INTESTINE 25巻3号 (2021年9月発行)

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特集　炎症性腸疾患の分子標的治療を総括する

序　説：炎症性腸疾患に対する分子標的治療長沼　誠 25巻3号 , 2021年9月 , pp.243-244

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炎症性腸疾患（IBD）の基本的な治療薬は5-アミノサリチル酸製剤とステロイド，クローン病ではそれに加えて栄養療法があるが，近年多くの生物学的製剤や低分子化合物が開発され，実臨床で使用することが可能になっている．その「先駆け」というべき製剤が抗tumor necrosis factor（TNF）-α抗体製剤であり，2002年にインフリキシマブがクローン病に使用されるようになってから，治療の基本的戦略が大きく進歩を遂げている．抗TNF-α抗体製剤の登場により，それまでの治療に比べて速やかな治療効果が得られ，症状だけではなく内視鏡的にも早期に改善が得られるようになった．この速やか，かつ確実な治療効果によりmucosal healing，deep remissionといった，抗TNF-α抗体製剤が登場する前には存在しなかった用語が使われるようになり，現在では内視鏡的な改善・治癒が治療目標として掲げられるようになっている．その後TNF-αを含めたIBDの病態に関連した多くの分子を標的とした治療法の開発が急速に進んでおり，腸管粘膜の炎症を惹起・持続させるサイトカインやシグナル伝達を阻害する薬剤や，腸管血管内皮細胞に接着する分子をターゲットとした治療薬などが実用化されている．

Ⅰ．炎症性腸疾患の内科治療指針を総括する中村　志郎 , 宮嵜　孝子 , 柿本　一城 , 平田　有基 , 碕山　直邦 , 小柴　良司 , 木下　直彦 , 川崎　裕香 , 沼　圭二郎 25巻3号 , 2021年9月 , pp.245-253

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厚生労働省が主管する難病研究班（現在，久松班）では，炎症性腸疾患患者を診療する一般医を対象に，治療の適正化と標準化を目的として，1998年以降，治療指針が策定されている．近年の急速な内科治療の進歩に応じて，最近は毎年，改訂作業が行われ，最新の診療情報が研究班のホームページなどを通じて公開され，本邦の炎症性腸疾患診療の現場に広く普及し利用されている．本稿では，2021年3月末に公開された最新の令和2年度改訂版をもとに，潰瘍性大腸炎とクローン病の治療原則や目標，さらには近年，数多く登場した分子標的薬の適応や選択について概説した．

Ⅱ．生物学的製剤・低分子化合物の作用機序小林　拓 25巻3号 , 2021年9月 , pp.255-258

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炎症性腸疾患の病態は未だに不明であるが，近年の研究により，環境要因・腸内細菌と遺伝的素因が免疫応答の異常をきたすことがその主たる病態であることが推測されている．免疫応答の異常として早くからターゲットになったのはTNF-αであり，その抗体製剤はサイトカインとしての中和だけでなくT細胞やマクロファージのアポトーシスを誘導することが示されている．抗IL-12/23p40抗体はマクロファージや樹状細胞から産生され，それに続く獲得免疫異常の引き金になると考えられているIL-12とIL-23双方を阻害する．インテグリン阻害薬はリンパ球のα4β7依存的な腸管への動員を，ヤヌスキナーゼ阻害薬はさまざまなサイトカイン受容体の下流の炎症応答を抑制する．

Ⅲ．抗TNF-α抗体製剤河本　亜美 , 藤井　俊光 25巻3号 , 2021年9月 , pp.259-266

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新たな生物学的製剤が次々と承認される現在でも抗TNF-α抗体製剤は炎症性腸疾患（IBD）治療において重要であり，潰瘍性大腸炎（UC），クローン病（CD）両疾患に対し優れた効果を有する．インフリキシマブ承認後より抗TNF-α抗体製剤の二次無効が問題となっており，解決策として抗薬物抗体の産生抑制を目的とした免疫調節薬併用の有用性や，抗TNF-α抗体製剤や抗薬物抗体の血中濃度測定についてのエビデンスが蓄積されつつある．抗TNF-α抗体製剤によるIBDの長期予後への影響は未だ不明な点もあるが，粘膜治癒が予後改善や手術率低下と関連することは明らかになっており，treat-to-targetストラテジーに則った積極的治療が疾患自然史の改善を達成することは十分に期待できる．

