呼吸と循環 63巻6号 (2015年6月発行)

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特集　創薬を視野に入れた呼吸器疾患の病態解明

免疫学の進展と呼吸器領域への臨床応用中島　裕史 , 廣瀬　晃一 63巻6号 , 2015年6月 , pp.511-518

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はじめに

　Th1細胞とTh2細胞の発見以来，多岐にわたる免疫応答はTh1/Th2バランスの観点から説明されてきたが，これでは説明困難な現象が存在することが認識されていた．2005年，実験的自己免疫性脳脊髄炎の病態にIL-17Aを産生するCD4陽性細胞(Th17細胞)が関与することが報告され，その後，Th17細胞は自己免疫疾患をはじめとする様々な炎症病態に重要な役割を果たしていることが明らかとなった．一方，末梢リンパ組織のリンパ濾胞に形成される胚中心において抗原特異的B細胞による抗体産生の誘導に重要な役割を果たすCD4陽性T細胞として濾胞ヘルパーT細胞(Tfh細胞)が同定された．さらに，リンパ球様の形態を呈する自然免疫細胞の発見，上皮細胞由来サイトカインの重要性など，T細胞以外の免疫系に関しても多くの進展があった．本稿では，これら免疫学の新展開とともに，気管支喘息に対するその臨床応用の可能性について概説する．

創薬ツールとしての喘息モデル岩永　賢司 , 東田　有智 63巻6号 , 2015年6月 , pp.519-524

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はじめに

　医薬品の開発のために，疾患動物モデルは欠かせない存在である．喘息動物モデルは，喘息の病態解明や創薬目的で約100年前より使われており，多大な貢献をしてきた．本稿では，創薬に関連する喘息動物モデルの現状と今後の展望について概説する．

COPDの創薬ターゲット高木　弘一 , 町田　健太朗 , 井上　博雅 63巻6号 , 2015年6月 , pp.525-531

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はじめに

　慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive pulmonary diseases;COPD）は，タバコ煙を主とする有害物質を長期にわたり吸入曝露することで生じる肺の慢性炎症性疾患である．近年，大規模臨床試験において，薬物介入が呼吸機能やQOL，運動耐容能を改善させ，増悪の頻度を抑制することが示されているが，現在COPDに対する第一選択薬である長期間作用性β₂刺激薬(LABA)や長時間作用性抗コリン薬(LAMA)は気管支拡張作用が主な作用機序であるため，COPDの発症メカニズムに応じた治療薬として抗酸化薬，抗炎症薬，ステロイド耐性改善薬などの開発が試みられている(図1)¹⁾．本稿では，COPDの創薬ターゲットについての最近の知見をまとめる．

創薬ターゲットとしての細胞老化桑野　和善 , 荒屋　潤 , 原　弘道 63巻6号 , 2015年6月 , pp.533-540

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はじめに

　老化とは，個体に対して用いられる場合，加齢により組織や個体に認められる恒常性維持機能の低下を意味し，“aging/longevity”が用いられる．その表現型は，genomic instability(遺伝子の不安定性)，telomere erosion(テロメアの浸食)，epigenetic changes(エピジェネティクスの変化)，loss of proteostasis(蛋白質恒常性の破綻)，deregulated nutrient sensing(栄養摂取応答異常)，mitochondrial dysfunction(ミトコンドリア機能不全)，cellular senescence(細胞老化)，stem cell exhaustion(幹細胞の枯渇)，altered cellular communication(細胞間伝達の変化)である¹⁾．そのなかでも細胞老化がその集約といえる．細胞老化は，細胞が安定して増殖を休止した状態であることを意味し，“senescence”が用いられる．

　Hayflickらは，1961年，培養細胞が最初は細胞分裂を繰り返すが，多数の分裂の後，細胞増殖・分裂が停止し，数週間そのままの状態が続くことを細胞老化(replicative senescence)として最初に報告している²⁾．個体の老化と細胞老化は，必ずしもすべて一致するわけではなく区別して用いられるが，基本的には加齢に伴い老化細胞の割合も増加すると考えられている．

