胃と腸 19巻5号 (1984年5月)

今月の主題 消化性腫瘍の新しい薬物療法―H2受容体拮抗薬の位置づけ

序説

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 この雑誌の,読者の知的レベルの高さは言うまでもないことであるが,そのことを,私が強く意識しすぎるという傾向もあって,本誌「胃と腸」の序説の原稿執筆には,いつものことであるが,たいへん苦労させられる.

 この短文を書くために,ヒスタミンH2受容体拮抗薬の最も新しい文献も,あれこれと読み流してみたが,文献を徹底的に渉猟するだけの時間的余裕もないまま,ごくごくありきたりの文章でもって,巻頭に恥をさらすことになった.

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要旨 H2ブロッカーは強力な酸分泌抑制作用を有し,潰瘍治癒促進作用が証明されている.低酸例でも有効との報告もあるが,十二指腸潰瘍,併存潰瘍,胃角部より肛門側の胃潰瘍など酸分泌亢進例が主な適応である.従来の多剤併用療法に比べ十二指腸潰瘍の治癒率が高く,外来では6週治癒率に有意差を認めた(従来法 55.5%,H2ブロッカー 82.9%).入院治療例では1,2,3,4週のいずれも高い治癒率が得られた.胃潰瘍では制酸剤,粘膜防御剤,多剤併用のいずれよりも4週以降の治癒率が高いことが証明された.また,H2ブロッカーは胃潰瘍面積を他の薬剤に比べ早期に縮小させることがわかった.

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要旨 H2レセプター拮抗薬は強力な胃酸分泌抑制作用を持ち,従来の抗潰瘍剤に比して消化性潰瘍の治癒を促進する.しかし,このH2レセプター拮抗薬も万能ではなく,実際の潰瘍治療に際しては潰瘍の自然史や消化管の病態生理を考慮して薬剤を決定するのが理想的である.十二指腸潰瘍は高齢者においても酸分泌が高く,しかも酸分泌が高いほど再発も起こりやすい傾向がある.したがってH2レセプター拮抗薬の適応としては十二指腸潰瘍が最適である.一方,胃体部の潰瘍ではH2レセプター拮抗薬のほかに組織修復促進作用や胃粘膜保護作用のある薬剤との併用が望まれる.潰瘍の治療では患者の生活態度も大きな影響を持つが,最近,治療中の喫煙が薬剤の効果を減少させ,治癒を遅らせるとの報告が幾つかみられる.潰瘍の自然史の特徴の1つは治癒と再発を繰り返すことであり,潰瘍治療の最終目標は自然史を変化させて,治癒と再発の鎖を断ち切ることにある.現在まで,H2レセプター拮抗薬が自然史に変化をもたらし,潰瘍を永久治癒に導くとの報告はない.

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要旨 Histamine H2-receptor antagonist(ranitidine)にて治療した消化性潰瘍の再発について検討した,対象は胃潰瘍67例,十二指腸潰瘍56例であった.再発防止に大きく貢献した因子として抗潰瘍薬の服用があった.特にranitidineの服用が明らかに再発率を低下させていた.投与薬剤別にみた累積再発率にて以下のことが明らかとなった.①非投与群は薬剤服用群に比して有意に累積再発率は高かった.②薬剤の種類(ranitidineと他の抗潰瘍剤)には累積再発率の差は認めなかった.③薬剤服用が初期(潰瘍治癒後1年)の間,再発防止をしていた.以上のことから,自験例のごとくranitidineにて治癒した消化性潰瘍は治癒後のacid reboundを防ぐ目的として薬剤服用が必要であると推察した.

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要旨 これまで行われてきた消化性潰瘍の薬物療法が,潰瘍患者の宿命とも言うべき再発を予防することは不可能に近いと考えられる.そこで,その強力な抗潰瘍作用で急性期の治療に極めて良好な成績を示したH2受容体拮抗薬に再発予防の期待が持たれてきた.しかし,潰瘍の再発予防に関する報告は比較的少なく,一部にはH2受容体拮抗薬の投薬中止と共に再発がみられるとする報告もあり,すべての潰瘍例の再発予防に効果があるとは考え難い.本稿ではH2受容体拮抗薬の潰瘍治癒過程,治癒成績と潰瘍再発の局所的リスクファクターから現在考えられる潰瘍再発の予防策と病態改善と再発予防の面から長期療法の効果が期待できる潰瘍例の特徴などについてまとめてみた.

