神経研究の進歩 41巻2号 (1997年4月発行)

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特集　神経免疫学の進歩

多発性硬化症―免疫応答とT細胞受容体田平　武 41巻2号 , 1997年4月 , pp.167-175

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　多発性硬化症（MS）は炎症性脱髄疾患であり，局所に特定の微生物が存在しないこと，実験的自己免疫性脳脊髄炎がMSに類似することから，ミエリン抗原に対する自己免疫機序によると考えられている。もしそうであればミエリン塩基性蛋自（MBP），プロテオリピッドプロテイン（PLP）などに対する免疫応答が証明されるはずである。これまでのところ末梢血および髄液からのMBP，PLPおよびそれらのペプチドに特異的なT細胞株の樹立頻度はMSで有意に高いとする報告があるが，その結果は必ずしも一致しない。しかし，一部のMS患者では一部のペプチドに対してT細胞応答性が有意に高いものがあり，免疫優位部位が存在するといってよい。このような特定のペプチドに対し特定のT細胞受容体遺伝子を使用する傾向を示すものが一部の個体にあるが，多くはT細胞受容体の使用は多様である。これらの多様性を理解するために遺伝的背景をできるだけ一致させた家族性MSや一卵性双生児の研究がある。

多発性硬化症―ミエリン抗原のT細胞エピトープと抗原特異的T細胞間の相互作用太田　宏平 41巻2号 , 1997年4月 , pp.176-190

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　ミエリン塩基性タンパク（MBP）は動物の種，系統でいくつかの異なる抗原特異部位を有するが，アレルギー性実験性脳脊髄炎で強い脳炎惹起原となるため多発性硬化症（MS）における自己抗原の有力な候補として検討されている。われわれはヒト末梢血からMBP特異的T細胞株を作成しMBPに対する反応性を検討した。その結果，MBP 84-102，MBP 143-168特異的T細胞株が多数得られ，これらがMBPの抗原特異部位と考えられた。とくにMSではMBP 84-102特異的T細胞株の頻度は高く標的抗原の一つである可能性が示唆された。さらに，MBPの抗原特異部位は欧米人と日本人では差がなく人種を超えて共通であると考えられた。一方，MBP特異的T細胞による抗原提示は刺激を受けたT細胞の不応状態を誘導し，また活性化したMBP特異的T細胞に反応するT細胞株を容易に認めたことから，ヒトにおいてもこのようなT細胞の関与する調節性機構の存在が示唆された。

多発性硬化症のインターフェロンベータによる治療斎田　孝彦 41巻2号 , 1997年4月 , pp.191-197

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　1993年多発性硬化症の初めての治療薬として，インターフェロンベータ-1b（IFNβ-1b）が，1996年にはIFNβ-1aが米国で承認された。IFNβ-1b 8MIU隔日注射群では，1年間の再発率がプラセボ群1.2回に比し0.8回に有意に減少し，中等から高度の増悪を伴う再発の頻度が1/2に減少した。2年後までの8MIU群の非再発症例率は31％であり，プラセボ群の16％に比し有意に高い。MRI病巣面積がプラセボ群で3年後15.0％増加に対し，8MIU投与群は3年で－9.3％と有意に減少した。Stoneらは造影MRI病巣の著しい減少を報告した。中和抗体の出現は8MIU群で18ヵ月で36％で，出現した場合の悪化率はプラセボ群に近い。MRI拡大病巣数に対する悪影響は8MIU群の2年目以降において認められた。注射部位反応およびインフルエンザ様症状は，開始2～3ヵ月以内にプラセボ群と同程度の頻度までに減少した。うっ病患者に投与しないなど，一定の注意を払うことで，安全な利用が可能である。IFNβ-1aは糖鎖をもち，6MIU週1回筋注群で2年後の障害度の変化がプラセボ群の60％と有意に少なく，造影MRIの病巣数，面積も有意な減少を示した。注射部位症状の発現率がきわめて少ない。日本において現在オーファンドラッグとしてIFNβ-1bの二重盲検比較臨床試験が進行しつつある。

免疫性神経疾患におけるサイトカインネットワーク田沼　直之 , 松本　陽 41巻2号 , 1997年4月 , pp.198-205

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　中枢神経系は免疫学的特権部位と考えられてきたが，自己免疫性脳脊髄炎（EAE）や多発性硬化症（MS）など，サイトカインを介した免疫性機序による病態が存在することが明らかになってきた。EAEやMSでは炎症性サイトカイン（IL-1，IL-2，IL-6，IL-12，TNF-α，IFN-γなど）が病初期から優位に働き，一方，抑制性サイトカイン（IL-4，IL-10，IL-13，TGF-β）は極期や回復期に優位に働き炎症を収束へと導く。サイトカインは単独で作用するだけでなく，別のサイトカインの産生を誘導するなどネットワークを形成し免疫性神経疾患の病態に関与している。このような中枢神経系でのサイトカインネットワークの解明は，免疫性神経疾患の治療への応用の可能性があり，今後の発展が期待される。