　細胞老化の本質的な役割は，プログラムされた細胞死であるアポトーシスと同様に，傷害を受けた細胞の除去と組織の再生にあると考えられている．細胞老化は，テロメア依存性，ストレス誘導性，癌遺伝子誘導性，DNA障害誘導性，クロマチン依存性など，原因により分類される³⁾．機序に関しては，p53-p21経路，p16-pRB経路の大きく分けて2つの経路を介する⁴⁾．老化細胞の主な特徴は，1．増殖停止，2．アポトーシス抵抗性，3．遺伝子発現の変化とされる．p21，p16といった，細胞周期調節にかかわるcyclin-dependent kinase inhibitors(CDKI)の発現が亢進し，細胞周期を促す蛋白の発現は抑制され，増殖停止を引き起こす⁵⁾．アポトーシスと老化は相補的役割を持つためアポトーシスには抵抗性となる．老化した細胞は，種々の成長因子や，サイトカインの遺伝子発現によって周囲の微小環境に影響を与える．これを細胞老化に関連した分泌現象＝senescence-associated secretory phenotype(SASP)と呼び，癌化や変性疾患と関連している⁶⁾．形態的には細長い，肥大した細胞となる．ライソゾーム内容物の増加を反映するとされる老化関連βガラクイトシダーゼ染色で陽性化や，細胞周期停止に作用する老化関連のサイクリン依存性キナーゼ阻害因子である，p21，p16，p15やp27の発現，細胞増殖に必要な遺伝子の発現の抑制と関連する細胞老化特異的ヘテロクロマチン構造などが細胞老化の指標と考えられている．細胞老化の表現型は細胞の種類や，その誘導刺激の種類，刺激の程度と時間的な要因に影響され，SASPのパターン含め，多岐にわたる(図1)⁷⁾．

　SASPとして老化細胞から分泌されたサイトカインや成長因子はマクロファージなど処理する細胞を遊走させる．適切に処理された場合には正常に回復するが，一方慢性的な細胞傷害の存在や加齢は，老化細胞の集積，慢性炎症，さらには線維化など構造変化と機能障害へと進展する可能性がある．老化細胞の少ない若者では，傷害を受けた細胞への老化誘導は癌抑制的に働き，線維芽細胞の老化やSASPは創傷治癒促進作用の役割を果たしていると考えられる．一方老人では，絶対数の増加と不十分な除去により老化細胞は多く存在し，過剰なSASPは，異常な組織再生や腫瘍細胞の増殖，さらには個体の老化につながると考えられる⁸⁾．様々な呼吸器疾患の病態にも細胞老化は関連しており，細胞老化の制御を介した治療戦略は，いずれの疾患においても他の治療戦略と組み合わせることによって有効であることが期待される．

細胞外顆粒内RNA情報の臨床応用権　寧博 , 丸岡　秀一郎 , 黒田　和道 , 山岸　賢司 , 橋本　修 63巻6号 , 2015年6月 , pp.541-546

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はじめに

　近年，エクソソームなどを含む細胞外顆粒(extracellular vesicles;EVs)が，新たな診断，治療ツールとして注目を集めている．この分野の研究は，原因恒常性と疾患病理生物学の基礎となる細胞プロセスにおけるEVsの役割の増加の認識により，過去10年間で劇的に増加している．EVsの歴史は約30年前に始まる．Johnstoneらは，ヒツジの網状赤血球が細胞外に〜50nMの粒子を放出することを報告し，これを後に“exosome”と命名した¹⁾．一躍注目を集めることとなった発端は，2007年にJohn Lötvallらがexosome内にmicroRNAやmRNAが存在し，microRNAの細胞間輸送に利用されている可能性があることを報告したことによる²⁾．ヒトmiRNAは約1,800種の前駆体と2,500種類の20mer長の成熟microRNAが存在しており，microRNAは塩基配列特異的にmRNAの3'非翻訳領域に相補的に結合し，タンパク翻訳をpost transcriptionのレベルで阻害し，遺伝子発現を制御している．このようなmiRNAがEVsを介して細胞間を移動し，細胞間のコミュニケーションに利用されているということは，すなわち，EVsは生体情報を含む魅力的なバイオマーカーとして利用可能であること意味し，また，治療への応用が期待できることを意味していたからである．この領域の研究は，マススペクトメトリーをはじめとするプロテオミクスの技術の進歩や，次世代シークエンス技術の進歩を背景に，OMICS技術の進歩がEVs研究をさらに活性化されている．

