消化器内視鏡 32巻8号 (2020年8月発行)

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特集　酸分泌抑制薬の功罪

酸分泌抑制薬の変遷と各病態における位置づけ佐藤　公 , 末木　良太 , 小澤　俊一郎 , 若尾　聡士 , 白勢　大門 , 見本　雄一郎 , 進藤　邦明 , 出雲　渉 , 曽田　均 , 土屋　雅人 32巻8号 , 2020年8月 , pp.1088-1097

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かつて慢性胃炎や消化性潰瘍は本邦の国民病ともいわれ、その合併症のために外科手術が必要となることも稀ではなかった。ヒスタミンH2受容体拮抗薬の登場により、消化性潰瘍は外来で緩解が維持できる疾患へと変わっていった。近年、Helicobacter pylori感染率の低下や食生活の変化、高齢化に伴うNSAIDsや低用量アスピリン服用者の増加など、酸関連疾患の背景にも変化がみられる。カリウムイオン競合型アシッドブロッカーの登場により、より強力な胃酸分泌抑制の実現が可能となり、酸関連疾患およびHelicobacter pylori除菌治療においても治療成績の向上が報告されている。一方で、強力な胃酸分泌抑制に伴う有害事象や薬剤の長期使用に伴う副作用など、懸念も残されている。病態ごとの適切な酸分泌抑制薬の使用法や位置づけに向けたエビデンスの蓄積が求められている。

PPI長期投与で懸念される副作用今枝　博之 , 都築　義和 , 宮口　和也 , 芦谷　啓吾 , 松本　悠 , 塩味　里恵 , 山岡　稔 , 大庫　秀樹 , 中元　秀友 32巻8号 , 2020年8月 , pp.1098-1105

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プロトンポンプ阻害薬(PPI)は広く普及しており、胃食道逆流症や低用量アスピリン･非ステロイド性抗炎症薬による胃潰瘍･十二指腸潰瘍の再発予防に対して長期間投与することも多い。PPIの長期間服用によりさまざまな疾患や病態との関連性が報告されている。PPIの長期服用による副作用の多くはPPIによる直接の傷害のみならず、胃酸分泌抑制による腸内細菌叢の変化、吸収障害、ガストリン分泌亢進、代謝経路の競合による他剤への影響などが関与して惹起されると考えられる。高齢者や併存疾患を有する患者ほどPPIを投与される機会が多いが、さまざまな因子の関与があるため、データのみをうのみにして副作用を懸念するあまりPPIを中止することは、PPIが必要な患者に逆に不利益となることもある。臨床の現場ではPPIの必要性と最小限の投与量および投与期間について、患者ごとに検討することが望ましい。

PPI長期投与と胃粘膜変化　病理の立場から加藤　洋 , 河内　洋 , 山本　智理子 32巻8号 , 2020年8月 , pp.1106-1131

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プロトンポンプ阻害薬(PPI)長期投与によって胃粘膜には種々の変化が起こるが、本稿では上皮の変化に注目し、その代表的変化を紹介する。PPI投与によって上皮に起こる初期変化･基本的変化は、壁細胞の腫大･変性である。そしてガストリン値の上昇が起こるが、それが幹細胞を直接/間接に刺激し壁細胞の増加･過形成が出現する(ここでPCP、PCV、oxyntic gland dilatationなど)。また、副細胞の過形成をきたし、さらには一時的であろうが主細胞の過形成をももたらす。しかし、多くの場合、壁細胞･副細胞の増加に伴って主細胞域は減少し、主細胞が時に全く認められない状態も起こる(幽門腺化生)。一方、腺窩上皮過形成は粘膜表層に頻繁に認められるが、副細胞の下降に伴って、異所性腺窩上皮が粘膜の中～深層にも出現する。さらに腺頸部や腺体部においては、腺の多分芽、腺密度の増加、腺の変性･消滅や嚢胞状腺管拡張などが引き続いて起こる。これらの変化は最終的に粘膜に不規則な凸凹を引き起こし、肉眼的には粘膜表面に種々の程度･色調の顆粒状変化(敷石状胃炎)を生じる。軽度の腺窩上皮過形成を伴えば、いわゆる｢多発性白色隆起｣になる。肉眼的に認識できるような大きな隆起性病変のなかでは、胃底腺ポリープ(FGP)は、PPI関連病変の代表といえる。上述の種々の変化を含む胃底腺の増加に加えて、多かれ少なかれ嚢胞状腺管拡張を含む。嚢胞状腺管拡張の目立つタイプを、筆者加藤はcystic FGPと呼んでいる。Oxyntic gland adenomaは、多くの場合Muc 6陽性(陰性のものも存在)の、round and tubularまたはanastomosing glandの増生巣である。増生は多くは粘膜中層から深層に(時に粘膜下組織浅層にも)広がる。増殖活性は一般に低く(Ki-67 index<5%)、その生物学的悪性度は低いと思われる。この病変も病変内外に種々の程度のPPI関連変化を伴い、PPI関連の腫瘍と考えられる。PPI関連病変の観察においては、壁細胞の変化だけでなくMuc 6陽性細胞の動き(分化方向)にも注意する必要がある。

