細胞工学 31巻2号 (2012年1月発行)

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特集　活性酸素シグナル制御とレドックスホメオスタシス

特集を読むまえに　基礎の基礎赤池　孝章 31巻2号 , 2012年1月 , pp.134-137

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酸化ストレスのセントラルドグマとして活性酸素（reactiveoxygen species；ROS）の毒性論が長く議論されており，ROSは様々な疾病に関与する酸化ストレスの病因として理解されている．ROSは生体内のエネルギー代謝や感染防御過程において発生する一連の活性分子種である．ROSのうち，ヒドロキシラジカル（・OH）や一重項酸素（1O2）などの反応性の高いROSは，生体分子に非特異的な損傷をもたらす毒性の強い物質である．一方，過酸化水素（H2O2）やスーパーオキシド（O2－・）などは，比較的反応性が低い分子種である．このようなおとなしいROSについては，生理的な状況でもミトコンドリアや各種NADPHオキシダーゼ（Nox）より生成されていることが広く認識されるようになってきた．特にH2O2 は，生体内でも比較的安定で半減期も長いため細胞内でも産生部位から離れた多くの分子を標的とすることができる．このことは，ちょうど，一酸化窒素（nitric oxide；NO）が安定なフリーラジカル種であるため細胞膜を越えて拡散しながら細胞・組織レベルでシグナルを伝達できることと似ている1) ．すなわち，ROSが生成部位から十分な飛距離を持って標的分子と反応し，反応条件によっては生理的なシグナル伝達に関わるポテンシャルを秘めていることを意味している2)〜4) ．さらに最近，各種ROS・NOにより脂質（脂肪酸）や核酸（ヌクレオチド）が酸化・ニトロ化され，親電子性を有する二次産物に変換されることでシグナルリガンドとして機能することがわかってきた1)，5) ．したがって，ROSは無秩序な破壊分子ではなく，むしろその固有の化学的反応性により多彩なシグナル応答に関与することで生体にとって重要な生理機能を発揮している．

ストレス応答キナーゼシグナルの破綻と疾患松沢　厚 , 一條　秀憲 31巻2号 , 2012年1月 , pp.138-143

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生体は，常に変化する内外環境を正確に捉え，迅速に対応することによってその恒常性を維持している．この内外環境変化への適応が“ストレス応答”であり，生命を維持・存続していくための“生命活動”そのものに他ならない．したがって，その破綻は様々な疾患や個体死に直結する．ストレス応答システムにとってキナーゼシグナルは重要な役割を担っており，その詳細な理解が様々な生命現象や病態の解明につながると考えられる．本稿では，酸化ストレス応答を中心に，ストレス応答キナーゼシグナルの構成分子，JNKやp38，ASK1を介した細胞死・炎症誘導メカニズムとその異常による疾患について最近の知見を概説した．

酸化ストレスシグナルとKeap1-Nrf2システムの役割村上　昌平 , 本橋　ほづみ 31巻2号 , 2012年1月 , pp.144-149

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酸化ストレスが生理的・病理的な様々な局面で重要な機能を果たすことから，酸化ストレス認識・応答機構であるKeap1-Nrf2システムが着目されている．Keap1-Nrf2システムは，正常細胞において酸化ストレスに対して細胞防御的に機能する．しかし，癌細胞では抗癌剤耐性・放射線耐性の獲得に寄与している．また，炎症時にはシグナル分子として生体内親電子物質を認識し，消炎作用に寄与すると考えられる．幹細胞では酸化ストレスレベルの調整を介して，幹細胞性の維持や増殖・分化制御を担っていることが示唆されている．このように細胞の機能調節や増殖・分化制御におけるKeap1-Nrf2システムの重要な役割が明らかになりつつある．

