細胞工学 32巻1号 (2012年12月発行)

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特集　疾患エクソソーム:病をもたらすパンドラの箱がいま開かれる

基礎の基礎落谷　孝広 32巻1号 , 2012年12月 , pp.10-14

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2007年，スウェーデンのLötvall博士は細胞小胞顆粒（エクソソーム，Exosome）中にmicroRNA（miRNA）が存在することを発見した．それはエクソソームを介したmiRNAの細胞間移送による未知の情報伝達機構が存在することを彷彿とさせる衝撃的な事実だった．この発見を契機に，ホルモンのように細胞外へ放出される分泌型miRNAや，ナノサイズのエクソソームによる生命現象のマイクロマネジメントの解明に対する挑戦が世界中で活発化し，その実態が徐々に露になりつつある．直径は50〜1,000nmと幅広い大きさを持つ顆粒の中にエクソソームが存在するが，その起源を紐解けば，もともとは細胞内の老廃物を細胞外に捨てるゴミ箱だったことが，小さな微生物から我々ヒトにまで保存されていることからも想像できる．しかし，進化とともに遺伝子の発現調節を司るmiRNAなどの情報伝達物質を内包することで細胞間，組織間でのコミュニケーションツールとしての役割を発達させてきたのではないだろうか．2011年9月，Lötvall博士の呼びかけで，ISEV（InternationalSociety for Extracellular Vesicles）が設立された（http://www.isev.org/）．そして2012年4月には第一回ISEV国際会議がスウェーデンで開かれるなど，世界はまさにエクソソームに席巻されようとしている．エクソソームはヒトの血液だけでなく，唾液，汗，尿，精液，リンパ液，脳脊髄液など，あらゆる体液に存在することから，エクソソームそのものによる疾患の診断に期待が寄せられている．また，米国の複数のベンチャー企業が，がん特異的エピトープなどを膜表面に発現させたエクソソームをバイオマーカーや治療に応用する動きを見せており，今後エクソソーム研究の動向から目が離せない．本特集では，こうしたエクソソームやエクソソームが運ぶ核酸やタンパク質などによる疾患のマイクロマネジメントの実態に迫りたい．

【第1部:疾患とエクソソーム】　がんの悪性化におけるエクソソームの役割とその治療戦略小坂　展慶 , 萩原　啓太郎 , 富永　直臣 , 落谷　孝広 32巻1号 , 2012年12月 , pp.16-22

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多細胞生物にとって細胞間のコミュニケーションは必須の生命現象であり，その破綻は疾患へとつながる．特にがん細胞は，そのコミュニケーションを悪用するため，がん細胞とその周辺細胞の細胞間コミュニケーションの実態を研究することは，がんの生物学の解明のみならず，がんの診断・治療につながる．しかし，がんの悪性化におけるがん細胞とその微小環境を構成する細胞間相互作用はまだ十分に解明されておらず，新たなコミュニケーションツールの存在が示唆されている．本稿ではがん細胞から分泌されるエクソソームがその本体であると考え，近年の研究を総括する．また，この新たながん細胞のコミュニケーションツールであるエクソソームを標的とした治療法の開発の可能性を提示したい．

【第1部:疾患とエクソソーム】　神経変性疾患におけるエクソソームの役割町田　明 , 横田　隆徳 32巻1号 , 2012年12月 , pp.23-26

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細胞間のコミュニケーションツールとしては，これまで研究の中心はサイトカインやケモカイン，接着分子などのタンパク質が中心であった．しかし小胞顆粒であるエクソソーム中に遺伝物質であるnon-coding RNAが発見され，エクソソームが細胞間の情報伝達の媒介役として機能することが示され，プリオン病，アルツハイマー病，パーキンソン病などの神経変性疾患において病態の伝播（propagation）の仲介を示唆する報告が出始めた．本稿では，神経変性疾患におけるエクソソームの役割および今後の展望について概説するとともに，診断・治療のバイオマーカーとしての応用についても考察する．

