細胞工学 31巻4号 (2012年3月発行)

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特集　FGFシグナルの新たな制御機構:新規な活性調節分子の発見と関連疾患治療の最先端

特集を読むまえに　基礎の基礎松尾　勲 , 後藤　典子 , 下川　佳世 , 木村-吉田　千春 31巻4号 , 2012年3月 , pp.402-408

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繊維芽細胞増殖因子（fibroblast growth factor；FGF）は，その名のとおり繊維芽細胞を増殖する因子として精製・同定された．FGFは，哺乳動物では22個の遺伝子からなり，カノニカル〔パラクライン（傍分泌）〕FGF，内分泌性（ホルモン様）（エンドクライン）FGF，細胞内分泌性〔イントラクライン（細胞内で作用）〕FGFの3種類のグループに大別される．カノニカルFGF（FGF1〜10/16〜18/20/22）は，FGF受容体（FGFR）を介して細胞の増殖・分化・移動などを制御し，内分泌性FGF（FGF19/21/23）は，血液中などを移動後にFGFRを介してビタミンD，リン，カルシウム，グルコースなどの代謝を制御し，細胞内分泌性FGF（FGF11〜14）は，FGFRを介さずにナトリウムチャネルなどと直接結合してチャネル活性を制御している．このように多様な機能を果たしているFGF シグナルに破綻が生じると，発生異常による先天性疾患，成長障害，血管新生をはじめとする創傷治癒過程の遅延，代謝疾患などが引き起こされる．さらには，恒常的にFGF シグナルが活性化されるような変異がFGFR遺伝子に入ると，ヒトでは悪性腫瘍を発症することが報告されている

FGFおよびFGF受容体とその機能の多様性について小西　守周 , 太田　紘也 , 伊藤　信行 31巻4号 , 2012年3月 , pp.409-413

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FGF は多機能性細胞間シグナル因子であり，ヒトやマウスにおいては 22種類存在する．遺伝子座の解析や，様々な生物におけるFgf 遺伝子の数，配列情報を検討したところ，脊椎動物の進化の過程においてFgf 遺伝子が著しく増加したことが明らかになった．一方，ヒトやマウスにおいて FGF受容体（ FGFR）は 7種類存在する．ノックアウトマウスの解析や，ヒト疾患との関わりなどから， 22種類の FGFと 7種類の FGFRの組み合わせ，さらには補助受容体の使い分けなどにより，多様な生理的機能を担っていることが明らかになりつつある．

Canopy1を介したFGFシグナルの活性制御機構松井　貴輝 , 平手　良和 , 岡本　仁 , 別所　康全 31巻4号 , 2012年3月 , pp.416-420

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生物の形作りの根幹となる発生・分化現象は，ポジティブフィードバックやネガティブフィードバックなどのネットワークシステムによって制御されている．脊椎動物の発生において，FGFシグナルは中胚葉誘導，左右非対称性の確立，中脳-後脳境界形成など，細胞形質が大きく変化する生命現象を制御することから，ポジティブフィードバックシステムとして機能していることが推察される．最近，筆者らは新規FGF制御因子Canopy1がFGFポジティブフィードバック因子として働き，ゼブラフィッシュ発生に重要な役割を果たすことを発見した．

CfrとDlkによるFGFシグナルの制御機構宮岡　佑一郎 , 宮島　篤 31巻4号 , 2012年3月 , pp.421-425

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FGFはチロシンキナーゼである FGF受容体（ FGFR）を介してシグナルを伝達する．しかし，このチロシンキナーゼ型FGFRの他にも， FGFに結合する分子が知られており，近年それら FGF結合分子の FGFシグナルにおける重要性が明らかとなってきている．筆者らは，このような FGF結合分子の 1つである Cfr（ Cysteine-rich FGFR）が FGFシグナルを正に制御することを初めて明らかにした．さらに，膜タンパク質である Dlk（ Delta-like protein）が Cfrの機能を抑制する可能性も見いだした． Cfrと Dlkによる新規の FGFシグナル制御機構について述べる．