食道　PPIと好酸球性食道炎石村　典久 , 沖本　英子 , 柴垣　広太郎 , 石原　俊治 32巻8号 , 2020年8月 , pp.1132-1140

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本邦において好酸球性食道炎は、近年成人例での有病率が増加している慢性アレルギー疾患である。以前はプロトンポンプ阻害薬(PPI)治療に反応しない食道好酸球浸潤例のみが好酸球性食道炎と診断されていた。しかし、その後の多数のエビデンスの蓄積に伴うガイドラインの改訂によって、PPIの反応性は診断基準から除外され、現在ではPPIは好酸球性食道炎の第一選択薬と位置づけられている。好酸球性食道炎では縦走溝、リング状変化、白色滲出物といった特徴的な内視鏡像を示し、逆流性食道炎に認められる粘膜傷害とは異なる特徴が認められる。好酸球性食道炎の6～7割はPPI投与によって症状や組織学的炎症が改善するが、投与量や投与期間に関するエビデンスは少ない。PPIの治療効果に関連する所見としてAnkylosaurus back signと呼ばれる内視鏡像や下部限局型が報告されている。PPIの長期治療効果についての検討は少なく、PPI維持治療中に再燃する症例もあることから、内視鏡および病理検査による定期的な治療効果の確認が必要である。

食道　PPIとBarrett食道腺癌海野　修平 , 平澤　大 , 松田　知己 32巻8号 , 2020年8月 , pp.1141-1147

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欧米において増加の一途をたどるBarrett食道腺癌は、今後本邦においても増加するといわれている。胃食道逆流症による慢性刺激がBarrett食道のおもな原因であるため、Barrett食道自体に発赤･びらんなどの炎症所見を伴うことが多い。Barrett食道腺癌にも当然炎症所見を伴っていることが多く、存在診断･範囲診断に苦慮することが経験される。本稿では酸逆流とプロトンポンプ阻害薬(PPI)による酸抑制がBarrett食道腺癌の診断に与える影響を中心に述べる。PPIで炎症を抑えると腫瘍が扁平上皮に覆われることがあり、扁平上皮下の腫瘍の存在にいっそう注意する必要がある。酢酸散布で粘膜が可逆的な白色化をきたすことを利用して、扁平上皮下の腺癌の存在が認識可能になる場合がある。酢酸散布で扁平上皮に被覆された腺組織に出現する小孔、小斑、溝状構造(small white sign)に関しても解説する。

食道　食道胃接合部ポリープの臨床的検討　酸分泌抑制薬によってポリープは消えるのか貝瀬　満 , 松井　啓 , 吉行　俊郎 , 小泉　英里子 , 桐田　久美子 , 野田　哲人 , 樋口　和寿 , 恩田　毅 , 飽本　哲兵 , 後藤　修 , 岩切　勝彦 32巻8号 , 2020年8月 , pp.1148-1156