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要旨 Prostaglandin(PG)はヒトのすべての有核細胞のアラキドン酸から主として形成される.われわれはラット胃粘膜に存在するPG量とその遊離を測定する方法を確立した.その結果,ラットおよびヒトの胃壁において大量のPGE2 あるいはPGI2 が存在することが認められた.indomethacinあるいは水浸拘束ストレスを負荷することにより粘膜PGE2 の著明な減少が認められた.一方,0.25NHCIの胃内投与により粘膜PGE2 は2倍に増加し,壊死惹起物質(0.6NHCI)の投与により惹起される潰瘍の発生を抑制した.tetragastrinはまたPGE2,I2 を増加させ,同様にその潰瘍の発生を防止した.これらの結果は,酸はcytoprotective PGを増加させ,粘膜を保護する.また,内因性PGは酸に対してnegative feed-backを示すことを示唆する.PGE2によって胃粘膜血流は増加し,PGF2αにより減少する.また,indomethacinは容量依存的に血流を低下させる.以上の結果から内因性PGは胃粘膜においてlocal regulatory actionを発揮すると考えられる.胃潰瘍症例において,潰瘍より離れた部位のPGE2 量は健常人のそれと差がないが,しかし,易治性潰瘍の辺縁粘膜のそれは難治性のそれに比して高い値を示した.急性潰瘍,例えば,ポリペクトミー(電気焼灼)後の潰瘍は数日後に治癒した.これらの結果は慢性胃潰瘍の治癒の遷延化に粘膜PGの絶対的ならびに相対的不足が密接に関係していることを示している.

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要旨 胃潰瘍発生について粘膜血流の重要性が今日注目を浴びている.そこで実験的にラットを用いXe-133,水素ガスクリアランス法および水素ガス電解式法により血流を測定した.同時にH2 レセプター拮抗薬と迷切術の影響についても併せ検討を行った.その結果,粘膜血流の測定法により血流値は異なるが,いずれも経時的変化は一定であり,血流減少と潰瘍発生頻度には相関関係が認められた.この血流の減少により組織PO2 値,粘膜ATP値,Energy chargeの減少も認められた.また,H2 レセプター拮抗薬は攻撃および防御因子に対するdual actionを呈したが,迷切術は攻撃因子に対する効果のみであり,前者により潰瘍の発生を予防しえた.

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要旨 酸から胃粘膜を防御するには粘液ゲル(糖蛋白)だけではできないが,少なくとも H+ の HCO3-による表面中和のために排撹拌層としては大きな力を発揮する.また,HCO3- の分泌速度は最大刺激時の酸生産量の5~10%になり,単純に計算して1/10が HCO3- で中和される.そのほか,粘液ゲルの物理化学的,幾何学的変化によって容積拡大や粘性変化が起こり,酸の拡散は更に鈍るものと思われる.そこでわれわれは mucus-bicarbonate barrier の重要性を認識し,臨床的に検討した.更に臨床的にH2-receptor blocker の防御因子に対する影響も検討し,その結果,防御因子の低下については慎重に結論を出す必要があると思われた.

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要旨 従来より,消化性潰瘍に対する手術適応は出血・穿孔・狭窄など合併症潰瘍に対する絶対的適応と,難治性潰瘍すなわち非合併症潰瘍に対する相対的適応に大別され論じられている.しかし,手術適応の決定は内科的治療法の進歩あるいは消化性潰瘍の病態解明の進展などに伴い,内容的にもかなりの変遷がみられている.特に,ヒスタミン H2 受容体拮抗薬という画期的な壁細胞ヒスタミン受容体遮断剤の登場により,これまでは出血などで緊急手術を余儀なくされていた症例が待期手術あるいは内科的治療にて軽快する経験が増加してきている.教室では,1979年より H2 受容体拮抗薬を使用し,これによる手術適応の変遷についてみると,絶対適応とされてきた,出血・穿孔・狭窄のうち,後2者に関しては,手術適応の考え方は変わらないが,出血に関しては,絶対的手術適応症例は減少し,相対的手術適応として,易再発性・年齢・他疾患合併などを考慮して手術適応を決定しなければならない症例が,増加してきている.一方,難治性潰瘍と言われ相対的手術適応の範疇に入っていた症例に対する手術適応は明らかに減少しているが,薬剤投与中止後の再発・再燃などや,長期投与による薬剤の影響など未知の問題も多く,今後,十分検討されていくべき問題である.