心不全におけるGタンパク質の酸化修飾と活性酸素･親電子シグナル制御西田　基宏 , 澤　智裕 31巻2号 , 2012年1月 , pp.150-154

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活性酸素種（ROS）や，ROSと生体分子との反応から二次的に生成される親電子物質が心不全の発症・進展に重要な役割を果たすことが明らかにされつつある．ROS・親電子物質は，そのレセプターであるレドックスセンサータンパク質のシステインチオール基を修飾し，シグナル伝達の制御に関わる．筆者らは最近，Gタンパク質H-Rasが親電子物質に対してきわめて感受性の高いレドックスセンサーとして機能し，さらに親電子物質によるH-Rasの活性化が心筋老化の原因となることを見いだした．生体内における親電子物質の生成・消去やシグナル伝達機構の解明は，心不全など慢性炎症を基盤病態とする疾患に対する治療薬開発のための重要な手掛かりになるだろう．

Cell Tech Eye　ヒストン脱メチル化酵素LSD1を介した活性酸素産生による転写制御機構伊東　健 31巻2号 , 2012年1月 , pp.155-156

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LSD1（lysine specific demethylase 1；別名AOF2またはKDM1）は，近年初めて見いだされたヒストン脱メチル化酵素であり，試験管内ではモノまたはジメチル化されたヒストンH3の4番目のリジン（H3K4）を特異的に脱メチル化する1) ．LSD1は852アミノ酸からなるタンパク質で酵母からヒトまで広く存在しており，哺乳類ではさらにLSD1のアイソフォームであるLSD2/AOF1がある2) ．これらのタンパク質はC末端側にフラビンを結合するアミンオキシダーゼドメイン（AOD）を有する3)，4（) 図1A）．LSD1のアミンオキシダーゼドメインは構造学的にもモノアミンオキシダーゼ（MAO）やポリアミンオキシダーゼ（PAO）と類似しており，同様な触媒機能を有するものと推測される．LSD1の特徴はヒストン脱メチル化と共役して過酸化水素（H2O2）とホルムアルデヒドを生成することであり（図1C），jumonjiドメインを有する他のヒストン脱メチル化酵素ではH2O2は産生しない．

Cell Tech Eye　SNO化制御の破綻と疾患松本　明郎 31巻2号 , 2012年1月 , pp.171-172

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一酸化窒素（NO）は生体内でNO合成酵素（NOS）により産生された後，様々な生体内物質と相互反応することにより生理作用を示す．例えば，鉄などの遷移金属を持つタンパク質（ヘモグロビンや可溶性グアニル酸シクラーゼ）への配位結合は，NOの生理機能を調節する重要なメカニズムとして理解されている．さらに，核酸やアミノ酸へのニトロ化修飾は炎症性病態や遺伝子変異・発癌などの病態形成への関わりから研究が進められてきた．一方，恒常的に産生されるNOは生理機能の維持に関わり，発生段階においても必須の因子である．これらの生理的なNOの作用は，主にシステインチオール基に対するニトロソ化（SNO化）反応による酵素活性の可逆的な制御によっていることが明らかにされてきた．NOの標的とされるタンパク質分子のシステインチオール基は，立体構造上における配置や周囲を取り囲むアミノ酸配列により規定されるpKa や疎水性，さらには他のタンパク質（主にNOS）やアミノ酸との結合しやすさにより特定される．これらの規定因子の存在から，SNO化修飾の起こりやすさにも違いが生じることが予見される．実際，生理的な低濃度のNO曝露により常に生じているSNO化修飾（例えばPTEN）から炎症やNO産生細胞の接近による高濃度のNO曝露によらなければ形成されないSNO化修飾（Akt）まで存在する（鎌田氏らの稿参照）．

ニトロソ化ストレスによるイノシン三リン酸の生成と細胞応答作見　邦彦 , 土本　大介 , 中別府　雄作 31巻2号 , 2012年1月 , pp.175-180

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細胞内で最も豊富なヌクレオチドはATPである．ATPはRNAポリメラーゼの基質として利用されるだけでなく，エネルギーの貯蔵と伝達，シグナル伝達のメディエーター分子，リン酸基供与体，補酵素など様々な細胞機能に必須の分子である．細胞が活性酸素（ROS）や活性窒素（RNS）による様々なストレスに曝されるとヌクレオチドは酸化や脱アミノ化，ハロゲン化など多様な化学修飾を受けることが知られている．通常，ATPの脱アミノ化で生成されるイノシン三リン酸（ITP）は正常な細胞内ではまったく検出されない．しかし，ITPをイノシン一リン酸（IMP）に分解するイノシン三リン酸分解酵素（ITPase）を欠損したマウスの解析から，ITPとdATPの脱アミノ化体であるデオキシイノシン三リン酸（dITP）は常に生体内で生成されており，ITPaseによって分解されないと，心機能不全や細胞増殖阻害など様々な生体障害の原因となることが明らかになってきた．生体内におけるATPやdATPの脱アミノ化反応は，一酸化窒素（NO）由来の無水亜硝酸（N2O3）によるアデニン塩基のN6位のニトロソ化を介して起こると考えられる．

