細胞工学 32巻4号 (2013年3月発行)

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特集　Wnt協奏曲:新たな活性化機構と他の増殖･分化シグナルとの協調による形態形成

(第1部)Wntシグナル活性化の新機軸　極性化上皮細胞におけるWntの分泌制御山本　英樹 , 菊池　章 32巻4号 , 2013年3月 , pp.388-395

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分泌タンパク質のWntは小胞体やゴルジ体において糖鎖や脂質の翻訳後修飾を受けた後，生理活性を有するWntとして細胞外に分泌される．また，Wntは線維芽細胞などの間質細胞に加えて上皮細胞に発現している．極性化された上皮細胞においてWntが頂端部，側底部に選別輸送されると考えられるが，その詳細は不明である．最近，質量分析法によりWntタンパク質の糖鎖や脂質の翻訳後修飾を解析することにより，Wntの細胞外分泌や機能発現の制御機構が解明されつつある．本稿では極性化された上皮細胞においてWnt3aとWnt11の糖鎖構造の違いがいかにして極性分泌を制御するのか，その分子機構を概説する．

(第1部)Wntシグナル活性化の新機軸　非Wntタンパク質によるWntシグナル制御内藤　篤彦 32巻4号 , 2013年3月 , pp.401-405

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Wntシグナルは種を超えて高度に保存されたシグナル伝達経路である．古典的 Wntシグナルは一般的に Wntタンパク質とその受容体である Frizzled，共受容体である LRP5/6の結合によって活性化されるが，近年非 Wntタンパク質によっても Wntシグナルが制御を受けていることが報告されている．本稿ではこのような非 Wntタンパク質による Wntシグナル制御について，特にタンパク質切断による Wntシグナル制御に注目して概説する．

(第2部)Wntシグナルと幹細胞からの組織形態形成　β-カテニン非依存性Wntシグナル経路による造血幹細胞の維持機構杉村　竜一 , Li　Linheng 32巻4号 , 2013年3月 , pp.407-413

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血液を作る造血幹細胞は，幹細胞を理解するためのモデルとしてだけでなく臨床応用やがんの理解・治療を目指すうえでも重要な研究対象である．造血幹細胞は骨髄ニッチに存在しており，シグナル因子によって維持されている．近年の研究によりWntシグナルはニッチにおいて造血幹細胞の維持・増殖に重要な役割をしていることが明らかにされてきた．本稿では，造血幹細胞の制御におけるβ -カテニン依存性（古典的）と非依存性（非古典的）のWntシグナルの概要と研究の動向について，造血幹細胞ニッチの発見の経緯も交えながら考察と展望を述べる．

(第2部)Wntシグナルと幹細胞からの組織形態形成　Wnt5a-Ror2シグナルによる破骨細胞分化制御小林　泰浩 , 前田　和洋 , 高橋　直之 32巻4号 , 2013年3月 , pp.414-418

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骨吸収を司る破骨細胞の分化は骨芽細胞系細胞によって厳密に調節されている．骨芽細胞系細胞は，破骨細胞の分化に必須なサイトカインであるRANKLとマクロファージコロニー刺激因子（CSF-1）を分泌する．一方，RANKLのデコイ受容体であるオステオプロテゲリン（OPG）を分泌し，破骨細胞分化を阻害する．骨芽細胞においてWnt古典経路の活性化は，OPGの発現を誘導し，破骨細胞の分化を抑制する．筆者らは骨芽細胞から分泌されるWnt5aが，破骨前駆細胞において非古典的Wnt経路を活性化し，破骨細胞への分化を亢進することを明らかにした．

(第2部)Wntシグナルと幹細胞からの組織形態形成　Wntシグナルを利用した消化器組織再生技術"オルガノイド培養"の開発佐藤　俊朗 32巻4号 , 2013年3月 , pp.421-424

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Lgr5陽性腸管上皮幹細胞（ Lgr5＋幹細胞）の幹細胞性維持には R-spondinによる Wnt シグナルの活性化が必須である．大部分の消化器組織はこの性質を有しており，筆者らは R-spondin, EGF, Nogginをベースとした新規培養法により胃，小腸，大腸，胆管上皮を体外で永続的に維持できることを見いだした．本培養法により Lgr5＋幹細胞は三次元組織構造体（オルガノイド）を形成し，生体内と同様な幹細胞ヒエラルキーを再構築する．オルガノイド技術は上皮細胞の基礎研究のみならず再生医療，腫瘍学，創薬など様々な分野で応用可能な技術であり，本稿ではその確立から応用について概説したい．

(第2部)Wntシグナルと幹細胞からの組織形態形成　Wnt5aによる大腸陰窩の再生機構三好　弘之 32巻4号 , 2013年3月 , pp.425-429

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上皮組織の損傷修復において，間質細胞が構成する微小環境は上皮の形態形成を制御する重要な要素である．筆者らはマウス大腸粘膜を部分的に除去する生検傷害モデルを用いて，大腸独特の上皮構造である陰窩が再生する機構を解明した．傷害後の修復過程では，隣接する陰窩が傷の内部に向かって伸長することにより上皮幹細胞が供給され，さらに非古典的Wnt の1つであるWnt5aを発現する間質細胞が上皮幹細胞の増殖を局所的に抑制することによって陰窩の構造が再構築された．Wnt5aは幹細胞の過剰な増殖を抑え，上皮組織の恒常性を回復するための微小環境を構成していると考えられる．