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 岡部(司会) 本日(1983年10月14日)の第25回日本消化器病学会秋季大会で,本座談会と同じ“H2 レセプター拮抗薬の位置づけ”というシンポジウムが並木・岡崎両先生の御司会のもとに行われ大変ホットなディスカッションがありました.

 H2 レセプター拮抗薬(以下H2-Bと略)が1982年2月にわが国で正式に用いられるようになり,この1年半の間にたくさんの経験を積んできたわけですが,よく効く薬は“両刃の剣”で両面があるわけで,そういう経験も増えてきたわけです.本日のシンポジウムではまさにその点を中心にしてディスカッションが行われましたので,この座談会も並木先生に主たる司会者としてお話を進めていってもらいたいと思います.

Case of the Month

Early Gastric Cancer, Type Ⅱc+Ⅱb
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 A 41 year-old man was referred to our Center with no particular complaints nor was there any history of complaints in his family. X-ray revealed a shallow depression with areae gastricae of a coarse nature,accompanied by fold abruption from the greater curvature.Territory along the lesser curvature close to the oral site was very diffcult to discern.Hence we diagnosed it Ⅱc+Ⅱb.Forwardviewing panendoscopy revealed grainy coarse areae with discoloration marking the depression.Some part of the lesion was extremely difllcult to discern,but we presumed the spread of cancer to be a wider area and therefore concluded the lesion to be Ⅱc+Ⅱb endoscopically.

 The resected specimen revealed the spread of cancer shown up by x-ray.A small portion of the lesion interpreted as Ⅱb by x-ray was demonstrated on the resected specimen.

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要旨 皮膚筋炎と食道癌の合併は少ない.本邦では7例の報告があるのみで,いずれも進行癌である.今回われわれは早期食道癌と皮膚筋炎の合併例を経験したので報告する.患者は56歳の男性で,1981年末ごろより前額部,頸部ならびに前胸部にびまん性の紅斑が出現し,本院に入院した.項部や背部には浮腫性紅斑があり,爪床に毛細血管拡張を認めた.上肢帯や大腿の筋肉には筋力低下が認められた.臨床検査成績はGOT 85 U/l,LDH 488 U/l,CPK 345 U/l,ESR 28 mm(1時間値),筋電図はmyogenic patternであった.前胸部からの皮膚生検では表皮の萎縮,真皮上層の浮腫と血管周囲のリンパ球浸潤を認めた.以上より皮膚筋炎と診断し,内臓悪性腫瘍の検索のために上部消化管透視と内視鏡検査を施行した.Im右後壁に隆起性病変を認め,表在隆起型食道癌と診断し,根治手術を施行した.腫瘍は丈の低い隆起が主体で,大きさは15×15mmであった.表面は結節状不整で中央に陥凹を伴っていた.切除標本の病理組織学的検索では深達度smの中分化型扁平上皮癌で,リンパ節転移や脈管侵襲は認められなかった.術後経過は順調で,皮疹もステロイド治療に反応したが,1983年3月に頸部上縦隔リンパ節再発をみた.本症例ではリンパ節転移や脈管侵襲がなかったので,術後経過観察としたが,腫瘍の肉眼的ならびに組織学的所見からは高い悪性度が予想され,十分な術後合併療法をすべきであったと老えられた。

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要旨 患者は69歳主婦.突然の血便と頑固なtenesmusで入院した.バリウム注腸検査ではS状結腸口側部に管状狭窄とそれに続く肛門側にはびらんと小嚢形成の所見がみられた.内視鏡検査では狭窄部は凹凸不整の黄白苔で覆われ,肛門側では数個のびらんと小隆起,更に内腔の変形がみられた.下腸間膜動脈撮影では狭窄部に一致して ① hypervascularity, ② vasodilatation, ③ A-Vshunt, ④ 腸管壁の肥厚,などの所見が著しかった.以上の所見から狭窄型の虚血性大腸炎と診断,S状結腸切除術が行われた.狭窄部は全周性潰瘍から成り,その肛門側には大小の浮腫状粘膜がみられた.病理組織学的には狭窄部はUl-Ⅱの潰瘍で,粘膜下層は著しい毛細血管の増生と炎症性細胞浸潤により肥厚していた.潰瘍の肛門側では多数のびらん治癒像がみられた.これらの所見は急性期から慢性期への移行像と考えられた.