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食道胃接合部ポリープを｢食道胃接合部(食道胃接合部上下2cm)に存在するポリープ｣と定義し、病理所見と酸逆流所見(びらん性食道炎、1cm以上のBarrett食道)の有無によって、(1)酸逆流合併円柱上皮型、(2)酸逆流非合併円柱上皮型、(3)酸逆流合併扁平上皮型、(4)酸逆流非合併扁平上皮型、に分類した。食道胃接合部ポリープの約7割が酸逆流所見を合併し、ポリープは酸分泌抑制薬で消失してBarrett食道に置換された。酸逆流合併型は｢Barrett食道粘膜由来ポリープ｣ともいえる。一方、酸逆流非合併型にはHelicobacter pylori関連過形成性ポリープや乳頭腫(ヒトパピローマウイルス関連)などがあり、酸分泌抑制薬によるポリープ消失は期待できない。Barrett食道腺癌には食道胃接合部ポリープ類似型があるが、食道胃接合部ポリープの癌化例を筆者らは経験していない。食道胃接合部ポリープ類似型癌は酸分泌抑制薬で縮小する症例があり、酸逆流による炎症の関与が推定される。

胃　PPI長期投与と胃カルチノイド古田　隆久 , 山出　美穂子 , 鏡　卓馬 , 鈴木　崇弘 , 樋口　友洋 , 谷　伸也 , 魚谷　貴洋 , 鈴木　聡 , 岩泉　守哉 , 濱屋　寧 , 大澤　恵 , 杉本　健 32巻8号 , 2020年8月 , pp.1158-1165

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プロトンポンプ阻害薬(PPI)やカリウムイオン競合型アシッドブロッカー(P-CAB)であるボノプラザン(VPZ)を投与すると血清ガストリン値が上昇し、それが腸クロム親和性細胞様細胞(ECL細胞)に作用してECL細胞の過形成、さらには、カルチノイドが発生する機序が考えられている。実際、PPIの長期投与によってECL細胞の密度が上昇する。そして胃のカルチノイド発生の報告もあるが、その頻度は低いと考えられる。胃にカルチノイドの発生した症例は、PPIが3年以上の長期にわたり投与されて血清ガストリン値が上昇した場合である。したがって、ガストリンを測定せずに胃酸分泌抑制薬を漫然と投与することを控えることが肝要である。また、定期的な内視鏡検査による胃粘膜の評価が必要である。

胃　PPI長期投与と胃黒点･多発性白色扁平隆起･敷石状胃粘膜鎌田　智有 , 畑野　悠 , 高張　康介 , 眞部　紀明 , 高尾　俊弘 , 永井　宏 , 春間　賢 32巻8号 , 2020年8月 , pp.1166-1171

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プロトンポンプ阻害薬(PPI)の長期内服による胃粘膜の変化として、これまでに胃底腺ポリープおよび胃過形成性ポリープの発生やその増大がおもに報告されていた。近年になりこれらに加えて、胃黒点、多発性白色扁平隆起(春間･川口病変)および敷石状胃粘膜などの所見も指摘されるようになってきた。胃黒点と多発性白色扁平隆起の発生にはPPI内服と除菌治療、敷石状粘膜はPPI内服との関連性が示唆されている。しかし、これら胃病変の発生機序についてはいまだ明らかでなく、PPIの直接作用によるもの、あるいは高ガストリン血症などが関与していると考えられている。今後、PPI関連胃病変の頻度は上昇することが予想されるため、これらの発生に注目し、その詳細な発生機序や臨床的意義を検討していくことが重要である。

胃　PPI長期投与と胃ポリープ向井　伸一 , 永田　信二 , 鴫田　賢次郎 , 朝山　直樹 , 青山　大輝 , 福本　晃 32巻8号 , 2020年8月 , pp.1172-1179

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プロトンポンプ阻害薬(PPI)長期投与と関連する胃ポリープとして、胃底腺ポリープ、過形成性ポリープ、多発白色扁平隆起(腺窩上皮ポリープ)がある。胃底腺ポリープはおもにH.pylori陰性の胃底腺領域にみられる。特に水腫様に増大した胃底腺ポリープはPPI長期投与例に特異的であり、PPIの直接作用や高ガストリン血症で増大すると推測されている。過形成性ポリープはおもにH.pylori現感染または既感染の胃内全部位にみられ、多発白色扁平隆起はH.pylori感染の有無と関連なく胃底腺領域にみられる。過形成性ポリープと多発白色扁平隆起は、PPI長期投与例に特異的ではなく、PPIによる高ガストリン血症が作用を及ぼし増大すると推測されている。胃底腺ポリープ、過形成性ポリープが顕著に増大した場合はまずPPIの減量･休薬を検討する。径が大きく表面の凹凸不正を伴う胃底腺ポリープは、内視鏡的切除を考慮しつつ経過観察を行う。過形成性ポリープは出血や癌化のリスクがあるため、H.pylori除菌療法や内視鏡的切除を行う必要がある。

