [機能]感覚神経,前脳基底核コリン作働性神経などの生存,機能維持。

 [実験目的]生体内あるいは個体発生過程での機能を理解するため。

神経系―転写制御因子 永田 由香
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 Id1,Id2,Id3,Id4

 (inhibitor of DNA binding/differentiation)

[機能]ダイマー形成のためのHLH(Helix-Loop-Helix)ドメインをもつが,DNA結合ドメイン(basic)を欠いており,各種のbHLH型転写因子とヘテロダイマーを形成することによりその働きを負に制御する。いずれも様々な組織で発現しているが,神経系では発生途中の未分化な細胞に発現して,細胞の分化に重要な役割を果たしている。

 [実験目的]生体内での機能を調べるため。

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 神経伝達物質につき,そのレセプターは多くのサブタイプ,サブユニットがあり,神経細胞ではそのうちいくつかの組み合わせで構成されている。またそのトランスポータにはサブタイプがあり,発現部位が異なっている。レセプター・サブユニットやトランスポータのノックアウトマウスが作りだされ,それらに固有な機能が明らかにされつつあるが,データはぼう大であるのでここでは取り上げない。ここでの記載は神経伝達物質の合成・分解にあたる酵素のノックアウトマウスについてに限る。神経伝達物質の減少・増加によって,予期された変化だけでなく予想外のフェノタイプも出現する。

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 COX-2

(cyclooxygenase-2,シクロオキシゲナーゼ2)

 [機能]アラキドン酸からプロスタグランジンH2への酸素添加反応を触媒する酵素。COX-2mRNAの発現量は生理条件下では少ないが,炎症や疾患時に増加する。

 [実験目的]外来性発熱物質リポポリサッカライドにより惹起する発熱の発生機構を調べる1)

神経軸索―有髄化 大山 恭司
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 Cx 32

(connexin 32)

 [機能]末梢ミエリンの維持に関与。

 [実験目的]X染色体連鎖性脱髄症のCharcot-Marie-Tooth病タイプXの病因遺伝子であるCx 32の機能を解析するため1)

網膜―発生・機能 柳 靖雄 , 加藤 茂明
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 CRX

(Cone-rod homeobox)

 [機能]網膜の視細胞と松果体にのみ発現が見られるホメオボックス型転写因子。

 [実験目的]視細胞および松果体特異的遺伝子制御を明らかにする。

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 Gsc(goosecoid)

 [機能]スペーマンオーガナイザーの成分としての機能と,咽頭内胚葉,頭部中胚葉,脊索の形成に関与する因子としての機能。

 [実験目的]マウスの形態形成におけるGscの役割を明らかにするため。

骨格筋―発生 武田 伸一 , 横田 俊文
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 MyoD

(マイオディー)

 [機能]発生時に体節の中胚葉系多能性細胞より筋芽細胞の決定・維持に関与する転写因子。MyoD自身を活性化するとともに,下流のMyogenin(あるいはMRF 4)を活性化させる。Myf 5と機能的に重複している。

 [実験目的]筋発生におけるMyoDファミリーの機能分担の解明1)

心臓―発生(1) 森崎 隆幸
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 MEF 2C

(myocyte enhancer factor-2C)

 [機能]MADS(MCM 1,agamous,deficiens,serum response factor)-ボックスを有する転写因子MEF 2ファミリー(MEF 2A,MEF 2B,MEF 2C,MEF 2D)の一員。筋特異的転写因子として骨格筋・心筋に発現。

 [実験目的]MEF 2Cの心筋分化における機能を理解するため1)

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 Cx40

(connexin 40,コネキシン40)

 [機能]心筋に存在する三つの主要ギャップ結合蛋白(Cx 40, Cx 43, Cx 45)のうち,刺激伝導系での発現が強い。

 [実験目的]ギャップ結合と心筋興奮伝達機構との関連を理解する。

膵臓―インスリン分泌 岡本 宏
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 CD 38

(CD 38 or,ADP-ribosyl cyclase/Cyclic ADP-ribose hydrolase,サイクリックADPリボース合成・分解酵素)

 [機能]細胞内セカンドメッセンジャーサイクリックADPリボースの合成・分解。

 [実験目的]インスリン分泌に果たすCD 38の機能を理解するため。

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 Cdx 2

 [機能]腸管上皮組織で発現するcaudal-likeホメオボックス遺伝子。腸管の発生・分化および恒常性に関わる遺伝子の転写調節因子として機能。

 [実験目的]成体マウスにおいてCdx 2は大腸で,初期胚では腸管原基で強く発現し,腸管の上皮組織で機能する遺伝子の多くがCdx 2により転写調節されている。腸管の器官形成におけるCdx 2の重要性を理解する1)