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要旨 胃底腺粘膜から発生した癌の粘膜下組織における進展過程を調べた.特に粘膜下組織への浸潤と粘膜内進展部の潰瘍化との前後関係を調べ,linitis plastica型癌の初期像(pre-linitis plastica)について検討した.対象は胃底腺粘膜から発生した癌のうち,いわゆるBorrmann4型癌,典型的linitis plastica型癌を除いた65症例71病巣である,組織学的検索後,構築図を作成し粘膜内進展部の大きさ,粘膜下組織における癌細胞の拡がりの大きさと密な線維化巣の大きさを計測した.線維化巣外縁から粘膜下組織における癌先進部までの最大距離,潰瘍形成を調べた.対象の肉眼型は90%が陥凹型であった.64.1%が粘膜下組織以深へ浸潤していた.①潰瘍の有無と粘膜下組織における線維化巣と癌の拡がりとの関係,および②粘膜内進展部の大きさと粘膜下組織における線維化巣と癌の拡がりの大きさとの関係,を調べ報告した。

Refresher Course・5

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□患者: 58歳女性.

□主訴: 全身倦怠感.

〔初回X線所見〕術前1年3カ月の背臥位二重造影(Fig.1a)では幽門前庭部に類円形の腫瘤陰影が認められ,同部の圧迫検査所見と併せて有茎性ポリープと診断されている.また,同時期の半立位第2斜位二重造影(Fig.1b)では,噴門下部後壁(矢印A)に粘膜集中が認められたことから,この部を単に潰瘍瘢痕と診断し,粘膜集中先端部に胃小区模様が不明瞭になった領域の存在に気付いていない.また,噴門部後壁側の粗大顆粒状陰影(矢印B)も指摘されていない.

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内視鏡検査

 質問 内視鏡検査における前処置はどうするのがよいでしょうか.

 多賀須 私どもの所は特別なことはあまりしていません.60歳以上の人には,抗コリン剤も注射しないでやっています.それから,小学生ではcercineの筋注をするようにしています.

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欧文目次

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 本書を読んで,まず感じたことは,従来の胃疾患を取り扱った著書にはみられない構成と内容の豊富さである.一般の教科書をみれば,すべての項目が個条書に網羅されているが,臨床に一番重要な形態診断に大きな比重が置かれていないため実際に役立たないものが多い.また,形態診断だけの専門書をみれば,実践に対してはかゆい所まで行き届いている反面,重箱の隅をつつくきらいがあり,胃疾患を全体から把握していない.読者の目的によって,教科書,専門書はそれなりの価値がある.しかし,そのような時代があまりにも永く続き,同じような著書があらゆる角度からつつかれ,あり余るほど店頭にあふれ出ている.恐らく良書を選択するのに困っているというより,うんざりしているのは筆者1人ではあるまい.

 このようなときに,本書は一服の清涼剤を与えてくれる.簡潔でかつ読み応えがあるからである.胃について臨床に必要で十分な基礎知識から診断,治療に至るまでの項目が重要度に応じて,ときに詳細に,ときに軽く,それらが分離することなく一連のものとして書かれている.それでいて,すべての必要な要素を漏らすことなく250頁たらずの中にまとめあげている.自分で研究していない所はなかなか書けないものである.書いたとしても,所詮翻訳と同じで迫力がない.中沢先生のグループが,いかに多方面から胃疾患を研究しているかを他面から証明していることになる.総論と各論を分けずに,疾患の説明に入っていることも両者を切り離せるものでないという考えからだと思う.それでいて胃疾患をあますことなく論じている.この1冊があれば胃疾患の現在の医学の最先端の知識を修得できるだけでなく,平易に理解することができる.