胃　PPI長期投与と萎縮性胃炎榊　信廣 32巻8号 , 2020年8月 , pp.1180-1185

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プロトンポンプ阻害薬(PPI)長期投与が胃癌発生に関与する胃体部萎縮性胃炎を増悪させるか文献的に調べた。PPI長期投与が胃体部萎縮性胃炎の進行を促進することを示した1996年のKuipersらの報告は有名であるが、厳密なランダム化比較試験ではなかったことから異論もある。しかしH.pylori感染スナネズミ実験では、PPIの長期投与は胃体部萎縮性胃炎を進行させるだけでなく、腺癌の発生も亢進させることが確認された。正～過酸状態ではH.pylori胃炎は前庭部に限局するが、酸分泌低下状態では胃体部優位の萎縮性胃炎となる。萎縮の乏しいH.pylori陽性患者にPPI長期投与などで酸分泌を抑制すると胃体部萎縮性胃炎が進行すると考えられるため、事前の除菌治療がすすめられている。

酸分泌抑制薬とガストリン森　英毅 , 鈴木　秀和 32巻8号 , 2020年8月 , pp.1186-1189

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小腸･大腸　PPI投与とアスピリン小腸傷害渡邉　俊雄 , 東森　啓 , 灘谷　祐二 , 大谷　恒史 , 藤原　靖弘 32巻8号 , 2020年8月 , pp.1191-1195

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カプセル内視鏡を用いた検討により、低用量アスピリン(LDA)が高頻度に小腸傷害を惹起することが明らかになった。LDAを含む非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)による小腸傷害の機序には、腸内細菌が関与すると想定されている。一方、最近のげっ歯類を用いた検討により、プロトンポンプ阻害薬(PPI)が小腸細菌叢のdysbiosisを惹起し、NSAIDs起因性小腸傷害を増悪させる可能性が示唆されている。実際、PPIの併用によりNSAIDsあるいはLDAによる小腸傷害が増悪したとの臨床研究の結果が複数報告されているが、両者併用の小腸病変に及ぼす影響についてはいまだ結論が得られていない。両者併用の臨床的意義を評価するためには、PPIが出血性潰瘍や狭窄など臨床的重要度の高い小腸病変を増加させるか否かを検討する必要がある。

小腸･大腸　酸分泌抑制薬とClostridioides(Clostridium)difficile感染症徳永　健吾 , 加藤　はる , 大崎　敬子 , 三好　佐和子 , 井田　陽介 , 大野　亜希子 , 久松　理一 , 岡本　晋 32巻8号 , 2020年8月 , pp.1196-1200

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酸分泌抑制薬であるプロトンポンプ阻害薬(PPI)の問題点はいくつか指摘されているが、PPI関連腸管感染症の一つにClostridioides(Clostridium)difficile感染症(CDI)がある。CDIは腸内細菌叢の攪乱された状態(dysbiosis)で発症するが、その発症に抗菌薬や酸分泌抑制薬の投与、高齢者、基礎疾患などが関与する。PPI内服によるCDI発症機序は明らかではないが、最近の検討ではdysbiosisを引き起こすことによると推測される。カリウムイオン競合型アシッドブロッカー(P-CAB)内服によるCDI発症に関しては、報告がないため実態は不明である。しかしP-CABであるボノプラザンを用いたH.pylori除菌療法後に劇症CDIを発症し死亡した例や全結腸切除例が報告され、またボノプラザンにより、CDI確立に重要な役割を果たす腸内細菌叢の変化のみられたことが報告されている。酸分泌抑制薬はCDI発症リスクの高い薬剤であるため、特に高齢者へのPPI投与や抗菌薬を併用するH.pylori除菌療法ではCDI発症の可能性を常に念頭におくべきである。

小腸･大腸　PPIに関連したcollagenous colitis 清水　誠治 , 小木曽　聖 , 池田　京平 , 上島　浩一 , 横溝　千尋 , 高島　英隆 , 富岡　秀夫 32巻8号 , 2020年8月 , pp.1201-1205