　特に，EVs内RNA(extracellular vesicles RNA;evRNA)は，レシピエント細胞の細胞内情報を含んでいることから，新たなバイオマーカーのソースとして注目を集めている．evRNA内には，遺伝子のコーディング領域(mRNA)以外にも，イントロン領域や遺伝子間領域など，前述のmicroRNAを含め，非コード領域の遺伝子を多く含んでいる．これらevRNAがどのようなメカニズムによって細胞外顆粒内にソートされるのか，これらがどのような生物学的な役割を担っているのかについては，未だ明らかにされていない．本稿では，evRNAのバイオマーカーとして臨床応用するための試みや解析方法などを検証し，最近の進歩から技術的限界など，その将来性を探る．

活性酸素抑制と創薬杉浦　久敏 63巻6号 , 2015年6月 , pp.547-554

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はじめに

　活性酸素は，他臓器においても種々の疾患の病因となる分子であるが，呼吸器領域でも活性酸素によって生じる酸化ストレスが，疾患の病因や進行に深く関与する．本稿では，活性酸素によって生じる酸化ストレスが関与する呼吸器疾患の病態について概説し，活性酸素抑制と創薬の現状と問題点，今後の可能性について解説する．

EMTによる耐性克服と創薬清家　正博 63巻6号 , 2015年6月 , pp.555-560

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はじめに

　上皮間葉形質転換(epithelial-mesenchymal transition;EMT)は，上皮細胞が線維芽細胞などの間葉系様細胞に形態変化する現象であり，またその逆の現象は，mesenchymal-epithelial transition(MET)と呼ばれる¹⁾．肺の炎症過程，組織修復やリモデリングの過程において，細胞がEMTにより細胞起源固有の細胞間接着因子を喪失させ，細胞骨格構造の変化に伴う線維芽細胞様形態の獲得により，細胞可動性・遊走性を向上させると考えられている．さらに癌細胞の浸潤や転移および薬剤耐性へのEMTの関与も明らかになった．癌の再発や治療抵抗性などに関与する腫瘍の源と考えられる癌幹細胞(cancer stem cell;CSC)として認識される細胞はEMTが誘導された状態にあり，また癌細胞に対してEMTを誘導するとCSCの性格を示すことから，EMTはCSCの性格を規定する重要な因子であるとも考えられている²⁾．このようにCSCとも密接に関連するEMT制御は，癌の新たな治療戦略の一つであり，特にEGFR陽性肺癌におけるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)耐性克服とその根治に向けた治療標的として期待されている．近年肺癌におけるEMTの発生メカニズムの解明とともに，いくつかの薬剤を用いたEMT制御に関する興味深いデータが報告されている．

　本稿では，肺癌におけるEMTの分子機構および薬剤耐性とその克服戦略を中心に概説する．

巻頭言

気管支喘息の病態研究の新展開山内　広平 63巻6号 , 2015年6月 , pp.509

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　気管支喘息の病態に最も重要な分子というとIgEを挙げる人が多いと思う．IgEとマスト細胞の活性化が気管支喘息の基本病態と理解され，30年前は多くの製薬会社がマスト細胞の活性化を抑制する薬剤を上市し，多くは消えていった歴史がある．その後わが国においては吸入ステロイド薬や吸入ステロイド薬・長時間作用型β₂刺激薬の配合剤の普及もあり，喘息発作による入院も著しく低下し，喘息コントロールはめざましく改善された．いつしか臨床の現場からIgEやマスト細胞への思いが薄れていきつつあった．しかしあらためてIgEとマスト細胞の活性化という基本病態を臨床の場で強く印象付けられたのは，重症喘息患者に対する抗IgE治療の劇的な効果であった．時代が変わってもアレルギー喘息患者においてIgEとマスト細胞の活性化という基本病態は厳然と存在し，われわれは吸入ステロイド薬などで症状をコントロールしているという構図を強く感じさせられた．やはり疾患病態の理解に，分子論的な解明が重要である．