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 Risk of gastric cancer after Billroth Ⅱ resection for duodenal ulcer: Fischer AB,Graem N,Jensen OM(Br J Surg 70: 552-554,1983)

 良性疾患による部分的胃切除後に胃癌発生の頻度が増加するか否かは長く議論されてきた.この研究では,十二指腸潰瘍で Billroth Ⅱ 法の手術を受けた1,000名の患者の経過観察で,残胃癌の発生の危険性を検討した.

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 Significance of gastric polypectomy (histological aspect): Elster K,Carson W,Eidt H,Tliomasko A (Endoscopy 15: 148-149,1983)

 これは日本でも名が知られているバイロイト市立病院の病理学者Dr.Elsterの論文で,2年半の間に行われた706個の胃のポリペクトミーを組織学的に検討し,胃ポリペクトミーの意義について述べている.

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 著名な3名の放射線専門医の編集による肝臓放射線学の専門書である.総勢33名の分担執筆であり,2巻35章,1148頁より構成されている.その内容は肝の解剖,生理,検査方法,臨床応用の4分野から成り,随所に豊富な実例が掲げられている.

 肝の解剖(第1-4章):腹部単純撮影に始まり,肝内脈管走行の解剖(肝動,静脈,門脈,胆管,それにリンパ管),そしてCTスキャンと超音波(US)による肝区域が述べられている.

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 Efficacy of atropine as an endoscopic premedication: EL Cattau, EJ Artnak, DO Castel, et al (Gastrointestinal Endoscopy 29: 285-288, 1983)

 この研究は,上部消化管内視鏡検査の前処置薬としてのアトロピンの有用性を再評価するために行われた.検討対象189人(検査件数196)を,二重盲検法でmeperidine(モルヒネ様の作用を有する鎮痛剤一訳者注)単独の筋注をした群と,meperidineとアトロピンO.6mgの混筋注をした群とに分けて,検査医と患者に対して行ったアンケート調査を基に有用性を検討した.検査医の評価では,アトロピン非投与群において唾液分泌量が有意に多かった(p<0.01)が,高度な蠕動運動(1分間に5回以上)の頻度には有意差を認めなかった(p<0.05).しかし,軽度の蠕動(1分間に2~3回以下)の発現率はアトロピン投与群では67.4%でアトロピン非投与群の51.5%よりも高く(P<0.05),逆に中等度の蠕動(1分間に3~5回)の発現率はアトロピン非投与群で有意に高く観察された(p<0.05)ことより,蠕動運動の頻度を総合的にみると両者の間に有意差が認められた.唾液分泌量と蠕動の状態から検査医は2/3の症例でアトロピン投与の有無を正確に言い当てた.以上のごとく,唾液分泌量と蠕動の状態が両群間で有意に異なったが,検査自体が,患者の苦痛などによって妨げられたか否かについて質問した総合評価では両群間に全く有意差はなかった.すなわち,唾液量や蠕動運動の多寡は検査自体が容易であったか否かとは全く関係がないという結果であった.

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 昨年暮医学書院国際編集部から電話があり,医学書院ニューヨークからUCLAのProf.Dagradiの消化器内視鏡の本を出版したからと書評を依頼された.丁度Mrs. &Dr.Dagradiのメッセージ入りの美麗なクリスマスカードを受け取った直後で,シルバーブロンドの童顔に眼鏡をかけ陽気で気さくな,小柄な彼の姿が目蓋に浮かんだ.間もなくブルーの表紙に白字で「Gastrointestinal Endoscopy―Technique and Interpretation」と書かれたB5判262ページのずっしりと手応えのある本が送られてきた.

