細胞工学 31巻3号 (2012年2月発行)

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特集　変わりゆく発生工学の今:核移植クローン･遺伝子改変の技術革新からヒト化実験動物の開発まで

特集を読むまえに　基礎の基礎山村　研一 , 小倉　淳郎 31巻3号 , 2012年2月 , pp.278-281

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胚性幹細胞（embryonic stem cell；ES細胞）研究はいまや花盛りであるが，時代を遡ればテラトーマ（奇形腫），奇形癌腫細胞の研究が一度隆盛を極めているので，今回は二度目の花盛りと言ってもいいかもしれず，華々しい研究は地道な基礎研究の積み重ねの結果であることを認識しておきたい．なお，マウス奇形腫や奇形癌腫細胞の詳細については省略する．最近のハイライトとしては，2008年にAustin Smithらのグループが分化誘導に関わる3つのシグナルを阻害することにより自己複製を保てることを示した発見であり，またそれに続くラットES細胞樹立の論文であろうか．

核移植技術　Xistの機能抑制による体細胞クローン作出効率の改善法的場　章悟 , 井上　貴美子 , 小倉　淳郎 31巻3号 , 2012年2月 , pp.282-287

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発生工学技術の中で唯一成体から遺伝的な“コピー個体”を生み出すことができるのが，核移植技術による体細胞クローン法である．技術開発当初から医薬・畜産など広い範囲での応用が期待されてきたが，どの哺乳動物種でも産仔を得られる効率が著しく低く，実用化への大きな壁となってきた．これは卵子の持つエピゲノム編集能力が体細胞核にマッチしていないことによるリプログラミングエラーが原因と考えられているが，実体はほとんどわかっていない．本稿では，体細胞クローン作出法の概略を紹介した後，筆者らのグループがクローン胚で必ず起こるエラーの1つとして見いだしたXist の異所性発現と，その補正によるクローン作出効率の劇的な改善法を紹介する．

胎盤の遺伝子操作伊川　正人 31巻3号 , 2012年2月 , pp.290-295

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胎盤は，ガスや栄養の交換のみならずホルモン産生などを通じて哺乳類の妊娠維持に必須の臓器である．しかし，従来のトランスジェニック・ノックアウトマウスでは，胎仔と胎盤の両方のゲノムが遺伝子操作されてしまうため，胚性致死など妊娠期における表現型が胎仔と胎盤のいずれに起因するのかを判断することが困難であった．筆者らはレンチウイルスベクターを胚盤胞期胚に感染させれば栄養膜細胞のみに遺伝子導入できることを見いだし，その延長として胎盤特異的な遺伝子操作ができる系を確立した．胎盤異常による胚性致死の治療や，胎盤に起因する病気である妊娠高血圧症候群のモデル動物の開発など，本法の可能性について概説する．

ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN) 真下　知士 , 芹川　忠夫 31巻3号 , 2012年2月 , pp.296-301

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近年，ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ZFN）と呼ばれる人工ヌクレアーゼにより，シロイヌナズナ，ショウジョウバエ，ゼブラフィッシュ，ラットなどこれまで遺伝子改変技術が利用できなかった動植物において，標的とする遺伝子を改変することが可能となった．マウス／ラットでは，簡便，短期間（約4〜 6カ月），低コストで，あらゆる系統にゲノム編集を行うことができるすぐれた技術として注目されている．本稿では，①ZFN技術を利用して開発した重症免疫不全SCIDラットについて，②SCIDラットにヒト細胞・組織などを移植したヒト化ラットについて紹介する．ZFN技術はマウス，ラットだけでなく，ウサギ，ブタ，サルなどの中・大動物におけるゲノム編集，ES／iPS細胞における遺伝子治療，再生医療への応用などにも利用価値が広がっている．