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 MT-Ⅰ,Ⅱ

(metallothionein-Ⅰ,-Ⅱ,メタロチオネイン-Ⅰ,-Ⅱ)

 [機能]SH基に富む金属結合タンパクで,ZnおよびCuの恒常性の維持や重金属毒性ならびに酸化的ストレスの防御などに関与する。

 [実験目的](1)Znの腸管吸収,体内分布および排泄におけるMT-Ⅰ,-Ⅱの役割を調べる。(2)エタノールによる胃および十二指腸粘膜病変に及ぼすMT-Ⅰ,-Ⅱの影響を調べる。

腎臓―チャネル 佐々木 成
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 CLC-K1

(CLC chloride channel-Kidney 1,腎臓CLCクロライドチャネル1)

 [機能]腎臓ヘンレの細い上行脚で経上皮的クロライド輸送。

 [実験目的]CLC-K1の尿濃縮機構への関与を調べる。

骨形成―転写因子 小守 壽文
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 Cbf α1

(core binding factor α1)

 [機能]骨芽細胞の分化決定。

 [実験目的]ラントファミリー遺伝子の哺乳類における機能解析。

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 EP 1, EP 2, EP 3, EP 4

(PGE receptor subtypes,プロスタグランジンEレセプターサブタイプ)

 [機能]細胞膜に存在するPGEレセプターのサブタイプ。

 [実験目的]PGEの骨吸収促進作用を媒介するPGEレセプターのサブタイプを明らかにする。

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 CBP

(Cyclic AMP responsive element binding(CREB)-binding protein,サイクリックAMP反応部位結合蛋白(CREB)結合蛋白)

 [機能]様々な転写因子,核受容体のco-activatorとして機能している。また,HAT活性を持つことから,クロマチンリモデリングに関与し転写を促進する。

 [実験目的]生体および胚発生におけるCBPの機能解析。

リンパ球―分化・活性化 渋谷 彰
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 TCR-α

(T cell receptor-α chain)

 [機能]α,β二量体として主要組織適合性抗原に提示された抗原ペプチドを識別し,T細胞内にシグナルを伝える。

 [実験目的]TCR-αのT細胞の分化,機能における役割を明らかにする。

胸腺―増殖・分化 渋谷 彰
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 Notch-1

 [機能]細胞の分化,増殖に関与。

 [実験目的]Notch-1の胸腺細胞分化における役割を明らかにする。

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 Lymphotoxin-α

(リンホトキシン-アルファ)

 [機能]炎症性のサイトカイン。

 [実験目的]類似の炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子(tumor necrosis factor;TNF)との機能の相違を明らかにするため。

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 OPGL

(osteoprotegerin ligand,オステオプロテゲリンリガンド;TRANCE, RANKL, ODFとも呼ばれる)

 [機能]破骨細胞の発生・分化に重要な役割をはたすとともに,リンパ球の初期発生と二次リンパ組織形成にもはたらく。

 [実験目的]OPGLの破骨細胞に対する効果の検討。

脾臓―発生 諸橋 憲一郎
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 Ad4BP,SF-1,ELP,Ftz-F1

(Adrenal-4 binding protein,Steroidogenic factor,embryonal long terminal repeat-binding protein,Fushi tarazu gene transcription faxctor-1)

 Ad4BP,SF-1,ELPは哺乳動物から得られた因子に対して付けられた名前であるが,いずれも同一の遺伝子より転写,翻訳される。これに対しFtz-F1はショウジョウバエから得られたものである。構造上,核内受容体型転写因子に分類される1)

 [機能]脊椎動物,特に哺乳動物では,ステロイドホルモン産生組織である生殖腺(精巣と卵巣)や副腎皮質,脳下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞,視床下部腹内側核,脾臓でその発現が認められる。これらの組織では各々特異的な遺伝子の発現を調節していることが知られている。例えば,生殖腺や副腎皮質ではステロイドホルモンの産生に必要なP450遺伝子や,ミュラー管阻害因子遺伝子の転写調節を,脳下垂体においては垂体性腺刺激ホルモン遺伝子の転写調節を行っている2)。脾臓における下流遺伝子は明らかではないが,脾洞を構成する上皮細胞と脾洞が集合する血管内皮に発現が認められる。

精巣―精子形成 湯浅 茂樹
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 BASIGIN

(ベイシジン)

 [機能]免疫グロブリンスーパーファミリーに属し,多量の糖鎖を結合した膜蛋白である1,2)。細胞生物学的解析から,網膜発生過程におけるニューロン-グリア間相互作用に関与すること3),ガン細胞表面のbasiginは周囲の基質におけるメタロプロテアーゼの発現を誘導すること4)が明らかにされている。発現部位に関する詳細な検討は精巣5)ならびに中枢神経系6)で行われている。