(第2部)Wntシグナルと幹細胞からの組織形態形成　Wntと増殖因子の協調的シグナルによる上皮管腔組織形成松本　真司 , 菊池　章 32巻4号 , 2013年3月 , pp.435-441

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生体内には肺，腎臓，肝臓，腸管などの臓器から乳腺や唾液腺といった外分泌腺に至るまで多くの上皮管腔組織が存在し，重要な機能を果たしている．上皮管腔組織の形成にはWnt をはじめEGF，FGF，BMPなど多くの液性因子が関与している．また，上皮細胞とその足場となる基底膜などの細胞外基質（ECM）の相互作用，すなわち細胞基質間接着も必要不可欠である．これらの多様な細胞外シグナルが組織形成に伴う細胞集団の協調的な振る舞いをどのように制御しているかは不明である．最近Wnt がEGFなどの増殖因子と協調的に三次元基底膜基質内での上皮細胞の細胞骨格・形態や増殖を制御し，管腔組織形成を誘導する新たな機構が明らかになってきた．

せるてく・あらかると

20年前のWnt研究の現場はどうだったか柳川　伸一 32巻4号 , 2013年3月 , pp.406-406

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私は，1992年初頭から1994年の中ごろまで，スタンフォード大学のRoel Nusseラボへ留学した．数年間MMTV（mouse mammary tumorvirus）のLTR（long terminal repeat）変異株による白血病発症機構の解析に携わっていたこともあり，int-1とWingless（Wg），Wnt-1ノックアウト（KO）マウスなどの論文を読み，Wnt に興味を持っていた．1990年，NusseがNetherland Cancer Inst（Nusseはオランダ人）からスタンフォード大に移籍して2年後のことである．当時，Nusseラボはポスドク2名，オランダの大学院生3名，ハーバード大のPerrimonラボの大学院生1名と中規模のラボであった．また，ハエではPerrimonやBasler，KOマウスではMcMahon，そしてカエルではMoonなどのラボが先に進んでいる印象だった．NusseラボはHS（heat shock）-Wgを用いたトランスジェニック（Tg）-flyとハエのSchneider S2細胞でWgを強制発現させる系を持っていた．私の最初の研究テーマは，HS-Wg Tg-flyから野生株を対照として，サブトラクションを行ったcDNAライブラリーを作製することによりエクトピックなWg発現により誘導させる遺伝子を検索することであった．今ならマイクロアレイを行えるが，ハエの全ゲノム情報もない時代で1年以上，結果が出ない日々が続いた．

みなしご受容体からWnt5a受容体となって南　康博 32巻4号 , 2013年3月 , pp.419-420

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十数年前に“みなしご受容体”として同定されたRor ファミリー受容体型チロシンキナーゼ（Ror1，Ror2），なかでもRor2が“Wnt5aの受容体”としてようやく認知されるようになってきました．幸いにしてRor2の同定，Wnt5a受容体であることの発見，さらにはWnt5a/Ror〔Wnt/PCP（planar cell polarity；平面内細胞極性）〕シグナルの細胞・組織／器官・個体における機能解析に関わってきましたが，教室の仲間はもちろん，多くの先生のお力添えあってのことで，この機会に関係者の皆さんに感謝の意を込めて少し振り返ってみたいと思います．

多機能分子β-カテニンにまつわる話永渕　昭良 32巻4号 , 2013年3月 , pp.442-444

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1994年 7月，当時所属していた月田承一郎教授（故人）の研究室が愛知県岡崎の生理研から京都大学医学部の旧医化学講座に移動することになり，助手だった私と大学院生二人が先発隊として移動した．移った先は石の壁，木の床で非常に天井の高い古式ゆかしい研究室であった．次年度から新しい建物に移ることが決まっていたのであるが，最後の半年間をその由緒ある京大医化学講座の部屋で過ごしていた．その年の暮れか，年が明けたある日（阪神大震災の直前），まだあまり番号が知られていない研究室の電話が珍しく鳴った．受話器を取り上げると月田研で学位を取りアメリカに留学した船山典子さん（現京都大学理学部准教授）からの国際電話であった．当時 e-mailなどはなく，海外との通信の基本は FAX ．国際電話がかかってくるのは一大事である．「永渕さん，変異型β -カテニンの遺伝子をカエルの卵に打つと二次軸が誘導されるんです．さらに野生型や変異型のβ -カテニンが核にも局在するんですが，どういうことなんでしょう？こんな結果，論文に書いてもよいでしょうか？」という内容の電話だった．当時はまだβ -カテニンはカドヘリンと複合体を作り，細胞間接着において機能する分子であり，過剰発現による二次軸誘導の分子機構や核局在の意味など，とんと見当もつかない．「よくわからないけど，実験結果が正しいんだったら，記載しておくべきだろう」，とか何とか言って電話を終えた．今から考えれば Wntシグナルにおけるβ - カテニンの機能を直接示した初めての実験結果である．彼女はすばやくその結果をまとめ 1995年 3月には JCBに論文を発表した．その後，あっという間にβ -カテニンのシグナル伝達における機能，発がんにおける機能が明らかになり，人々の注目を集めるようになった．日本でも本号の監修をしておられる菊池章さんをはじめ多くの著名な研究者が Wntシグナル伝達や発がんにおけるβ -カテニンについて研究を進めた．いつしかβ -カテニンはカドヘリン結合因子としてより， Wntシグナル伝達因子としてのほうが有名になってしまった．

基本情報

細胞工学
32巻4号
(2013年3月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0287-3796 Gakken

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