Ⅳ．接着分子阻害薬─ ベドリズマブの特性を生かしたIBD 治療櫻庭　裕丈 , 平賀　寛人 , 蓮井　桂介 , 菊池　英純 , 村井　康久 , 川口　章吾 , 樋口　直樹 , 明本　由衣 , 福田　眞作 25巻3号 , 2021年9月 , pp.267-274

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ベドリズマブ（VDZ）は，α4β7インテグリンに対する抗体で，腸管嗜好性リンパ球が小腸・大腸の血管内皮細胞に発現するMAdCAM-1に接着し腸管粘膜に浸潤することを抑制する．これまでのサイトカインを標的とした分子標的治療とは異なり，腸管選択的な作用をもつ薬剤であることから，重症感染症が少ないことや悪性腫瘍の発生率を高めない安全性が注目されている．これまでの多くの臨床試験からは，その有効性も高く，薬剤の特性を最大限生かすことが求められる．バイオナイーブ，適正な重症度で高い有効性があり，一方で罹病期間や免疫調節薬の併用の有無には影響されない．クローン病の肛門病変，腸管外合併症に対する効果も注目されており，より有効性の高い症例を選択できれば長期の寛解維持へ貢献できる薬剤である．

Ⅴ．炎症性腸疾患におけるウステキヌマブ治療松岡　克善 25巻3号 , 2021年9月 , pp.275-278

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インターロイキン（Interleukin；IL）-12およびIL-23は，抗原提示細胞である樹状細胞やマクロファージから分泌されるサイトカインである．ウステキヌマブは，IL-12とIL-23の共通サブユニットであるp40に対するモノクローナル抗体製剤である．ウステキヌマブは，クローン病および潰瘍性大腸炎において，寛解導入および維持における有効性が示されている．ウステキヌマブは完全ヒト型抗体であり，抗薬物抗体の出現率が低く，長期的な二次無効が起こりづらいことが示唆されている．短期的には良好な安全性プロファイルが報告されているが，長期的な安全性の評価は今後の課題である．

Ⅵ．JAK 阻害薬櫻井　俊之 , 猿田　雅之 25巻3号 , 2021年9月 , pp.279-284

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炎症性腸疾患の病態には多数のサイトカインが関わり，細胞表面の受容体に結合して，細胞内のJAK/STATシグナル伝達経路を介して核内に刺激を伝導する．このサイトカイン受容体の細胞質内チロシンキナーゼ（Janus kinase；JAK）には4種類のサブタイプが存在し，これらの組み合わせにより誘導される作用が異なる．JAK阻害薬トファシチニブは，とくにJAK1とJAK3を強力に抑制し，各種炎症性サイトカインを抑えるため強い免疫抑制効果を発現する．本邦を含む国際共同試験により潰瘍性大腸炎に対する有効性が示されたが，帯状疱疹などの感染症の発現や，血栓塞栓症のリスク上昇も報告され，注意が必要である．

Ⅶ．生物学的製剤と Treat to Target（ T2T）志賀　永嗣 , 阿部　出 , 下山　雄丞 , 諸井　林太郎 , 黒羽　正剛 , 角田　洋一 , 正宗　淳 25巻3号 , 2021年9月 , pp.285-290

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他の慢性進行性疾患と同様に，炎症性腸疾患診療の領域でもTreat to Target （T2T）という概念が浸透しつつある．治療目標としてtargetを設定し，それに向けて厳密な疾患管理を行うことで，長期予後の改善を目指す治療戦略である．このT2T戦略が実践できるようになった背景として生物学的製剤の登場が大いに寄与している．現段階では最適なtargetとされているのは内視鏡的寛解であるが，内視鏡的寛解の定義はより厳格化している．また，内視鏡を用いた活動性評価の代替として，便中カルプロテクチンなどのバイオマーカーも注目されている．