HAMの発症機序を考える糸山　泰人 41巻2号 , 1997年4月 , pp.206-212

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　HTLV-I associated myelopathy／tropical spastic paraparesis（HAM/TSP）はHTLV-1感染に関連して発症する慢性進行性の脊髄症であり，臨床的に痙性対麻痺と排尿障害が特徴で，病理学的には脊髄に血管周囲性の炎症性単核細胞の浸潤があり，髄鞘や軸索の変性がみられる。末梢血中のリンパ球のHTLV-1感染はキャリアーに比べて増加しており，活性化リンパ球の増加やspontaneousPBL proliferationの亢進や，炎症性サイトカインmRNAの発現が認められている。脊髄の初期病変部にはCD4^＋T cell，CD8^＋T cellやサイトカインを発現したマクロファージが観察されている。これらの免疫学的な変化や反応が，HAM/TSPの発症にどのように関与しているかはまだ十分には明らかにされていない。最近PCR in situ hybridization法などにより中枢神経病変内にHTLV-I感染の存在の有無が明らかにされつつあり，HAM/TSPの発症機序が次第に明らかにされつつある。

カンピロバクターニューロパチーとIgG抗GM1抗体結城　伸泰 41巻2号 , 1997年4月 , pp.213-221

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　Guillain-Barré症侯群（GBS）の先行感染の病原体として，下痢症の起因菌Campylobacter jejuniが知られている。C. jejuni腸炎後に発症するGBSは，pure motorで軸索障害が強く，軸索型GBSの範疇に人ることが多い。患者の急性期の血清中には，GM1ガングリオシドに対するIgG抗体がしばしば検出される。著者らは，患者から分離されたC. jejuniのリポ多糖が，GM1ガングリオシドと共通する［Galβ1-3Ga1NAcβ1-4（NeuAcα2-3）Ga1β1-］構造を有することを明らかにした。C. jejuni腸炎後GBSの発症機序として，GM1様リポ多糖を有するC. jejuniに感染し，IgG抗GM1抗体が産生され，神経系に存在するGM1エピトープに自己抗体が結合し，ニューロンの機能が障害され，発症に至ると考えられる。

抗ガングリオシド抗体の疾患特異性楠　進 41巻2号 , 1997年4月 , pp.222-231

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　細胞膜表面の糖鎖抗原であるガングリオシドを認識する抗体は，自己免疫性末梢神経障害患者血中に認められ，診断マーカーおよび病態解明の手がかりとして注目されている。とくに抗GQ1bIgG抗体はFisher症候群や外眼筋麻痺を伴うGuillain-Barré症候群の急性期に特異的にしかもほぼ全例に陽性であり，GQ1b抗原が動眼神経・滑車神経・外転神経の傍絞輪部ミエリンに局在することから発症機序に重要な役割を果たすものと考えられる。GD1b・GT1b・GD3などジシアロシル基をもっガングリオシドを認識する抗体（主としてIgM M蛋白）は感覚失調性末梢神経障害に特異的にみられ，後根神経節に存在するGD1bが抗体の標的である可能性がある。われわれは最近GD1bをウサギに免疫して感覚失調性末梢神経障害を実験的に作成し，抗ガングリオシド抗体の発症因子としての重要性を示した。抗ガングリオシド抗体は神経障害の分布を決める因子である可能性がありさらに今後の検討が重要である。

脱髄性ニューロパチーの治療―大量ガンマグロブリン静注法（IVIg法）を中心として梶　龍兒 , 久堀　保 41巻2号 , 1997年4月 , pp.232-240

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　脱髄性ニューロパチーは，治療可能な病態が多く，またしばしば他の疾患と誤診されやすい。その正確な診断は治療への第一歩であり，電気生理学的な検査は必要不可欠である。大量ガンマグロブリン（IVIg）療法は，その作用機序は不明の点が多いが，血液神経関門の破壊を修復することが考えられる。本法は次第により多くの疾患で有効性が見出されつつある。比較的副作用は少ないといえるが，脳梗塞には十分注意を払う必要がある。