　アレルギー性気道炎症の解明に，Th1/Th2バランスによる分子論的な解析は大きな進歩であった．その後，TregやTh17リンパ球の活性化経路が解明され，これまでその機序が不明であった気管支喘息における現象も理解が可能となった．さらに，IL-33やthymic stromal lymphopoietin(TSLP)などの自然免疫分子やこれらの分子に活性化される2型innate lymphoid cell(ILC2)の発見は，IgEが関与しないアレルギー性炎症の理解に重要である．気管支喘息には，血清IgEの高値やアレルゲン特異的IgEが関与するアトピー性喘息と血清IgEの低値およびアレルゲンの関与が不明の非アトピー性喘息の存在があり，これまで明らかにされてきた感作により誘導されたIgEによる獲得免疫では非アトピー性喘息の病態を説明できなかった．気道上皮細胞がウイルス感染やタバコ煙などに刺激され，IL-33，IL-25，TSLPなどの自然免疫分子が遊離され，これらの分子がILC2を刺激して，IL-5，IL-13などのTh2サイトカイン産生，遊離を誘導する経路が明らかにされた．この経路は，IgEを介さずに，気道の好酸球炎症が生ずる機序をうまく説明する．また近年，Th17細胞を介したアレルギー性炎症経路が明らかにされ，好酸球に加え，好中球も一部関与する喘息病態に関わる免疫経路と考えられている．喫煙は気管支喘息の病態を悪化させる因子であるが，タバコ煙粒子の免疫刺激にTh17細胞を介した経路が考えられている．これまで臨床の現場で気管支喘息患者によくみられる気道感染や喫煙曝露で喘息発作が誘発される現象などが，上記の免疫分子論的な解析から理解できるようになった気がする．

綜説

マルファン症候群と類縁疾患武田　憲文 , 藤田　大司 , 犬塚　亮 , 谷口　優樹 , 縄田　寛 , 山内　治雄 , 加藤　昌義 , 西村　敬史 , 永原　幸 , 中島　淳 , 小野　稔 , 小室　一成 63巻6号 , 2015年6月 , pp.561-568

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はじめに

　マルファン症候群は，全身の結合組織の異常を起因として，大動脈，骨格，眼，肺などの全身の様々な系統に特徴的な症状・徴候を来す症候群である．特に大動脈基部拡大(瘤)と解離は，生命予後に関連する重要な表現型である．発症率は約5,000人に1人で，人種差や性差はない．原因遺伝子は，細胞外基質を構成する蛋白質であるフィブリリン1をコードするFBN1遺伝子の異常に伴うものが多く(約6〜7割)，その他にトランスフォーミング増殖因子-β(TGFβ)のシグナル伝達系に関わる遺伝子の異常が知られており，約3/4の症例が家族性と考えられている．現在は，原因遺伝子や表現型による鑑別や亜型分類が普及し始めており，さらにその分子病態理解に基づく予防や治療方法も検討されている．本稿では，マルファン症候群とその類縁疾患であるロイス・ディーツ症候群について，最近の知見を含めて紹介する．

Bedside Teaching

CT，血管造影による慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH)の画像診断福田　哲也 63巻6号 , 2015年6月 , pp.569-575

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はじめに

　慢性肺血栓塞栓症は，器質化した血栓により肺動脈が慢性的に閉塞した疾患の総称である．なかでも，血栓により狭窄あるいは閉塞した肺動脈の範囲が広いために肺高血圧症を合併し，労作時息切れなどの臨床症状が強い慢性血栓塞栓性肺高血圧症(chronic thromboembolic pulmonary hypertension;CTEPH)が臨床的に重要であり，生命予後は不良である．

　CTEPHは急性肺血栓塞栓症の0.57〜3.8%にみられるとされるが，約半数は急性肺血栓塞栓症の既往を認めず労作時の息切れのみを症状とする．わが国では女性に多いことが特徴とされ，この理由の一つとして，女性に多く深部静脈血栓症の頻度が低い，HLA-B5201と相関するタイプがみられることが報告されている．成因機序は未だに不明である．

　CTEPHの侵襲的治療としてSan Diegoのグループが肺血栓内膜摘除術(PEA)を外科的根治術として確立し，以後その治療効果に関して報告が数多くなされている．しかしPEAは国内外の限られた施設でのみ施行可能で，約半数の症例が手術適応外とされているのが現状である^1〜3)．

　適切な診断および治療に関わる画像診断は重要で，本稿においては肺動脈血栓塞栓症の診断に必要な画像診断であるCT(computed tomography)，血管造影の基礎，および近年盛んに行われるようになってきた肺動脈バルーン形成術(balloon pulmonary angiography;BPA)に必要な画像診断について最近のトピックをあわせて述べる．

