医学のあゆみ 277巻10号 (2021年6月発行)

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第1土曜特集　CAR-T細胞療法の現在と将来展望

はじめに豊嶋　崇徳 277巻10号 , 2021年6月 , pp.837-837

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　キメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor：CAR）-T細胞療法は2017年にはじめて米国で認可され，2019年には，いよいよわが国においても最初のチサゲンレクロイセルが認可され，臨床応用が開始された．最近ではわが国2品目となるアキシカブタゲンシロロイセルも認可され，本格的なCAR-T細胞時代が到来した．

総論

扉 277巻10号 , 2021年6月 , pp.839-839

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CAR-T細胞療法開発の歴史垣見　和宏 , 小林　由香利 , 長岡　孝治 277巻10号 , 2021年6月 , pp.840-844

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　がん免疫治療は，がんに対する免疫応答を増強し治療に活用する治療法である．生体には，過剰な免疫応答による正常組織の破壊を避けるためのプログラムが備わっている．従来のがんワクチン治療や養子免疫細胞療法（ACT）で効果が得られなかったことが示すとおり，抗腫瘍リンパ球を誘導したり増殖させたりすることで治療効果を得ることは容易ではなかった．遺伝子改変技術により改良を加えることによって，T細胞の抗原特異性（腫瘍特異性），エフェクター機能，代謝をリプログラミングしたキメラ抗原受容体T（CAR-T）細胞を用いた治療は，生体内でも強い抗腫瘍効果を発揮し，がん患者に治癒をもたらすことが可能な治療である．腫瘍浸潤リンパ球（TIL）療法で養われたT細胞の培養増殖技術，T細胞の機能と分化の制御に重要な分子の同定などに，ウイルスベクターを用いたT細胞への遺伝子導入技術の確立が加わり，現在のCAR-T細胞療法の開発に至った歴史を振り返ってみたい．

CAR-T細胞の構築保仙　直毅 277巻10号 , 2021年6月 , pp.845-849

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　がん特異的抗体の抗原認識部位とCD28などの共刺激分子およびCD3ζとの融合体であるキメラ抗原受容体（CAR）を発現するCAR-T細胞は，がん特異的抗原を認識して活性化し，がん細胞を傷害する．CD19を標的としたCAR-T細胞のB細胞性血液がんに対する効果は驚異的であり，すでにわが国でも承認された．本稿ではまず，CAR-T細胞の構築に関する基本的な概説からはじめ，次に，どのようなCAR，とくにシグナル伝達領域が最も望ましいのかについての最近の研究を紹介する．一方，CAR-T細胞の細胞内シグナルがいくら改良されても，細胞外領域が認識するがん特異的標的抗原がなければ，CAR-T細胞は開発できない．そこで，どのような標的が将来的に期待されているのかも紹介する．

CAR-T細胞治療のための施設要件と品質管理システムの構築加畑　馨 277巻10号 , 2021年6月 , pp.850-854

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　現在承認されているCAR-T製品は自家由来製品であり，その原料となる患者細胞はそれぞれの医療機関により採取，調製，凍結が行われている．しかし医療機関より提供された原料細胞の品質が不良であった場合，製品の製造不良の原因となり，患者に不利益をもたらす可能性がある．そのため，医療機関には原料細胞の品質を保証し，問題が発生した際に遡及できるような品質管理システムを構築することが求められる．品質管理システム自体はさまざまな場面で活用され，ISO9001（品質マネジメントシステム）など多くのシステムが策定されているが，CAR-T細胞治療では，欧米などで導入されている細胞治療に特化したFACTの基準が参考となる．一方で，過大なシステムはコストや労力を必要とし維持の障害となるため，各施設の状況に合わせたリスクアセスメントを行うことにより，適正なレベルの品質管理システムを構築することが重要である．

造血細胞移植レジストリを基盤としたCAR-T細胞治療レジストリの構築熱田　由子 277巻10号 , 2021年6月 , pp.855-858

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　輸注した細胞がレシピエントの造血を担うことを期待する造血細胞移植と異なり，免疫細胞療法では，輸注した血液免疫細胞ががん細胞の攻撃など特定の役割を果たすことを期待する．2010年代前半より報告された遺伝子改変T細胞（CAR-T細胞）療法の劇的な効果は世界的に大きな注目を集めた．とくにCD19特異的キメラ抗原受容体（CAR）を用いたCAR-T細胞療法は，B細胞性腫瘍に対しての劇的な効果が報告され，再発・難治B細胞性急性リンパが急性白血病（ALL）と再発・難治びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）を対象として2017年の米国食品医薬品局（FDA）での承認以降，欧州では2018年，また日本国内では2019年に最初の製品が承認された．本稿では，造血細胞移植レジストリ活動を基盤としたCAR-T細胞治療のレジストリ構築とその運営に関してのアクティビティを紹介する．