感染防御応答における活性酸素生成とシグナル伝達住本　英樹 31巻2号 , 2012年1月 , pp.181-186

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細菌や真菌に対する感染防御のために私たちの体は活性酸素（ROS）をうまく利用している．食細胞の1つである好中球は，これらの微生物侵入部位に遊走し，微生物を認識・貪食し殺菌するが，この殺菌において食作用時に活性化されたNADPHオキシダーゼ（Nox）が生成するROSが持つ殺菌能が必須の役割を果たす．また，Noxが生成するROSはシグナル伝達分子としても働くと考えられるが，例えば，好中球自身に働いて生物侵入部位への遊走を制御したり，あるいはT細胞分化へ関与する可能性が提唱されている．ここでは感染防御応答におけるROS生成とシグナル伝達について，最新の知見をもとに概説したい．

種選択的高感度ROS･RNSイメージングを実現する有機小分子蛍光プローブ群の開発浦野　泰照 31巻2号 , 2012年1月 , pp.187-193

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活性酸素種（ROS）・窒素種（RNS）が，細胞内外のどの場所でどのようなタイミングで発生しているのかを知ることは，疾患の克服や新たな細胞機能解明につながると期待され，精力的な研究が現在，世界中で進行している．本目的を達する手法として，時々刻々と変化する生細胞応答を高感度に観測することを可能とする，蛍光プローブを活用したライブイメージング技術が近年汎用されている．そこで本稿では，筆者らがこれまでに開発することに成功してきた，各種ROS・RNSを種選択的に可視化する有機小分子ベースの蛍光プローブを中心に，その設計原理から生細胞系への適用する際の注意点，実際の観測事例まで幅広く紹介する．

Cell Tech Eye　NO･活性酸素ドナー化合物の最前線中川　秀彦 31巻2号 , 2012年1月 , pp.194-195

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一酸化窒素（NO）や活性酸素（reactive oxygen species；ROS）の生体機能研究において，ドナー化合物はプローブ化合物と対をなす小分子ツールと言える．NOやROSには取り扱いが困難なものが多く，細胞や組織での働きを検討する場合にドナーが力を発揮する．これまで多くのドナーが開発され，NO・ROSの機能解明に役立ってきたが，先進的なNO・ROSドナーとして，光照射で発生のON/OFF制御を行える化合物の開発が進んでいる．組織や細胞でNOはNO合成酵素（NOS）により産生され，様々に制御されている．このような生物学的なNO放出を自発分解型の古典的なドナーで実験的に再現するのは難しい．光制御可能なドナーであれば，系の外から活性を制御することでNO投与の時間的・空間的調節が容易に実現でき，生物学的なNO生成を再現することも可能になる（図．このような高い機能性を期待して光制御型ドナーが開発されている．

せるてく・あらかると

生命体は内なる仕組みへと環境ストレスを進化させた森　泰生 31巻2号 , 2012年1月 , pp.157-159

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「生命とは何か？」というテーマを分子や化学の視点から論じる際に，生命の持つ“自律性”を中心に据えることに疑問を挟む余地はないだろう．しかし，環境変化が生じても崩れない安定性を備えた自律性だけで生命を語ることはできない．生命の歴史を紐解くと，生命体がダイナミックに適応，進化を遂げてきたことがわかり，周囲の環境変化をフル活用してきた生命像が浮かび上がってくる．つまり，環境からのストレスとなる化学・物理的刺激を中和する仕組みをさらに発展させ，ストレス原因物質を生命応答制御機構に内蔵していることこそ生命を語るうえで重要ではなかろうか？