SGLT2阻害薬と心血管疾患錦戸　利幸 , 野出　孝一 63巻6号 , 2015年6月 , pp.577-581

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はじめに

　糖尿病に対する血糖降下薬にはインスリン分泌を促進するSU剤(sulfonylurea)・グリニド系，血糖吸収を阻害するαグルコース阻害薬(α-GI)，インスリン抵抗性を改善するビグアナイド系があり，近年dipeptidylpeptidase-4(DPP4)阻害薬，glucagon-like peptide-1(GLP-1)受容体作動薬とインクレチン製剤も加わって血糖降下薬の選択肢が拡大してきている．そのなかで，2014年より尿中へグルコースを排出することによって血糖を降下させるという新しい作用機序を有する新規経口血糖降下薬のナトリウム依存性グルコース共輸送体(sodium-dependent glucose transporter;SGLT)2阻害薬が承認された．SGLT2阻害薬は血糖降下作用が比較的強いが，単独では低血糖を起こす危険性は低く，降圧・体重減少，内臓脂肪減少作用も有している．

　動脈硬化症の危険因子には高血圧症，脂質異常症，喫煙のほかに糖尿病も重要な因子であり，粥状硬化症に加えてインスリン抵抗性・高血糖によるAGE(advanced glycation endproduct)・血糖変動などの酸化ストレスを介した血管内皮障害にも関与している．糖尿病患者の多くはメタボリックシンドロームを合併しており，これらの血管内皮障害，低血糖時のカテコラミン分泌などのストレス反応，血小板機能異常などによって心血管イベントを高頻度に発症する．これまでに評価されているSGLT2阻害薬の心血管疾患に対する効果や安全性について概説する．

Current Opinion

インターフェロンγ(IFN-γ)遊離測定法永井　英明 63巻6号 , 2015年6月 , pp.582-586

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インターフェロンγ遊離測定法についての最近1年間の全般的な話題

　結核感染の診断はツベルクリン反応(ツ反)に替わって，インターフェロンγ(IFN-γ)遊離測定法(Interferon-Gamma Release Assay;IGRA)が行われている．IGRAは特異的抗原刺激に対するリンパ球のIFN-γ産生能を測定することによって結核感染の診断を行う方法であり，BCG接種の影響を受けず，感度，特異度ともに優れた診断法である．現在，わが国で用いられているIGRAはQuantiFERON^®-TB Gold(第3世代：QFT-3G)とT-SPOT^®.TB(T-SPOT)である．日本結核病学会は，接触者健診にはツ反ではなくIGRAを用いることを推奨している¹⁾．

　QFT-3Gは全血を用いる検査法であり，採血管のなかに既にESAT-6，CFP-10，TB7.7の3種類の刺激抗原が含まれており，採血後ただちに抗原刺激が始まる．産生されたIFN-γをELISA法で測定する．全血を用いるためリンパ球数が低下しているような免疫不全状態では感度が低下する可能性がある．T-SPOTではヘパリン採血した血液を用い，32時間以内に検査を開始すればよい．末梢血単核球を洗浄し細胞数をそろえ，ESAT-6およびCFP-10を添加して培養する．ELISPOT法(Enzyme-Linked ImmunoSpot)によりIFN-γ産生細胞の存在した場所をスポットとして可視化し，その個数を計測し結核感染を診断する．T-SPOTは細胞数をそろえるので細胞数の多寡によって結果が変動しない利点がある．免疫機能低下患者でも免疫正常者と同様の感度を示すという報告が多い．

心不全の緩和医療菅野　康夫 63巻6号 , 2015年6月 , pp.587-591

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心不全の緩和医療に関する最近の動向

　2013年，米国心臓病学会財団(ACCF)と米国心臓協会(AHA)は，心不全ガイドラインを4年ぶりに改訂した．心不全患者は増加し高齢化する一方，薬物治療やデバイス治療の発展は頭打ちになってきており，新ガイドラインでは，生命予後の改善を目指した治療だけでなく，患者の生活の質(QOL)や意思決定の共有化，緩和ケアの重視など，心不全患者がいかに生活するかについて多く言及した内容となっている¹⁾．

　同ガイドラインでは，「症候性の末期心不全患者における緩和ケアはQOL改善のために有効である」ことをClass Ⅰに位置づけた．緩和ケアは包括的であり，心不全からくる症状のコントロールだけでなく，心理社会的な苦痛に対する対応，終末期医療の希望を支えること，介護人のサポートなども考慮に入れる必要がある．また，チームアプローチが重要で，患者と家族の選択をサポートするのに適している．また，適切な緩和ケアは心不全患者に好影響を与え，QOLだけでなく生命予後を改善する可能性があることも記載された．

症例

失神を契機に見つかった若年者の左主幹部冠動脈瘤閉塞に対し冠動脈バイパス術を行った1例林　弘樹 , 森　秀暁 63巻6号 , 2015年6月 , pp.592-595