CAR-T細胞療法までの流れ大西　康 277巻10号 , 2021年6月 , pp.859-865

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　再発または難治性のCD19陽性のB細胞性急性リンパ芽球性白血病（B-ALL），および再発または難治性のCD19陽性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）に対するキメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法に大きな期待が集まるなか，チサゲンレクルユーセルの提供可能施設は22施設（2021年3月，本稿執筆時点）とまだ限定されている．このため，各地域で本治療を必要としている患者に対して適時かつ安全に提供するためには，地域内の医療機関の連携が不可欠となる．一方で，B-ALLおよびDLBCLの再燃時には化学療法をはじめとした再治療が急がれるケースも多く，治療の合間に施設間でCAR-T細胞療法の適応に関する相談を行い，アフェレーシスを含めた日程調整が必要となる．CAR-T細胞療法の適応に関する確認事項，アフェレーシス前後の準備，CAR-T細胞の輸注に至るまでの流れについて解説する．

CAR-T細胞療法に対する治療抵抗性メカニズム西尾　信博 , 高橋　義行 277巻10号 , 2021年6月 , pp.867-871

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　キメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法はB細胞性血液悪性腫瘍に対して高い臨床効果をもたらし，他の血液悪性腫瘍や固形がんへの応用が模索されている．血液悪性腫瘍において持続的な効果を得る症例がある一方で，治療に反応しない，あるいはいったん寛解となっても再発する例がある．また，いくつかの固形腫瘍に対して実施された臨床試験では，血液悪性腫瘍にみられたような臨床効果は得られていない．CAR-T細胞療法に対して抵抗性を示す機序としては，大きくCAR-T細胞側の要因と腫瘍側の要因に分けられる．CAR-T細胞側の要因として，増殖力，傷害性，持続性が低いなどの質的問題，あるいはホストからの免疫応答によるCAR-T細胞の阻害などがある．また腫瘍側の要因として，抗原エスケープ，アポトーシス抵抗性，あるいは免疫抑制性の腫瘍微小環境（TME）などがある．これらの治療抵抗性メカニズムを克服し，CAR-T細胞療法の有効性を高める治療戦略が模索されている．

CAR-T細胞の将来展望 -――適応症と利便性の拡大，そしてoff-the-shelf化へ藤原　弘 277巻10号 , 2021年6月 , pp.872-876

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　再発難治性B細胞性血液がんに対する患者自家T細胞を利用したCD19 CAR-T細胞の成功を背景に，キメラ型抗原受容体（CAR）-T細胞療法は，近年のがん免疫療法を牽引している．しかし，構造的に細胞表面抗原を認識する抗体に標的がん細胞の認識を依存するCAR-T細胞は，がん抗原とよばれる標的抗原のほとんどが正常組織にもある程度発現する自己抗原のために，とくに固形がんに対するCAR-T細胞では，正常組織に対する重篤なon-target/off-tumor有害事象がほぼ不可避である．加えて，CAR-T細胞特有の免疫関連有害事象であるサイトカイン放出症候群や中枢神経障害への対処も必要とする現実がある．それでも，その治療手段としてのポテンシャルの高さゆえに，臨床的汎用性の高い “off-the-shelf化製剤” を目指す努力が世界中で続けられている．その努力に注目して，CAR-T細胞の将来像を展望する．

治療成績

扉 277巻10号 , 2021年6月 , pp.877-877

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小児/若年ALLに対するCAR-T細胞療法平松　英文 277巻10号 , 2021年6月 , pp.878-884

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　小児がんのなかでも急性リンパ性白血病（ALL）は最も治癒しやすい疾患ではあるが，いったん再発すると治療に難渋することが少なくない．とくに寛解導入不能例や移植後早期再発は難治で，救命することが難しい．キメラ抗原受容体（CAR）-T細胞は抗原提示細胞に依存せず，特定の抗原に細胞傷害性を持つように作製された遺伝子改変T細胞で，そのプロトタイプ開発は30年以上前に遡る．初期の臨床試験では効果が認められなかったものの，B細胞系腫瘍への応用を契機に効果的なCAR-T細胞の臨床応用が進み，欧米や中国において急速に研究が進行中である．本稿では，小児/若年の再発難治ALLに対して，わが国ではじめて保険収載されたCAR-T細胞療法であるチサゲンレクルユーセルを中心に，CAR-T細胞のALLに対する臨床に関して，筆者らの治験からの経験に基づき概説する．

成人急性リンパ芽球性白血病の治療成績大嶺　謙 277巻10号 , 2021年6月 , pp.885-890

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　難治性B細胞性急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）に対するCD19-CAR-T細胞療法の臨床開発の過程で，その有用性と課題が明らかになりつつある．高い寛解率がもたらされるが，再発例が多く，長期の治療成績については十分とはいえない．一方，より高い安全性と有効性を目指し，再発リスク因子やそのメカニズムを明らかにし克服するための検討が行われている．また，CD22など新規標的抗原に対するCARやゲノム編集技術を用いた非自己のT細胞由来のユニバーサルCAR-T細胞の開発など，新規CARの開発が進んでいる．