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Collagenous colitis(CC)は、慢性下痢をきたし病理組織学的に大腸の上皮基底膜直下に膠原線維束がみられる疾患であり、通常内視鏡下の生検で診断される。病因はなお明らかではないが、欧米における複数の症例対照研究では薬剤がCCの発症リスクを高めることが示され、特にプロトンポンプ阻害薬(PPI)の関与が注目されている。本邦では欧米と比べると頻度が低いが、薬剤(特にPPI)が関連した症例が大半を占める。CCはもともと、画像上異常がみられないことが特徴とされていたが、以下のさまざまな内視鏡所見が報告されている。(1)色調変化:発赤、発赤斑、褪色など、(2)血管像の変化:血管透見低下･消失、血管増生など、(3)表面性状の変化:浮腫、易出血性、粗そう粘膜、顆粒状粘膜、偽膜、粘膜裂創、ひび割れ様所見など、(4)その他:ハウストラ消失など。特に粘膜裂創と顆粒状粘膜は本症を疑ううえで重要な所見である。

症例　PPI内服により扁平上皮に被覆されその後急速な増大を呈したBarrett食道癌岩谷　勇吾 , 越知　泰英 , 長谷部　修 32巻8号 , 2020年8月 , pp.1206-1211

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患者は70歳代男性。人間ドックで施行された上部消化管内視鏡検査にて下部食道右壁に潰瘍性病変を認め、生検を行ったところ低分化型扁平上皮癌と診断された。PPIを処方され精査加療目的に当院紹介となった。当院で内視鏡を再検したところプラハ分類C2M5のBarrett食道を認めたが、潰瘍性病変や腫瘍を疑う所見は得られなかった。2ヵ月後に再度内視鏡を行ったが、Barrett食道内右壁に大きな扁平上皮島を認めるのみで、やはり腫瘍を疑う所見は認められなかった。その後フォローが中断したが、1年4ヵ月後に患者が嚥下障害を主訴に再受診した。内視鏡を行うとBarrett食道内右壁に2型進行癌を認め、手術が行われた(pT3N2M0、Stage III)。本症例では癌性潰瘍がPPIで加療されることにより、潰瘍部に再扁平上皮化をきたし癌を被覆させてしまったため、腫瘍の存在診断が困難になったと考えられた。

症例　PPI長期投与中に認めた出血性ポリープの1例竹田　努 , 浅岡　大介 , 赤澤　陽一 , 松本　紘平 , 上田　久美子 , 上山　浩也 , 松本　健史 , 北條　麻理子 , 八尾　隆史 , 永原　章仁 32巻8号 , 2020年8月 , pp.1212-1219

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プロトンポンプ阻害薬(PPI)の長期内服によって生じたポリープから出血をきたし、内視鏡的切除にて止血しえた稀な1例を経験したため報告する。症例は40歳代の男性で、貧血と黒色便を主訴に受診し、上部消化管内視鏡(EGD)では胃体部～前庭部に出血を伴う白色調で水腫様の多発ポリープを認め、胃底腺ポリープが疑われた。止血を試みるも胃粘膜も脆弱であり出血が助長され再出血を繰り返しためPPI投与を中止し、出血していたポリープ計25ヶ所を切除した。病理組織学的には、胃底腺の増殖･著明な拡張、腺窩上皮過形成、間質の浮腫を認め、免疫組織学的染色では、アクアポリン4、KCNQ1陽性の壁細胞と拡張した粘液腺が基底層から表層まで認められ、PPI長期投与に関連した所見と考えられた。1年後のEGDではポリープは認められなかった。胃底腺ポリープからの出血は稀であるが、PPI長期投与によりこのような出血を引き起こす可能性があり、症例の蓄積によるさらなる検討が必要であると考えられた。

腸内細菌叢に対する酸分泌抑制薬の功罪杉本　光繁 , 永田　尚義 , 大塚　武人 , 糸井　隆夫 , 河合　隆 32巻8号 , 2020年8月 , pp.1221-1225

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AI内視鏡の現状(第14回)　企業とのAI開発共同研究坂本　琢 , 中村　佳子 , 張　萌琳 , 小田　一郎 , 斎藤　豊 32巻8号 , 2020年8月 , pp.1226-1229

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消化器内視鏡
32巻8号
(2020年8月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0915-3217 東京医学社

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