Ⅷ．外科手術患者に対する生物学的製剤の実際内野　基 , 池内　浩基 25巻3号 , 2021年9月 , pp.291-296

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抗TNF-α抗体製剤を中心に手術への影響や術後治療の考え方について解説する．手術への影響を複数の研究が報告しメタ解析も行われている．潰瘍性大腸炎，クローン病ともに術前の抗TNF-α抗体製剤の使用は影響していないとする報告がやや優位であるものの，施設や解析方法によっては周術期感染合併症のリスクとなる結果も出ている．最近のメタ解析では影響がなく，現在のところ術後経過を危惧して治療をためらう必要はなさそうである．術後治療については決まったタイミングや適応はないが，導入時と同じく術後合併症を含めた感染症を否定しておくことが必須である．

Ⅸ．現在開発中の生物学的製剤・低分子化合物松浦　稔 , 久松　理一 25巻3号 , 2021年9月 , pp.297-303

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抗TNF-α抗体製剤の登場以降，炎症性腸疾患（IBD）における病態生理の理解とともに，その鍵となる特定の分子を標的としたIBD治療薬の開発が急速に進んでいる．現在，IBD治療薬の開発は，IBDの病態に関わる特定のサイトカインやその細胞内シグナル伝達を阻害する薬剤，リンパ組織や腸管でのリンパ球の動態を標的とする薬剤が中心となっている．このような開発中の新規治療薬は有効性と安全性を評価することに加え，その位置づけを明らかにすることが今後必要となる．従来のIBD治療薬とは異なる作用機序をもつ分子標的薬の開発は，IBD患者のさらなるQOL向上に貢献することが期待される．

Ⅹ．生物学的製剤・低分子化合物と悪性腫瘍大森　鉄平 , 佐々木　優 , 高鹿　美姫 , 神林　玄隆 , 村杉　瞬 , 米澤　麻利亜 , 徳重　克年 25巻3号 , 2021年9月 , pp.305-310

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悪性腫瘍を併発したIBD患者に対する治療は一様ではない．とくに生物学的製剤や低分子化合物などの治療の継続により腫瘍免疫を抑制する可能性があり，腫瘍専門医とリスク・べネフィットについて協議し，継続の可否について判断する必要がある．また化学療法との兼ね合いや全身状態を把握し，メディカルスタッフ，さらには患者自身も交えたチーム医療で行う必要がある．エビデンスは集積しつつあるが新規薬剤はまだ長期経過のデータが乏しく，いくつかの薬剤のデータは臨床試験結果に基づくものである．さらに欧米からのエビデンスとの差異は人種間で存在している可能性があり，今後本邦における生物学的製剤・低分子化合物の悪性腫瘍に対する影響を検討しなければならない．

Ⅺ．生物学的製剤・低分子化合物使用患者に対するワクチン接種遠藤　克哉 , 佐藤　倫紀 , 川上　瑶子 , 吉野　祐貴 , 佐々木　義輝 , 片山　智文 25巻3号 , 2021年9月 , pp.311-316

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炎症性腸疾患（IBD）に対して免疫抑制的作用機序を有する生物学的製剤・低分子化合物を投与する場合，治療開始前の感染症罹患歴，ワクチン接種歴の聴取，各種ウイルスの血清抗体価の確認が必須である．免疫抑制的治療中は，麻疹・風疹・ムンプス・水痘などの生ワクチン接種は禁忌であり，必要に応じて治療開始前に接種を検討する．免疫抑制的治療中でもインフルエンザワクチン，肺炎球菌ワクチンなどの不活化ワクチンは接種可能であるが，免疫応答抑制により抗体産生が低下する可能性があることに留意する．COVID-19パンデミック下，IBD患者ではSARS-CoV-2ワクチン接種が推奨されるが，免疫抑制的治療中の本ワクチンの有効性については今後の検証が必要である．

Ⅻ．生物学的製剤・低分子化合物使用患者と妊娠・出産渡辺　知佳子 25巻3号 , 2021年9月 , pp.317-322

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炎症性腸疾患（IBD）合併妊娠の成功のために最も大切なのは，妊娠中のIBDの活動性をコントロールすることである．IBD治療薬は，ほぼすべて妊娠・授乳中も投与可能である．妊娠中も必要十分な薬物療法を行い，IBDの活動性をコントロールすることで，健常妊娠とほぼ同等の妊娠転帰を得ることが可能である．しかしIBD患者は先入観から，ライフイベントである妊娠に消極的な傾向があるという．妊娠を希望する（可能性のある）女性IBD患者のマネジメントに際しては，常に十分な情報提供とサポートを心がけたい．