 成体マウス精巣では細糸期(leptotene)精母細胞から発現が始まり,減数分裂前期に増強し,step9-11の精子細胞の細胞膜ならびに細胞質で発現強度が最大となる。その後,鞭毛に強い発現が持続する。免疫電顕的観察では精母細胞,精子細胞の細胞膜とともにセルトリ細胞の細胞膜にも局在が認められた。胎生期ならびに成体の中枢神経系においても広い範囲で発現が認められた。また,受精卵着床時には栄養膜,子宮内膜の両者に発現が認められた7)

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 Dmc 1

(Disrupted meiotic cDNA 1)

 [機能]減数分裂のレプトテン期からザイゴテン期に発現している相同組換えタンパク。

 [実験目的]DMC 1タンパクの減数分裂における相同染色体の組換え,対合に関する機能を理解する1)

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 Srd 5a1

(Steroid 5α-reductase-type-1,1型ステロイド5α還元酵素)

 [機能]testosteroneをさらに生理活性の強いアンドロゲンであるdihydrotestosteroneに変換する。

 [実験目的]steroid 5α-reductase type 2の欠損症は男性仮性半陰陽を引き起こす。このアイソザイムであり,組織分布の異なるSrd 5a1遺伝子の機能分担を解明する。

12.侵襲・防御

異物処理 三村 純正
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 AhR

(arylhydrocarbon receptor,アリルハイドロカーボンレセプター)

 [機能]ダイオキシン類などの環境汚染物質により活性化される受容体蛋白質。ダイオキシン類の毒性の多くを仲介する。

 [実験目的]AhRの生体内での機能を探るため。

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 TLR 2

(Toll-like receptor 2)

 [機能]グラム陽性菌由来ペプチドグリカン,細菌リポプロテインを認識する受容体。

 [実験目的]TLR 2の生体内における機能を理解するため1)

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 IL-2Rβ

(Interleukin-2 receptorβ chain,インターロイキン-2受容体β鎖)

 [機能]T細胞増殖因子として発見されたIL-2の受容体(IL-2R)を構成する3鎖(α,β,γ)の一つで,γ鎖とともにシグナル伝達鎖として働く。IL-15Rにも含まれる。

 [実験目的]T細胞,B細胞,NK細胞,単球などに広く分布するIL-2Rβの未知の機能を探る1)

免疫―B細胞の初期分化 真木 一茂
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 Rag-1/Rag-2

(Recombination activating gene-1/2)

 [機能]V(D)J組換え特異的なDNAの切断に関与する。

 [所見]T細胞受容体や免疫グロブリン遺伝子の再構成が全く起こらないために,成熟T細胞や成熟B細胞が存在しない1,2)

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 IL-6

(interleukin-6,インターロイキン-6)

 [機能]免疫応答,造血系や神経系細胞の増殖・分化ならびに急性期反応などに関与する炎症性サイトカインである。

 [実験目的]エールリッヒ腹水癌に対する抗腫瘍効果を調べる。

13.代謝

代謝―タンパク 内山 安男
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 cathepsin D

(カテプシンD)

 [機能]リソソームの主要なアスパラギン酸プロテアーゼ。エンドペプチダーゼで蛍光基質(デカペプチド)を用いると,至適pHは4である。

 [実験目的]リソソームのプロテアーゼとして特異的なタンパク分解に関与しているかを明らかにするため。

代謝―脂質 杉山 英子 , 青山 俊文
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 PPARα

(peroxisome proliferator-activated receptorα,α型ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体)

 [機能]核内における脂質代謝などに係る遺伝子の転写制御。

 [実験目的]PPARαの複雑多様な機能を解析し,各臓器における生理的役割を決定するため。

代謝―Ca吸収 加藤 茂明
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 VDR

(Vitamin D receptor,ビタミンDレセプター)

 [機能]VDRは核内ステロイドホルモンレセプタースーパーファミリーの一員でリガンド誘導性転写制御因子として標的遺伝子の発現を制御する。

 [実験目的]ビタミンDの主作用が,VDRを介した遺伝子の発現制御にあることを確かめる1)

代謝―糖 山田 祐一郎 , 清野 裕
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 GIPR

(gastric inhibitory polypeptide receptorあるいはglucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor)

 [機能]上部消化管のK細胞から糖や脂質の消化吸収に伴って分泌されるGIPの特異的受容体,主として膵β細胞に発現し,Gs蛋白に共役し,GIP刺激によって細胞内cAMP濃度が上昇する。グルコース濃度依存的にインスリン分泌を刺激する。