血管炎性ニューロパチーの発現機序竹内　恵 41巻2号 , 1997年4月 , pp.241-251

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　血管炎性ニューロパチーは全身性血管炎の一部として，中・小型血管炎症候群に多く見られ，時には末梢神経限局性の血管炎の形で見られる。基礎疾患によりその病態は異なるが，臨床的には多発性単ニューロパチーを呈し，病理像は多巣性の分布を示す軸索変性が主体で実験的虚血性ニューロパチーの変化と類似している。血管炎の発現機序についてまだすべてが明らかにされたわけではないが抗好中球細胞質抗体の発見や免疫学的研究の進歩により血管炎研究の分野に新たな展開が見られている。血管炎症候群，血管炎性ニューロパチーの発現機序を明らかにしていくことは速やかな診断と病態に即したより選択的な治療へと導く。新しい免疫学的知見をふまえた血管炎性ニューロパチーについての研究が必要である。

神経筋接合部の分子構造と免疫高守　正治 41巻2号 , 1997年4月 , pp.253-267

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　神経筋接合部の筋肉側レセプター病（重症筋無力症：MG）と神経側イオンチャネル病（Lambert-Eaton筋無力症候群：LEMS）の分子免疫を検討した。①アセチルコリン受容体（AChR）サブユニット分子構造の中から，B，T細胞エピトープの可能性を勘案して選んだ領域の合成ペプチドで動物モデルを誘導し得た。②ペプチドの立体構造修飾はその疾患誘導性，抗体反応性をさらに高めた。③MG病態にリアノジン受容体，AChR cluster制御蚤白を標的とする免疫機序の存在を明らかにした。④MGシナプス伝達には，後シナプス障害を補償する前シナプス機能促進機序が存在した。⑤LEMS抗体の標的を分子レベルから解明，P/Q型電位依存性Ca^2＋チャネル（α1サブユニット）のdomains間linker領域を特定した。⑥Ca^2＋センサーとして機能するシナプス小胞膜蛋白（シナプトタグミン）もLEMS発症の一次的抗原決定基となりうることを，合成ペプチドによる免疫ラットでの疾患モデル誘導成功，組換えシナプトタグミンを用いた患者血中抗体証明によって明らかにした。

カルシウムチャネル抗体とLambert-Eaton筋無力症候群本村　政勝 41巻2号 , 1997年4月 , pp.268-276

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　Lambert-Eaton筋無力症候群（LEMS）は，自己抗体によって発症する神経筋接合部疾患であるとともに，肺小細胞癌を合併する傍腫瘍性神経症候群の代表例である。LEMSでは，電位依存性カルシウムチャネル（VGCC）が標的抗原として考えられてきたが，VGCCの多様性より抗原物質は未だ確定していない。著者は，神経毒ω-conotoxin MVIICを用いて，抗P/Q型VGCC抗体を測定し，高い陽性率と疾患特異性を得た。この結果より，LEMSでは，P/Q型VGCCを標的とする自己抗体の病原的意義が強く示唆される。しかし，LEMS患者には，P/Q型以外のVGCCやsynaptotagminなどのカルシウムチャネル関連蛋白に対しても抗体が検出されている。今後，LEMSの病因を解明するためには，どの抗体が神経筋接合部にpathogenicに働くのかを明らかにする必要がある。

Paraneoplastic cerebellar degeneration 田中　正美 41巻2号 , 1997年4月 , pp.277-285

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　paraneoplastic cerebellar degenerationを呈する病態としては，抗Yo抗体陽性例，抗Hu抗体陽性例，Hodgkin病合併例，Lambert-Eaton myasthenic syndrome合併例，抗Ri抗体陽性例などがある。このなかで，もっともよく研究されている抗Yo抗体陽性例を中心に，抗体と対応抗原の性質，抗体診断上の問題点，動物モデル作製の試みの現状，神経細胞障害のメカニズムに関する研究の現状と問題点，治療上の問題点などについて紹介した。

筋炎における免疫異常谷田部　可奈 , 川井　充 41巻2号 , 1997年4月 , pp.286-296

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　“筋炎”は，特発性炎症性ミオパチーが大部分であり，病因には自己免疫学的機序が考えられている。特定のHLA型との関係が存在することから，遺伝学的背景が示唆されている。多発筋炎は，細胞傷害性T細胞による細胞傷害が主病因であり，浸潤T細胞の抗原レセプターのrepertoire解析では未知の抗原刺激による少数のT細胞のクローンの反応が認められた。皮膚筋炎は，補体を介した微小血管病変が主な病態と考えられている。筋炎に特異的な自己抗体は，臨床症状と相関し，病因解明の手掛かりとなる可能性が高いが，直接的に筋障害をひき起こしている証拠は認められていない。筋炎がウイルス感染によって誘発されるという直接的な証拠は現時点では報告されていないが，病因の検討には有効と思われる。骨格筋構造蛋白とウイルス蛋白の分子類似性が指摘されており，未知の抗原刺激の本体を解明する手掛かりとなることが期待されている。