【第1部:疾患とエクソソーム】　消化器疾患におけるmicroRNA･エクソソームの役割藏重　淳二 , 三森　功士 32巻1号 , 2012年12月 , pp.40-43

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microRNA（ miRNA）は 18〜 25塩基からなる低分子 RNAであり，がんの発生・進展・転移のあらゆる局面に関わることが知られている．近年，血中などを循環する分泌型 miRNAは，膜小胞であるエクソソームに含有されることでRNaseから守られ，安定して存在していることが報告され，新しいバイオマーカーや細胞間コミュニケーションの手段として注目されている．これまでがんとがん間質の相互作用についてはサイトカインやケモカインの作用を中心に研究が進められてきたが，エクソソームが消化器がんにおける“がん・間質相互作用”に重要な役割を担っているのではないかと考えられる．エクソソームを介した miRNAの細胞間での伝達機構は，新しいがん浸潤・転移の治療標的になりうると考えられ，今後の治療へとつながることが期待される．

【第1部:疾患とエクソソーム】　老化関連疾患におけるエクソソームの役割中村　亜由美 , 田原　栄俊 32巻1号 , 2012年12月 , pp.44-47

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老化関連疾患とは黄斑変性症，アテローム性動脈硬化，アルツハイマー病など，加齢にしたがってその発症リスクが増加する疾患を言う．これらの疾患では様々な形でエクソソームが機能しており，それは生体にとってプラスにもマイナスにも働く．このように多種多様な機能を有するエクソソームであるが，これらエクソソームの機能が解明されるにしたがってエクソソームを疾患の治療に応用できないかという期待が高まっているのもまた事実である．本稿では，このような多機能なエクソソームを老化関連疾患の観点から概説する．

【第1部:疾患とエクソソーム】　疼痛におけるmicroRNAならびに血中エクソソーム内の"分泌型microRNA"の役割池上　大悟 , 山下　哲 , 落合　孝広 , 成田　年 32巻1号 , 2012年12月 , pp.48-51

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痛みは，重要な生体反応であるにもかかわらず，慢性疼痛は実質的な組織損傷が消失あるいは修復に向かっていても痛覚伝達系が持続的に活性化され，生体にとって痛みを提供するだけの病態像そのものになってしまうことが多い．近年注目されているmicroRNA（miRNA）が，痛覚伝達に関わるタンパク質の発現を調節している可能性が考えられている．そこで本稿では，疼痛下の脊髄，脳ならびに血中エクソソームに含有されるmiRNAの発現変動に着目し，慢性疼痛形成の分子機構の解明ならびに臨床での疼痛診断バイオマーカーとして，さらにはターゲットタンパク質の調節による治療への応用の可能性を紹介する．

【第2部:エクソソームを用いた疾患の診断･治療】　間葉系幹細胞由来のエクソソームを用いた疾患治療の可能性勝田　毅 , 落合　孝広 32巻1号 , 2012年12月 , pp.57-63

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エクソソームは哺乳類の各種細胞から分泌される膜小胞であり，細胞間相互作用において重要な役割を持つ．エクソソームにはタンパク質，microRNA，mRNAなどが含まれ，由来する細胞種によってその機能は多岐にわたる．エクソソームは基本的に細胞の性質を反映した機能を持つことから，細胞が自身の役割を遂行するうえで用いる道具と見なすことができる．この解釈に立つと，幅広い疾患に対する細胞治療のソースとして注目されている間葉系幹細胞（MSC）が分泌するエクソソームにも様々な疾患に対する治療効果が備わっている可能性が期待される．本稿では，MSCのエクソソームの生物学的意義とその疾患治療への応用と課題について概説する．

Cell Tech Eye　走査型プローブ顕微鏡によるエクソソーム表面の物性解析竹下　文隆 , 小暮　亮雅 , 藤井　岳直 , 本橋　憲行 , 落合　孝広 32巻1号 , 2012年12月 , pp.64-65