XIII．特異的分子標的薬使用患者におけるCOVID-19 リスクについて仲瀬　裕志 25巻3号 , 2021年9月 , pp.323-327

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COVID-19パンデミックにおける炎症性腸疾患（IBD）患者管理は重要である．なかでも，免疫抑制を有する薬剤をどのように使用するかについてまだ議論の余地がある．SARS-CoV-2感染予防やCOVID-19罹患時においてステロイド投与量の調節は重要である．一方，生物学的製剤使用がCOVID-19の重症度に影響を与えないことがわかってきた．このパンデミックにおけるIBD管理においても，もっとも大事なポイントは，腸管炎症をしっかりとコントロールすることが，SARS-CoV-2感染リスクを下げることにつながることである．

TOPICS　文献紹介〈腫瘍関連＊〉

内視鏡的切除後大腸T1 癌のリンパ節転移の有無を術前予測し，追加外科手術の必要性を判断する人工知能システムの開発〔Review from ─ Gastroenterology　2021；160：1075-1084.e2〕工藤　進英 , 一政　克朗 , 斎藤　彰一 , 堀田　欣一 , 斎藤　豊 , 松田　尚久 , 山田　一隆 , 三谷　年史 , 大塚　和朗 , 森　健策 25巻3号 , 2021年9月 , pp.328-330

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内視鏡的切除された大腸T1癌は，病理組織学的検索に基づいたリンパ節転移のリスクに応じて追加腸切除の必要性が判断される．追加腸切除適応基準を明記した本邦の「大腸癌治療ガイドライン」（2019年版）の功績は，リンパ節転移低リスク群の抽出，すなわち経過観察群の絞り込みに成功したことにある．一方で，追加腸切除を含む外科手術例の実際のリンパ節転移陽性率は10％にすぎず，残り90％のリンパ節転移陰性患者は1.5〜2％程度の手術関連死のリスクや術後腸閉塞，人工肛門造設等によるQOLの低下と引き換えに結果的over surgery（過剰手術）を受けている可能性がある．正確な術前転移リスク層別化により経過観察群の適応拡大の余地はまだ存在すると考えられ，結果的over surgeryを減じることで低侵襲治療の提供，医療費削減効果が期待できる．

小腸カプセル内視鏡画像診断支援─深層学習システムとQuickView mode の比較〔Review from ─ Gastrointest Endosc　2021；93：165-173.e1〕青木　智則 , 山田　篤生 , 加藤　勇介 , 齋藤　宏章 , 壷井　章克 , 中田　史子 , 新倉　量太 , 藤城　光弘 , 岡　志郎 , 石原　聡一郎 , 松田　知己 , 中堀　昌人 , 田中　信治 , 小池　和彦 , 多田　智裕 25巻3号 , 2021年9月 , pp.331-334

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カプセル内視鏡検査は，低侵襲で小腸のさまざまな病変検出（粘膜傷害，血管拡張症，隆起性病変，血液貯留）に有用である．しかし，読影者にとっては長時間読影や病変見逃しリスクの負担が大きい．コンピューターによる病変自動検出システムがあれば，負担を軽減できる可能性がある．PillCam®カプセル内視鏡の読影システムには，自動画像抽出モード（QuickView mode）が搭載されているが，重要な異常所見を逃すことがあるため実用性にやや乏しい）．一方で，画像認識に強い人工知能である深層学習を用いた高精度の病変自動検出システム開発が昨今盛んであるが，そのほとんどはターゲットが1種類の病変であり，検証が症例単位ではなく画像単位である．このように，小腸カプセル内視鏡の多種類病変を高精度に自動検出するシステムは確立されていない．

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目次 25巻3号 , 2021年9月 , pp.240-241

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次号予告 25巻3号 , 2021年9月 , pp.335-335

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編集後記 25巻3号 , 2021年9月 , pp.336-336

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基本情報

INTESTINE
25巻3号
(2021年9月発行)

電子版ISSN：2433-250X 印刷版ISSN：1883-2342 日本メディカルセンター

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