ヘパラン硫酸鎖を介したFGFシグナルの局所的な受容機構松尾　勲 , 木村　千春[吉田] , 下川　佳世 31巻4号 , 2012年3月 , pp.426-431

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繊維芽細胞増殖因子（FGF）は細胞の増殖・分化・移動など多岐にわたる現象を主にFGF受容体（FGFR）を介して調節している．しかし，哺乳動物胚発生過程において，FGFがどのように標的細胞まで移動し，受容体のシグナル活性化を引き起こすのかは依然として不明な点が多い．筆者らは，リガンドと受容体と三量体を形成するヘパラン硫酸鎖の機能についてマウス胚を用いて解析した．結果，細胞表面のヘパラン硫酸鎖がFGFリガンドの標的細胞特異的な受容に必須であること，さらにはセリンプロテアーゼを介して細胞非自律的に隣接細胞にFGFシグナルを伝播させることを見いだした．以上から，FGFシグナル活性はヘパラン硫酸鎖の局所的発現によってダイナミックに制御されうることが示唆された．

FRS2ファミリーの生理的役割と癌との関わり水谷　アンナ , 後藤　典子 31巻4号 , 2012年3月 , pp.440-444

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FGF受容体（ FGFR）型チロシンキナーゼによるシグナル伝達においてアダプタータンパク質 FRS2が重要な役割を担っている． FRS2ファミリーには FRS2αおよび FRS2βがあるが，その発現部位が異なることから生理的役割は異なると考えられている． FRS2αについては研究が進んでおり， FGFシグナルの“シグナルプラットフォーム”として司令塔のように働いていることがわかっている． FRS2αノックアウトマウスは胎性早期に致死となり， FRS2α変異マウスは眼の発生や神経幹細胞の維持・増殖をはじめ，様々な発生段階に支障が生じる．これらの表現型の多くは FGFシグナルが正常に働かないことが原因となっている．さらに， FGFシグナルは癌の病態とも深く関わり， FGFや FGFRの遺伝子増幅，過剰発現または変異が複数の癌で報告されている． FRS2αをコードするゲノムを含む染色体部分の増幅も報告されており， FRS2αは癌治療の分子標的にもなりうる．

FGF-2の生理活性を利用した虚血肢治療用RNAバイオ医薬品の開発米満　吉和 , 松本　拓也 , 前原　喜彦 31巻4号 , 2012年3月 , pp.445-450

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慢性動脈閉塞症は近年我が国でも患者数が急増している．下肢虚血症状の悪化はQOLの低下のみならず，生命予後にも大きく関わることが明らかになっており，最も有効な治療は血行再建であるが，不能例あるいは再発例も多い．したがって有効な治療薬の開発が切望されているが，この分野におけるエビデンスの確立した薬剤はシロスタゾールのみである．しかし，その効果も限定的であり，圧倒的に有効な治療法の開発が熱望されている．筆者らは慢性動脈閉塞症治療薬として，組換えセンダイウイルスを基本骨格とし，FGF-2の生理活性を利用したRNA製剤DVC1-0101の開発を進めている．本稿ではDVC1-0101開発の現状について概説する．