悪性リンパ腫 -――びまん性大細胞型B細胞リンパ腫伊豆津　宏二 277巻10号 , 2021年6月 , pp.891-895

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　びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の再発・難治例，とくにサードラインの患者を対象としたCD19標的キメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法，チサゲンレクルユーセルが国内ではじめて承認され，臨床利用されるようになった．続いて，アキシカブタゲンシロルユーセル，リソカブタゲンマラルユーセルが最近承認された．いずれも奏効割合は約50～80％，完全奏効割合は約40～60％で，おおむね30～40％程度の患者で長期奏効が維持できると考えられている．代表的な有害事象はサイトカイン放出症候群（CRS），神経学的事象，遷延性血球減少症であるが，ピボタル試験では治療関連死亡は少なかった．腫瘍量が多い患者などでは治療成績が劣っており，今後の課題となっている．CAR-T細胞療法後再発の原因としてCD19発現低下や免疫疲弊などが知られており，これらを克服するための検討も続いている．

濾胞性リンパ腫福原　規子 277巻10号 , 2021年6月 , pp.897-900

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　濾胞性リンパ腫（FL）では，従来のcytotoxic agentを中心とした化学療法から，抗CD20モノクローナル抗体やベンダムスチンを中心に，免疫調整薬であるレナリドミドやPI3K阻害薬などの免疫を介した治療開発にシフトしてきた．FLでは腫瘍細胞を取り囲む免疫微小環境も特徴的であるため，CAR-T細胞療法やbispecific antibodyなどの腫瘍免疫に関わる治療開発が期待されている．B細胞性リンパ腫に対するCAR-T細胞療法は，びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫（DLBCL）を中心に開発が進み，組織学的に形質転換したFL（tFL）ではDLBCLと同様の枠組みで治療開発が行われ，わが国でもチサゲンレクルユーセル（Tisa-cel），Axicabtagene ciloleucel（axi-cel）や lisocabtagene maraleucel（Liso-cel）が承認されている．2021年3月にZUMA-5試験結果を受けて，FL grade 1～3Aを対象に米国でaxicabtagene ciloleucel（Axi-cel）が再発・難治性FLに適応拡大を承認されたばかりであり，わが国ではFLに対するCAR-T細胞療法は未承認である．本稿では，再発・難治性FLを対象としたCAR-T細胞療法について概説する．

多発性骨髄腫に対するCAR-T細胞療法 -――現状と将来展望石田　禎夫 277巻10号 , 2021年6月 , pp.901-906

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　近年の多発性骨髄腫（MM）に対する新薬の開発はめざましく，現在10種類の新規薬剤が使用可能となった．現在，さらに多くの新規薬剤が開発中であるが，治療効果の点から最も期待されている治療がCAR-T細胞療法である．わが国でも治験が行われ，治療効果が報告されているものはBCMAを標的としたidecabtagene vicleucelとciltacabtagene autoleucelである．これらの治療はプロテアソーム阻害薬（PI），免疫調節薬（IMiDs），モノクローナル抗体（MoAb）すべてに不応となった患者に対しても高い奏効率と深い奏効が得られている．また，ハイリスクや髄外腫瘤にも有効と報告されている．しかし残念ながら，無増悪生存期間のグラフはプラトーにはならず，多くの患者が再発しているのが現状である．今後，早期のCAR-T細胞の投与，CAR-T細胞療法後の追加治療，耐性機序の解明と対応策が確立され，さらに有効な治療へと発展することを期待する．

急性骨髄性白血病に対するCAR-T細胞療法の現状と課題中沢　洋三 277巻10号 , 2021年6月 , pp.907-911

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　急性骨髄性白血病（AML）に対するキメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法の開発が10年以上にわたって世界で行われてきたが，これまで薬事承認に至ったCAR-T細胞はない．Lewis Y（LeY），CD33，CD123，NKG2Dリガンド，CLL-1などの骨髄系抗原を標的とするCAR-T細胞が臨床試験入りしたが，CD19 CAR-T細胞に匹敵する臨床成果はこれまで報告されていない．筆者らは，GM-CSF受容体（GMR）を標的とする世界初のCAR-T細胞の医師主導治験を2021年3月に開始した．今後，AML特有の課題を克服し，リンパ系腫瘍同様に骨髄系腫瘍においてもCAR-T細胞が有力な治療選択肢になることが期待される．