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現在，血液・体液中のエクソソームやマイクロベシクル（以下，エクソソーム）およびエクソソームを受け取る細胞の指向性を利用したドラッグデリバリーシステム（DDS）が様々な疾患の新たな診断・治療法として期待されているが，その実現のためにはエクソソームの膜の特性の解明が必要となる．エクソソームの膜にはCD抗原などのテトラスパイン，インテグリン，リガンドなど様々なタンパク質や糖鎖の存在が確認されているものの（基礎の基礎参照），三次元形状や多くの物性についてはいまだ不明な点が多い．エクソソームの形態については電子顕微鏡による解析が主流だが，試料の固定や真空環境が必要となる場合がある．したがって，電子顕微鏡によるエクソソームの形態と，細胞培地や血液中など液体中に存在するエクソソームの形態が異なる可能性は否定できない．

【第2部:エクソソームを用いた疾患の診断･治療】　新たなバイオマーカーとしてのエクソソームと診断技術　エクソソームはバイオマーカーの宝箱? 吉岡　祐亮 , 小坂　展慶 , 加藤　尚志 32巻1号 , 2012年12月 , pp.66-70

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細胞から分泌される膜小胞であるエクソソーム（exosome）はその発見から30年近く経過した現在になって，新たなバイオマーカーとして期待が高まっている．それはエクソソームが持つ細胞間コミュニケーションツールとしての性質が徐々に解明され始めたこと，そしてエクソソームの性質を知るうえで必要な解析技術が整ってきたことが大きく寄与している．血液を含む体液または溶液中に存在するエクソソームの粒子数の測定技術やエクソソームの特徴を利用した検出方法などの技術が開発されており，本稿ではエクソソームを利用した診断への可能性と実現へ向けた課題を提示し，議論する．

【第2部:エクソソームを用いた疾患の診断･治療】　プロテオーム解析から見たバイオマーカーとしてのエクソソームとその特徴植田　幸嗣 32巻1号 , 2012年12月 , pp.71-76

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血中バイオマーカー探索において直接網羅的にタンパク質を定量化することができるプロテオミクス技術はきわめて有効であるが，未精製の血清タンパク質を質量分析しても極微量なバイオマーカータンパク質の検出はできない．これが疾患プロテオミクス研究者の常識であり，何とか重箱の隅をつついて（特殊な精製をして）ダイヤの原石をほじくり出そうと日夜知恵を絞っている．そんな中，急速に注目が集まり始めたのがエクソソームである．本稿では，まだ気づかれていない実験上のピットフォールも含め，エクソソームタンパク質バイオマーカーの探索に必要な基礎概念を考える．タンパクマニアでないエクソソーム研究者の方にもぜひご一読いただきたい．

【第2部:エクソソームを用いた疾患の診断･治療】　血中エクソソーム中のmicroRNAによるがんの診断緒方　広子[川田] , 土屋　直人 32巻1号 , 2012年12月 , pp.85-90

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体液中に分泌されているエクソソーム中のmicroRNA（miRNA）は，新たな細胞間コミュニケーションツールおよび診断を含めたバイオマーカーとして注目されている．エクソソームmiRNAは，体液中においてもRNaseで分解されず，酸や凍結・融解の繰り返しにも比較的安定である．miRNAの特徴としては，その発現パターンが組織特異的であり，がん組織では正常組織とその発現パターンが大きく異なる．これらの特徴から，エクソソームmiRNAは，多くの病気のバイオマーカーとして応用可能であると期待されている．がん研究においては，早期発見につながる診断マーカー，細胞診の困難ながん種の診断マーカーなど，その期待は大きい．

【第2部:エクソソームを用いた疾患の診断･治療】　体液エクソソームの診断プラットフォーム一木　隆範 32巻1号 , 2012年12月 , pp.91-95

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全血などの体液中に含まれるエクソソームあるいはエクソソーム由来microRNA（miRNA）をバイオマーカーとする簡易かつ迅速な早期がん診断の実現に向け，バイオデバイス，高感度分子計測などのナノバイオテクノロジーに基づく分子診断デバイスの研究開発を進めている．エクソソームの分析に利用可能な分離・精製技術や計測・解析技術の現状とその限界を俯瞰し，マイクロ流体技術に基づくエクソソームの精製デバイスや1粒子レベルのエクソソーム評価技術など，新たなエクソソーム診断プラットフォーム開発の現状を紹介する．