アメリカで学んだ付加体研究内田　浩二 31巻2号 , 2012年1月 , pp.173-174

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活性酸素や過酸化脂質など，内因性活性種によるタンパク質の非酵素的修飾に関する研究に取り組んではや20年になる．アミノ酸側鎖に創られる新たな化学構造（付加体）の魅力に惹かれ，これまで数々の新規な付加体の構造を明らかにしてきた．正確に数えたわけではないが，異性体などを含めると30種以上になると思う．大げさだが，それらのほとんどがこれまで誰一人として見たことのない化学構造であり，それらを明らかにすることにささやかながらロマンを感じた．このタンパク質付加体に関する研究が私を魅了して止まないのは，こうした付加体が私たちの体の中で実際に生成され，健康や寿命に大きく関わっている可能性があることである．すでに様々な病態組織において検出されており，付加体を通じて医学研究に多少なりとも携わることができ，人様のお役に立てるかもしれないというところにやりがいを感じている．付加体の化学構造は有機化学的にはシンプルなものが多いが，逆にシンプルなものほど生体内で生成しやすく，またシンプルな構造の中に複雑さ，巧妙さ，意外性などが見つかる場合もあり，小さいながら科学的発見を味わうことができる．

GAPDHの功罪熊谷　嘉人 31巻2号 , 2012年1月 , pp.196-197

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詳細を述べるとそれだけで相当な誌面を使うので割愛するが，これまでの研究成績から解糖系の中心酵素であるグリセルアルデヒド-3- リン酸脱水素酵素（GAPDH）がタンパク質の親電子修飾を制御している可能性があることがわかったのは2008年の夏だった．一連の研究は当研究室の三浦高君が担当していた．とりわけGAPDHのRNAi実験の成果は魅力的で，我々の心を躍らせた．当時，Nature Chemical Biology誌に『内在性親電子物質8-nitro-cGMPによるタンパク質のS-グアニル化』を刊行し，親電子修飾分野のトップランナーとして知られていた熊本大学赤池孝章教授に共同研究の打診をした．赤池先生はそれを快諾され，つくばを訪問されることになった．私は本結論に至る成果を順に紹介し，最後にGAPDHノックダウンの結果を披露した．もちろん名前は明かさずタンパク質Xとして．赤池先生はこの結果に大いに興味を持たれ，8-nitro-cGMPでも試してみたいと興奮されていた．タンパク質XがGAPDHである事実は，当日行われた酒宴のほろ酔い時期に暴露し，共同研究は始まった．しばらくして，大気中の親電子物質である1,2- ナフトキノン（1,2-NQ）で観察された結果と同じ現象が8-nitro-cGMPでも認められたという結果が届いた．内在性親電子物質でうまくいくなら，GAPDHにC（親電子物質の炭素原子）-S（システイン残基のイオウ原子）切断活性があるに違いないと狂信し，その実態解明に励んだ．ところが，精製したGAPDHを用いた実験で不可解な結果が見られ始め，熊本大でも同じ問題が生じていた．その原因は，siRNAによる非特異的な遺伝子発現抑制効果，俗に言う“オフターゲット効果”ではないかと考えるほうが正当と思われた．我々は複数のsiRNAプローブを試してその事実を確かめた．結果に程度の差はあるものの，大半はGAPDHをノックダウンしても1,2-NQによる細胞内タンパク質の親電子修飾は影響されず，8-nitro-cGMPでも同様であった．10種類近いsiRNAプローブを試しても，タンパク質の親電子修飾の増強効果が最も顕著に見られたのは，最初に購入したそれだった．これは神様のいたずらとも思える偶然であり，これまで費やしてきた時間を恨めしく思い，失望した．当事者である三浦君の落胆と羞恥の念は計り知れなかった．ところが赤池先生から「オフターゲットにせよ，細胞内のいずれかの遺伝子が親電子修飾を抑制的に制御しているのは間違いないから，丹念にsiRNAスクリーニングを続けよう」という激励の電話をもらった．

基本情報

細胞工学
31巻2号
(2012年1月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0287-3796 Gakken

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