抗Hu抗体と神経障害酒井　宏一郎 41巻2号 , 1997年4月 , pp.297-306

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　抗Hu抗体は肺小細胞癌に伴う傍腫瘍性神経症候群に関連する神経細胞核に対する自己抗体であり，その認識抗原は神経細胞と肺小細胞癌あるいは神経芽腫などの腫瘍細胞に特異的に発現している。この抗体の認識抗原は中枢神経系のほとんどの部位に発現しており，臨床的には広汎な神経組識に細胞浸潤と神経変性が観察され，多彩な神経症状を呈する。この抗原は少なくとも3種類の蛋白が知られており，そのいずれもがアミノ酸配列中に3個のRNA認識モチーフを含んでいる。これらの抗原蛋白の生物学的機能は不明であるが，RNA認識モチーフにおいてRNAの3'端非翻訳部分のAU-rich部分AREとの結合能が証明され，転写後のRNAの安全性とprocessingの調節に関与しており，神経細胞分化との関連が示唆されている。

神経疾患と抗リン脂質抗体塚本　哲朗 41巻2号 , 1997年4月 , pp.307-313

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　抗リン脂質抗体は梅毒反応生物学的疑陽性を示す抗体，lupus anticoagulant，陰性荷電を有するリン脂質（カルジオリピン）と反応する抗体，を総称する。抗リン脂質抗体症候群はこれらの抗体によって凝固系の亢進をきたし，身体のあらゆる部位のいずれかに動静脈血栓症を惹起するもので，脳血管障害の一原因となっている。その特徴は若年発症で，再発率が高く，多発性である。抗血小板療法，抗凝固療法に加え，immune mediated cerebrovascular thrombo-occlusionの立場から種々の免疫療法が試みられる。一方，舞踏病，横断性脊髄症，lupoid sclerosisなど抗リン脂質抗体に強く関連して発症する神経疾患があり，微小な血栓か，あるいは抗体による血管炎や脳実質の炎症が推定されている。多発性硬化症の一部にも抗体陽性例がみられ，その意義について論じられている。

抗接着因子による免疫性神経疾患の治療河合　邦幸 , 祖父江　元 41巻2号 , 1997年4月 , pp.314-322

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　接着因子は自己免疫疾患における免疫応答において重要な働きをしている。リンパ球のhoming，抗原提示，costimulatory factorとしての役割などの他，移植免疫，腫瘍免疫などに深く関与している。免疫性神経疾患である多発性硬化症（MS）とその動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）につき，接着因子の病態への関与と抗接着因子抗体による治療の試みにつき概説した。接着因子のなかでもICAM-1/LFA-1 pathway，VLA-4/VCAM-1 pathway，B7/CD28 pathwayなどが発症機序に関わる重要な役割を果たしており，これらの接着因子に対する抗体を用いた検討でEAEにおいて適切な投与時期，接着因子とそのリガンドの両者に対する抗体を用いることなどによってより強い抑制効果が得られている。接着分子に対する抗体はMSなどの免疫性神経疾患の治療への応用に期待が持てる。

原著

脳梗塞による失語症の言語機能と局所脳血流量の相関横山　絵里子 , 長田　乾 , 上村　和夫 41巻2号 , 1997年4月 , pp.325-342

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　言語に係わる脳機能の局在を脳循環代謝量の分布から明らかにする目的で，脳梗塞による右利き失語症患者97例を対象に，標準失語症検査（SLTA）で評価した言語症状と，Positron emissiontomography（PET）による局所の脳血流量（cerebral blood flow：CBF）の相関関係を検討した。脳梗塞の発症から平均71.4±107.3病日にPETを施行した。回帰分析により，失語症状の成績と脳の55ヵ所のCBFとの相関関係を検討した。左前頭葉，側頭葉，頭頂葉のCBFは，聴く，話す，読む，書く，計算および復唱の言語の成績と有意の相関を認めた。左下前頭回後部，左上側頭回後部，左縁上回や左角回はより高い相関を認めた。聴く，話す，読む能力は右下前頭回後部，右L側頭回後部，右海馬傍回や右帯状回前部のCBFとの相関がみられた。本検討の結果から，言語機能やその回復過程には古典的な言語領域が中核的な役割をなし，さらに広範な左半球および右半球の一部が関与する可能性が示唆された。