せるてく・あらかると

膜小胞研究と世界の様々な研究を融合させるISEV学会田原　栄俊 32巻1号 , 2012年12月 , pp.38-39

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“エクソソーム”をキーワードとして世界の約1,000人の研究者が一堂に会した．それがISEV（アイセッブ）である．これはまさに世界の一大トピックスが間違いなく“エクソソーム”であることを疑う余地がない証拠であり，おまけにNIHに新しいグラント領域まで作らせてしまった．ISEVは，InternationalSociety for Extracellular Vesiclesの略称で，日本語で「国際細胞外小胞学会」である．この学会を組織するにあたり2011年1月にClotilde Théry 博士and GraçaRaposo博士がオーガナイザーとしてパリで開催したIWE-2011（International Workshop on Exosomes2011）においてかなり熱い討論が交わされた．200名収容の会場で230名が参加，多数のキャンセル待ちをしていた参加者もいたというから，いかにエクソソームが世界中で注目されているかがおわかりいただけるだろう．そのうち約半数の110人が発表をして，かなり熱い議論が交わされていた．日本からは，筆者の他，落谷孝広氏，黒田雅彦氏，水谷隆之氏，小坂展慶氏，秋山英雄氏などが参加した．エクソソームなどの細胞外の膜小胞に関する学術集会は，2005 年にモントリオールでエクソソームを発見したRose Johnstone博士がオーガナイズしたエクソソームに関する初めてのシンポジウムで，わずか25名の参加者であった．それから6年の間に，エクソソームが生物学的に重要なことが報告されるようになり，さらにエクソソーム中にmicroRNAが存在してバイオマーカーになる可能性が浮上したことから一気に注目されるようになった．このような発見によって，エクソソームの研究者が集結したIWEが開催されることになったのである．さらに，予想以上にエクソソームに注目する研究者がいることがわかり，ここに集まった研究者が中心となって，ISEVが結成されたわけである．

エクソソームに着目する海外ベンチャー企業の動向と幸せな私水谷　隆之 32巻1号 , 2012年12月 , pp.77-78

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バイオインダストリーの世界に生きて，私は非常に運の良い人間であると思っている．5年ほど前まで海外で生活を送っていた私は，あるバイオベンチャーに就職し，2001年にRNAiという技術に出会った．もとよりその分野に深く携わっていなかった私は，アンチセンステクノロジーなどの過去の失敗は知らず，ただそのパワフルな技術に魅了された．何とか日本にその技術を持ち込みたいと思い，当時RNAiツールとなるsiRNAを作製できた数社にコンタクトした．結果，Dharmaconという当時9名ほどのベンチャー企業が日本への技術導入の話に乗ってくれた．私は日本でのsiRNA独占販売権を入手して，とにかくsiRNA技術の周知に注力し，短期間で日本の多くの研究者にRNAi技術を紹介することができたと自負している．初年度は一社独占で販売していたsiRNAであったが，市場は数年でsiRNA黄金時代に突入し，その後は大手企業がRNA合成のできるベンチャーを次々に買収したため数年の間に大小合わせて10社程度が市場に参入してきた．2004年，RNAi技術の躍進とともに，我々のパートナーであったDharmaconもFisher Scientific Inc.に＄80 million（当時100億円程度）で買収された．また，当時，私が勤めていた会社がスタンフォード大学に近かったこともあり，in vivoでのRNAi効果を初めて示したスタンフォード大学のMark Kayと運良く知り合うことができた．そして後にAVOCELというRNAi創薬ベンチャーの立ち上げにも携わった．AVOCELはわずか1年半の業績でオーストリアの上場企業Benitecに$7 million（当時9億円程度）で買収された．

基本情報

細胞工学
32巻1号
(2012年12月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0287-3796 Gakken

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