 この消化器内視鏡,手技と読影と題する著書はDr.Dagradiが35年間にわたる内視鏡トレーニングの経験に基づき,内視鏡教育のアシスタントとして研修生に基礎的情報を供給する意図で書かれたものである.内容は内視鏡の歴史に続き総論として硬性鏡,ファイバースコープ,補助器具,電気手術器具,光源,内視鏡運搬車およびティーチングアタッチメントなど器械の解説,消化器助手,報告書およびその保管,写真撮影,殺菌消毒および器械の取り扱いと保守についても簡潔ではあるが要領よく説明している.更に消化器内視鏡の一般的適応と禁忌のほか内視鏡検査の合併症については,患者とエンドスコピストおよび助手の合併症に分け,患者のインタビューと指導,前処置,全身麻酔と術中内視鏡検査などと共に実地に則して懇切に述べていることが注目される.内視鏡手技編では上部消化管パンエンドスコピー,直腸・シグモイドスコピー,コロノスコピーおよびERCPにつき手技,適応と禁忌,患者の準備,挿入手技,エマージェンシーエンドスコピーおよび合併症について詳述している.読影編においては,上部消化管は総論,食道,胃,十二指腸および出血病変に分けて述べているが,各々の臓器について内視鏡解剖学をX線写真や図を用い詳細に解説し,初心者の理解に役立てていることは,著者の内視鏡トレーニングに基づく発想で,本書の特色と言えよう.また,彼の得意な食道内視鏡に関する記述は一段と光っている.各種胃疾患についても述べられているが,わが国内視鏡医にとって最も重要な胃癌に関してはBorrmann分類のほか日本の早期胃癌分類を紹介してはいるが,そのほか見るべき記述の見当たらないのは淋しい.胃癌が少なく依然として早期胃癌診断についての関心が低く,その努力のみられない米国臨床医学の実情を示しているものかもしれない.一方,出血病変に関しては別項を設け詳述されている.

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 ハリソンの内科書の第10版が出版された.内科学の世界的な教科書であり,内科医であれば,まずその一部でも目を通さなかった人はいないはずである.私は学生のころ,また入局したころにハリソンの第3版を手にしてその膨大さ,字の細かさに圧倒された記憶がある.また,もっと近年では第6版を全部読んだことを覚えているが,それ以後も第8版を買い求めている.初版以来30年余になるが,特に第7版以後は3年ごとに改版されている.これは並大抵のことでできることではなく,編者・著者の努力に頭が下がる.

 この改訂第10版は6部45節に分かれ,その下に377章が配分されている.これは旧9版の383章より少ないが,これは主として第4部感染症,特に第9,10節の真菌症,リケッチア感染症を新しく大別し直したことによる.新版の構成には各所に新しい配慮がなされており,また内科学の進歩に伴って必要な新しい章が加えられている.構成については,内分泌学,腫瘍学をまとめて,各臓器別各論を扱った第6部から,代謝総論,代謝疾患などを扱った第3部に移してあるのは適切な処置であると思われる.また,ホルモン受容器と情報伝達系総論と,各論としてアデニルシクラーゼ系の章が新たに加えられている(第3部6節),また,プリン体代謝異常とB-,T-リンパ球異常による免疫不全症に関する章(第95章)も新しく加えられている.

編集後記 並木 正義
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 今月号は主題とその関連座談会を含めて,ヒスタミンH2 受容体拮抗薬(以下H2-Bと記す)をめぐる議論が紙幅の多くを占めた.本誌が特定の治療薬剤を取り上げたのは異例のことである.それほどH2-Bは,今やわが国においても非常な関心が持たれている.医学の歴史を眺めると,H2-Bもまたやがてブームが去り,反省期,冷却期という経過をたどっていくのかもしれないが,ここ当分は消化性潰瘍の薬物療法の主役を演じていくであろう.

 主題の執筆者,座談会の出席者はいずれも自分の考えを持ち,経験も十分なつわもの揃いであり,読者も読みごたえがあったと思う.ただ,読み終わってみてどのような感想を抱かれたであろうか.ずいぶん良い潰瘍の薬が出たものだと感じた人もいる反面,H2-Bもまた潰瘍症の自然史を変えうる薬ではないのだということを,改めて思い知らされた人も多かろうと思う.潰瘍患者(潰瘍を持った人間)の治療という観点からすれば,いかなる抗潰瘍薬もおのずからその限界と位置づけがある.それを思えばH2-Bの有用性の現状はむしろ当然の結果であり,今後ともあまり期待しすぎるのはどうかと思う.もうこれ以上は言うまい.

基本情報

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胃と腸
19巻5号 (1984年5月)
電子版ISSN:1882-1219 印刷版ISSN:0536-2180 医学書院

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