固形がんに対するCAR-T細胞療法の開発動向籠谷　勇紀 277巻10号 , 2021年6月 , pp.913-918

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　キメラ抗原受容体（CAR）導入T細胞療法は，CD19を標的とした治療法が再発・難治性B細胞性腫瘍に著効したことから，今後は固形がんを中心とするほかの悪性腫瘍に対する適応拡大が期待されている．しかし現在のところ，CD19以外を標的としたCAR-T細胞療法では，治癒を見込めるような持続的な臨床効果はほとんど得られておらず，再発・難治症例に対する標準治療として確立するにはCAR-T細胞の機能を高めるための改良開発が欠かせない．CAR-T細胞による抗腫瘍効果を高めるうえで，輸注されるT細胞の質，とくに長期生存能や疲弊誘導の抑制を目指した改変が重要であるが，一方で標的抗原の選択，がん細胞そのものの耐性機序や周囲の免疫抑制環境を改善することも有効である可能性があり，これらの複数の観点からの研究開発が望まれる．

合併症マネジメント

扉 277巻10号 , 2021年6月 , pp.919-919

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サイトカイン放出症候群後藤　秀樹 277巻10号 , 2021年6月 , pp.920-926

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　血液悪性腫瘍における治療法の進歩はめざましく，放射線治療，抗がん剤治療，分子標的治療，造血幹細胞移植など多岐にわたる．近年，免疫療法が新たな治療選択肢として登場し，2013年の『Science』誌でCancer immunotherapy（がん免疫療法）が “Breakthrough of the Year” に選ばれた．なかでもキメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法に対する期待は大きい．近年，B細胞性の血液悪性腫瘍に対するCD19をターゲットとしたCAR-T（CD19 CAR-T）細胞療法が実臨床でも使えるようになったが，CAR-T細胞療法特有の有害事象により重篤化する症例もいるため，適切な治療マネジメントが求められている．本稿では，CAR-T細胞療法後の有害事象のなかでも代表的なサイトカイン放出症候群（CRS）について概説する．

ICANSに対するマネジメント加藤　光次 277巻10号 , 2021年6月 , pp.927-933

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　新しい養子免疫細胞療法のアプローチとして，遺伝子改変T細胞であるキメラ抗原受容体（CAR）-T細胞の開発が近年大きく進み，臨床現場におけるその期待はきわめて高い．一方，CAR-T細胞療法の特徴的な合併症であるサイトカイン放出症候群（CRS）やimmune effector cell-associated neurotoxicity syndrome（ICANS）に対する十分な管理が要求される．CAR-T細胞開発段階の早期より診断および治療アルゴリズムが確立していたCRSに比べ，ICANSの診断と治療の確立したものが少なかった．しかし，ICANSへの病態生理の理解が徐々に深まるなかで，ICANSに対する診断および治療アルゴリズムも確立しつつある．

遷延性血球減少症藤井　伸治 277巻10号 , 2021年6月 , pp.935-939

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　キメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法後の血球減少症は，従来われわれが経験してきた化学療法や造血幹細胞移植（HSCT）後の血球減少と異なる．リンパ球除去療法の影響を受けCAR-T細胞投与後にみられる血球減少は3週間前後でいったん改善するが，その後ふたたび減少傾向となる症例がみられる．多くの場合，CAR-T細胞投与後3カ月の段階では改善しているが，一年が経過してもなお未回復の症例があり，注意を要する．このような遷延性血球減少の正確な機序は解明されていないが，HSCTの既往，高いグレードのサイトカイン放出症候群（CRS）がリスクになることが報告されている．血球減少が遷延する場合は感染症予防の継続が必要となるが，その期間については明確な基準がない．好中球減少が改善した場合でも，CD4^＋T細胞が回復していない症例があり，低ガンマグロブリン血症への対応とともに慎重な対応が必要となる．

CAR-T細胞治療後の低ガンマグロブリン血症吉原　哲 277巻10号 , 2021年6月 , pp.940-942

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　CD19 キメラ抗原受容体（CAR）-T細胞治療後には，on-target/off-tumor効果によりCD19陽性のB細胞および形質細胞が減少し，結果として低ガンマグロブリン血症をきたす．血清IgGはCAR-T細胞治療後早期より減少し，長期間（症例によっては1年以上）持続する．ただし，病原体の抗原特異的抗体の減少は顕著ではないという報告もあり，これはメモリー形質細胞がCD19陰性であることによると考えられる．予防的免疫グロブリン補充療法については，CAR-T細胞治療後3カ月以内は，IgG≦400mg/dL，あるいはIgGが400～600mg/dLであって重症感染症を合併しているか，感染症を繰り返している場合に考慮される．

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次号の特集予告 277巻10号 , 2021年6月 , pp.943-943

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ANNOUNCEMENTS 277巻10号 , 2021年6月 , pp.i-iv

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基本情報

医学のあゆみ
277巻10号
(2021年6月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0039-2359 医歯薬出版

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