異種間キメラ作製技術と臓器再生への応用小林　俊寛 , 中内　啓光 31巻3号 , 2012年2月 , pp.302-307

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今から30年以上前に個体発生における細胞系譜を追跡する実験系として産声をあげた異種間キメラ作製技術は，近年の多能性幹細胞研究の発展により新たな展開を迎えた．胚同士の凝集法では長らく困難とされていたマウス-ラット異種間キメラ作製がそれぞれの多能性幹細胞を互いの胚盤胞に注入することで作製可能になり，さらにその応用によりラットiPS細胞由来の膵臓を持ったマウス誕生という臓器再生のモデルが示された．

iPS細胞からのマウス作製島本　廉 , 沖田　圭介 31巻3号 , 2012年2月 , pp.308-313

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マウスiPS細胞の樹立が2006年に報告されて以来，世界中で活発に研究が進められている．iPS細胞は分化多能性を保持させたまま，ほぼ無限に増殖させることが可能である．また，キメラマウスへの寄与や生殖細胞系列への分化能力も示されており，ES細胞とほぼ同様の性質を持つと考えられている．一方で，ES細胞にはクローン間差が存在することが知られているが，iPS細胞ではそれに加えて，樹立方法や初期化因子，さらには出発材料に依存して細胞の性質に違いが認められると報告されている．また，体細胞から作製できるという利点を生かし，希少動物からのiPS細胞樹立も報告されている．本稿ではiPS細胞研究の最近の知見を紹介する．

遺伝子レベルのヒト化マウス山村　研一 31巻3号 , 2012年2月 , pp.316-320

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ヒトゲノムプロジェクトの進展により，種々の生物のゲノム塩基配列は明らかとなったが，塩基配列のみでは遺伝子およびコード領域以外の部分がどのような機能を持っているのか推定すらできないし，また遺伝子自身の機能に関する情報も不十分である．このため全長cDNA配列の決定，DNAマイクロアレイによる発現パターンの解析，タンパク質の構造解析，タンパク質に対する抗体作製などの機能解析系が必要であると言われている．しかし，これらは重要ではあるが，あくまで機能を同定するための状況証拠を提供するにすぎないと見るべきである．具体例を1つ挙げれば，Cbfa1はリンパ球で発現する遺伝子の転写因子として発見されたが，その破壊マウスでは骨形成が見られず，骨形成のマスター遺伝子であることがわかった．このことは構造や発現パターンからだけでは必ずしも機能は推測できないことを示唆している．そこで遺伝子改変マウスを用いたin vivo 解析の重要性が再認識され，欧米でノックアウトマウスプロジェクトが始まり，合計すれば年間約40億円に達する金額が投じられることとなった．その内容は，遺伝子トラップ法や相同組換え法を用いてほぼ網羅的にノックアウトESクローンを取るプロジェクトであるが，当面は129系統マウス由来のES細胞を用い，やがて確立されればC57BL/6マウス由来のES細胞を用いて行うというものである．筆者らは網羅的遺伝子破壊を目指して可変型遺伝子トラップ法を開発した．この方法により，第一段階で完全破壊が，第二段階でトラップベクター内のマーカー遺伝子を別の遺伝子で置換，第三段階で条件的遺伝子破壊が可能となった．やがて遺伝子破壊されたES細胞が全世界に配られ，遺伝子破壊マウスが多量に作製され，保存されるときが来る．熊本大学生命資源研究支援センターでは，世界の主要なリソースセンターが参加し，保存と供給の支援を行うFIMRE（Federation of International Mouse Resources）にも創立メンバーとして参加し，またアジアにおけるミュータジェネシスとリソースセンターの連合体であるAMMRA（Asian Mouse Mutagenesisand Reource Association）も立ち上げ，今後の対応も視野に入れた活動を行っている．

免疫系ヒト化マウス高橋　武司 31巻3号 , 2012年2月 , pp.321-325

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ヒト免疫学（human immunology）の動きが世界的に活発になる中で，ヒト免疫反応動態を生体内で解析するための技術として免疫系ヒト化マウスに注目が集まっている．超免疫不全マウスへのヒト造血幹細胞（HSC）移植によるヒト血液免疫細胞のマウス内での発生分化といった初期の研究を経て，ヒト免疫細胞による免疫反応が生体内で実際に再現できる様々な改良型ヒト化マウスの開発が進められている．これらのマウスではヒト自然免疫・獲得免疫反応を担う細胞群が分化可能であり，ヒト免疫反応の多様な側面を再現できるマウスとして今後，基礎医学だけでなく治療薬開発などに役に立つ貴重なモデルとなると考えられる．