 [実験目的]GIPRの生理機能を詳しく理解するため。

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 Agt

(angiotensinogen,アンギオテンシノーゲン)

 [機能]昇圧作用(レニン・アンギオテンシン系,RAS,の唯一の基質)。

 [実験目的]Agtの詳しい機能を理解するため1-3)

心筋―炎症防御 徳久 剛史
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 BCL 6

(B Cell Lymphoma 6,B細胞リンパ腫6),BAZF(BCL 6-associated Zinc Finger Protein,BCL 6関連Znフィンガー蛋白) BCL 6はヒトB細胞リンパ腫特にび慢性大細胞型リンパ腫にみられる染色体3q27を含む染色体転座切断領域よりクローニングされた。BAZFはBCL 6のzink finger部をプローブとして用いて心筋のcDNAライブラリーから単離された。

 [機能]BCL 6はヒトでは706,マウスでは707アミノ酸からなり,そのC末端にはkrüppelタイプのzinc finger motifが6個並んでいる。また,N末端には蛋白―蛋白の結合に関与するといわれるBTBドメインを有するPOZと呼ばれる領域がある。このzinc finger領域部で特異的塩基配列のDNAと結合することにより,その遺伝子の転写を抑制的に調節する1)。BAZFもBCL 6と同じDNA配列に結合し,転写抑制活性を示す2)

腫瘍抑制因子―腸管 玉井 淑貴
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 Apc

 [機能]家族性大腸癌(FAP)の原因遺伝子としてクロ一ニングされた。Wntシグナル系を介したβ-cateninの調節機能がよく知られており,細胞接着,細胞運動,細胞増殖といった様々な現象に関与している。

 [実験目的]APCの片側のアリールに変異の入った家族性の患者では,大腸癌発症の初期段階で現れるポリープの細胞にAPCのLOH(loss of heterozygosity)が認められる。そこでマウスに同様の変異を導入し,ポリープ形成とApcの関連を分子生物学的に解明する1)

腫瘍抑制因子―一般的 荒木 良子
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 DNA-PKcs

(DNA-dependent protein kinase,DNA依存性蛋白リン酸化酵素)

 [機能]活性にDNA分子を要求するセリン/スレオニン蛋白リン酸化酵素。Ku 70,Ku 80とコンプレックスを作っており,その触媒サブユニットと考えられている。in vitoにおけるリン酸化基質が多く報告されているが,in vivoにおいても基質か否かは今後の研究課題である。リン酸化基質は,V(D)J組み換えを含む,二重鎖DNA切断後の再結合その他に関わる蛋白質と考えられている。

 [実験目的]DNA-PKcsの生体内での機能を明らかにするため。DNA-PKcsの部分失活変異体と考えられている重症複合免疫不全症(SCID)マウスとの症状の比較。

腫瘍抑制因子―その他 伊藤 正紀
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 TSC 2

(tuberous sclerosis 2,結節硬化症遺伝子2,ヒト結節硬化症の原因遺伝子の一つ)

 [機能]GTPase活性化タンパクであるRap 1 GAPと低い相同性があるが,その機能は今のところ不明。

 [実験目的]結節硬化症のマウスモデルを作製し,TSC2の生体での機能を調べるため。

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 EAAT1(GLAST)

(excitatory amino acid transporter 1,興奮性アミノ酸トランスポーター1)

 [機能]グルタミン酸の細胞内輸送(グリア型)。

 [実験目的]詳細な生理機能1)

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 PrPc

(cellular prion protein,正常プリオン蛋白),Prnp(PrP遺伝子)

 [機能]神経細胞に発現するGPIアンカー型膜糖蛋白であるが生理機能は未解明。翻訳後立体構造変換により不溶性とプロテアーゼ抵抗性を獲得した異常型(PrPSc)がプリオン病脳組織に沈着する。

 [実験目的]1)プリオン仮説の検証,2)PrPc生理機能の解明,3)PrPc機能消失loss-of-functionのプリオン病病態への関与の検証。

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 FMRP

(fragile X mental retardation protein,脆弱X症候群タンパク)〔遺伝子名FMR 1〕

 [機能]RNA結合タンパク。mRNAの核から細胞質,シナプス部位への輸送や転写調節に関与。

 [実験目的]脆弱X症候群の病態と,FMRPの機能解明のため。

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 ER-α,β

(estrogen receptor alpha or beta,エストロゲン受容体アルファ,ベータ)

 [機能]生殖器官の成熟および機能調節。

 [実験目的]エストロゲンが生殖機能に及ぼす影響を解析する。

基本情報

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生体の科学
51巻5号 (2000年10月)
電子版ISSN:1883-5503 印刷版ISSN:0370-9531 金原一郎記念医学医療振興財団

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