せるてく・あらかると

Fgf受容体から見た遺伝子進化：普遍性と多様性横井　勇人 31巻4号 , 2012年3月 , pp.414-415

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正直まいったなと思った．解析を進めていたメダカミュータントheadfish は胴尾部のほとんどを欠損するという重篤な表現型を示すことから，脊椎動物の胴尾部，ひいては中胚葉組織の発生に重要な新規遺伝子を明らかにできるのではないかとかなり期待していた．劇的な影響を受ける胴尾部に対して，頭部はほぼ正常に形成されるというそのコントラストも興味を駆り立てた．しかしポジショナルクローニングで，原因遺伝子の候補として浮かび上がったのは，fgfr1a（fibroblast growth factor receptor 1a ：メダカのfgfr1の1つ）だった．当時すでにアフリカツメガエルの実験系で，FGFシグナルを遮断すると中胚葉組織の分化（維持）が阻害されることが知られていたため，中胚葉組織に異常があるheadfish の原因遺伝子がFgfの受容体だと示しても，「そりゃそうだろ」と言われて終わってしまいかねない．間違いであってくれと願いながら，その可能性を否定する結果を期待しつつ実験を進めたが，遺伝学的マッピング，モルフォリノによる機能阻害実験，正常mRNAのインジェクションによるレスキューなど，原因遺伝子がfgfr1a であることを裏付ける結果が集まった．ミュータントスクリーニングを始めてから3年が経っていた．どうやってまとめようか．折しもラボメンバーも同じくパブリケーションで苦戦していた．メダカでミュータントの表現型を解析し，原因遺伝子を単離して遺伝子機能の新しい側面に迫る論文を書いて投稿していたのだが，なかなか受け入れてもらえなかった．小型魚類を用いた発生研究は，世界的にはゼブラフィッシュを用いた研究が広く展開していて，俺たちのシマに入ってくるなと言わんばかりの論文査読をする輩も少なからずいた．メダカはダメなのかと自信を失いかけることもあったが，めげずに出し続けるしかないとボスや仲間から励まされた．

予期しなかった出来事下郡　智美 31巻4号 , 2012年3月 , pp.432-433

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癌細胞内で特定のタンパク質合成開始がポリアミンにより促進されるメカニズムを研究していた大学院時代は，脳の発生の研究を将来自分がすることになるとは思っていなかった．事の始まりは，博士課程2年のときにアフリカツメガエルを研究室で使うので，動物施設を作れという教授の言葉からだった．当時はグルタミン酸受容体の1つであるNMDA受容体にポリアミンが結合してゲーティングを促進させることが報告された後であり，その結合サイトを同定するべくミューテーションを加えたNMDA受容体のmRNAをアフリカツメガエルの卵にインジェクションし，タンパク質を発現させてボルテージクランプ（電位固定）を行う目的だったのである．私のテーマとはあまり関係なかったのだが，様々な理由から大役を仰せつかり，両生類，爬虫類が嫌いなことはそのときは忘れてカエルの世話を始めたのである（しかし，今も嫌いである）．実験には卵しか使わないので当然メスしかいらないのだが，勝手にオスを購入して人工授精をさせて動物極が上にひっくり返るのを楽しんでいたりした．このあたりから，普段細胞培養では見られない発生のダイナミックな変化が面白く感じられるようになり，ぼんやり留学先は発生にしようと思い始めていた．

花形因子とは？嶋村　健児 31巻4号 , 2012年3月 , pp.455-456

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どの世界にもその時代の花形というものがあるわけで，私が身を置く発生生物学の世界では，1980年代半ばから90年代にかけての花形選手（ここでは人物ではなく遺伝子産物）は，細胞の運命や個性を細胞内で規定する種々の転写制御因子と，細胞外からコントロールするシグナル因子やその経路だったと言えば，おそらく多くの賛同を得られるのではないでしょうか．とはいえ，大学院時代，私は接着分子カドヘリンの研究をしておりました．そもそも生物の形に惹かれてこの世界に入った私は，その形作りの仕組み，いわゆる形態形成に興味がありました．しかし，発生生物学における接着分子研究の実際は，少なくとも私の眼には随分地味なものに映りました．もちろん，カドヘリンは細胞接着研究の花形選手であることは間違いないし，生物の体は細胞の集合体ですから，細胞と細胞をいかにくっつけるかということは多細胞体の形作りのきわめて本質的な問題だという自負もありました．しかし，当時まだ個体レベルでの遺伝子の機能解析は今のように一般的ではなく，ラボではもっぱら培養細胞を用いた実験が主体で，私も胚から組織をとってバラバラにして……という類の実験ばかりやっておりました．そういった中，ラボの論文抄読会で私が紹介する論文は，細胞接着から，誘導とかパターン形成といった発生の花形トピックへ次第に傾いていきます．偶然だとは思いますが，そうこうしているうちに花形因子のWntシグナルとカドヘリンの関係について研究する機会を得ました．それを機に変異マウスも使うようになり，今から思えば何ともミーハーですが，何となく自分の研究が華やかになってきた気がしました．

基本情報

細胞工学
31巻4号
(2012年3月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0287-3796 Gakken

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