ヒト化肝臓マウスモデル末水　洋志 31巻3号 , 2012年2月 , pp.326-330

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薬物代謝酵素の特性に種差があることや，一部の感染症では宿主特異性に違いがあることから，マウスやラットなどのげっ歯類をヒトの代替動物として利用することには限界があった．このような問題を克服するためにヒト肝臓を個体レベル（invivo）で持つ“ヒト化肝臓マウス”が開発された．筆者らは異種細胞・組織の生着性がきわめて高い重度免疫不全NOGマウスを基盤に単純ヘルペスウイルスⅠ型チミジンキナーゼ（HSVtk）遺伝子を肝臓で特異的に発現する誘導型肝傷害マウス（TK-NOG）を確立し，ヒト肝細胞移植による肝臓の再構築に成功した．再構築したヒト化肝臓は，遺伝子発現パターンや酵素の肝小葉内分布，薬物代謝プロフィール解析から“ヒトの肝臓”として機能するものと思われ，今後，新薬開発や再生医療の発展に貢献するモデルになることが期待される．

遺伝子改変非ヒト霊長類佐々木　えりか 31巻3号 , 2012年2月 , pp.331-336

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霊長類は，系統学的，解剖学的，生理学的にヒトに類似した特性を持つ．なかでも非ヒト霊長類に属するアカゲザル，カニクイザル，マーモセットは，実験動物として新薬開発，新規治療法開発における安全性・有効性の研究に貢献している．しかしながら，これらの動物では実用可能なレベルの遺伝子改変技術が確立していないため，特に疾患モデル動物としては薬物投与，外科的改変により作出可能なものに限られてきた．筆者らは，実用可能レベルの遺伝子改変による霊長類のモデル動物作出を目指し，コモンマーモセットを用いた遺伝子改変霊長類作出技術を確立した．今後，この方法によって作出された遺伝子改変マーモセットがライフサイエンスに貢献することを期待している．

せるてく・あらかると

核移植クローン技術の未来は？小倉　淳郎 31巻3号 , 2012年2月 , pp.288-289

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ゲノム初期化，リプログラミング，脱分化……現在ほとんどの読者の方は，これらの用語からiPS細胞を思い浮かべることと思う．しかし今から10年ほど前には，これらの用語はもっぱら体細胞核移植クローン技術について述べるときによく用いられていた．1997年には初の成体体細胞由来のクローン羊ドリー誕生が報告され，続いて翌年にはマウスでも見事に再現され，いずれも大々的にNature誌の表紙を飾った．そして“Dolly is a clone － and no longer alone（ DavorSolter）”とNews and Viewsにも華々しく取り上げられるなど，その将来が大いに期待されたものである．もちろん体細胞クローン技術は，1個の細胞から完全な個体を作出できることから，畜産，医療，製薬など多くの分野への応用が可能である．そして技術というものは常に進歩し続けるというのが大方の考え方であり，数年後には体細胞クローンも，誰でもどこでも体外受精なみに使える技術になると予想していた．

あなたの因子は大丈夫？岡部　勝 31巻3号 , 2012年2月 , pp.314-315

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研究者を志す学生の方々に研究にまつわるエピソードをということでしたので，毒気に満ちた駄文をものしました．以下の文章はレフリーによる査読を受けて間違いなかろうということにはなっていませんし，多くの同調者がいるわけでもありませんので，不注意に受け売りしたりすると袋叩きの目に遭う可能性がありますので，その点をよく注意されたうえでご一読ください．

マウス表現型解析標準化の光と影若菜　茂晴 31巻3号 , 2012年2月 , pp.337-338

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2006年から欧米で始まったノックアウトマウス・プロジェクトは 2011年末でいったん終了する．その成果は，国際ノックアウトマウスコンソーシアム（ IKMC；http://www.knockoutmouse.org/）により公開され，作製されたクローン ES細胞や遺伝子，トラップクローンはほぼ目標値の 18,000に達した．すなわちマウスのほぼ全遺伝子が破壊され，リクエストさえすればそれぞれのクローン ES細胞を誰でも入手できるようになり．ベクターの構築などを研究者自身がしなくてもノックアウトマウスを作製できる時代になってきた．

基本情報

細胞工学
31巻3号
(2012年2月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0287-3796 Gakken

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