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要旨

　症例は20歳，女性．強い労作後の胸痛の後の意識消失にて当院外来受診された．来院時に心筋逸脱酵素の軽度上昇とトロポニンT陽性を認めたため，虚血性心疾患を疑い，心臓CTおよび冠動脈造影検査を行ったところ，左主幹部に冠動脈瘤を認めた．左冠動脈造影では一部の左回旋枝が造影されるのみで，瘤はほぼ閉塞し，右冠動脈からの側副血行路にて左冠動脈血流は保たれていた．手術適応にて，冠動脈バイパス術(左内胸動脈—左前下行枝，左内胸動脈—離断右内胸動脈—左回旋枝後側方枝)を行った．術後の経過は良好であった．若年者の失神の鑑別診断として，冠動脈の形態異常は非常に稀であるが留意する必要がある．冠動脈瘤の原因は動脈硬化性が主であるが，若年者においては川崎病によるもの，先天性などが考慮される．本症例は家族歴や瘤の形態から先天性が最も考えられた．

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欧文目次 63巻6号 , 2015年6月 , pp.507

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「呼吸と循環」賞　論文募集のお知らせ 63巻6号 , 2015年6月 , pp.531

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お知らせ　肺胞蛋白症に関する臨床研究・基礎研究に打ち込みたい医師募集 63巻6号 , 2015年6月 , pp.532

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お知らせ　公益財団法人　かなえ医薬振興財団平成27年度アジア・オセアニア交流研究助成金募集要項 63巻6号 , 2015年6月 , pp.540

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購読申し込み書 63巻6号 , 2015年6月 , pp.596

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次号予告 63巻6号 , 2015年6月 , pp.597

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あとがき巽　浩一郎 63巻6号 , 2015年6月 , pp.600

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　呼吸器疾患領域においても，種々の新薬が認可されているが，一朝一夕に認可に至ったわけではない．膨大な基礎研究の積み重ねのなかから，候補物質が浮かび，ほとんどは消えていき，しかしわずかに残った候補から新薬が生まれてくる．ご存知のように，認可に至るまでの臨床試験では，どのような病態に適用可能かを含めた適正使用の問題までなかなか踏み込めていない．新規薬剤が認可された後も，高額な医薬品の適正かつ効果的な使用につながる，医療費の適正化を図る治療効果エビデンス構築が継続的に必要になる．一方，各病態を反映した新規疾患モデルの開発，種々病態に治療薬として使用しうる可能性のある標的分子の研究(創薬シーズの探索)は，病態解明とも絡んで重要になる．探索と適正使用の両輪が必要になる．本特集号では，呼吸器疾患として，喘息・COPD・特発性肺線維症・肺癌を病名として採り上げているが，どれ一つを考えてみても，病態は一つの経路では説明できず，複雑な分子機序が絡み合い成立している．「細胞老化」「活性酸素」「EMT」「microRNA」は疾病を繋ぐ横の糸になる．この時点でのキーワードは，時代の潮流に従いさらに進化していくと推定される(図)．

基本情報

呼吸と循環
63巻6号
(2015年6月発行)

電子版ISSN：1882-1200 印刷版ISSN：0452-3458 医学書院

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第3位膠原病に伴う心外膜炎・心囊液貯留遠藤平仁呼吸と循環 63巻 11号 pp. 1037-1041 (2015年11月15日) 医学書院
第4位慢性炎症・細胞間相互作用・臓器連関真鍋一郎呼吸と循環 59巻 9号 pp. 891-896 (2011年9月15日) 医学書院
第5位肺炎と心不全との接点藤田次郎呼吸と循環 62巻 6号 pp. 505 (2014年6月15日) 医学書院
第6位左室右房交通症今野草二,小柳仁,石井信行呼吸と循環 17巻 7号 pp. 627-630 (1969年7月15日) 医学書院
第7位呼吸リハビリテーションの普及を目指して黒澤一呼吸と循環 64巻 12号 pp. 1189-1192 (2016年12月15日) 医学書院
第8位冠動脈造影像と心電図の対比宮田捷信,細田瑳一呼吸と循環 25巻 4号 pp. 309-317 (1977年4月15日) 医学書院
第9位運動負荷試験の現状小松佳道,藤本圭作呼吸と循環 54巻 12号 pp. 1333-1339 (2006年12月1日) 医学書院
第10位動脈硬化の慢性炎症とイメージング大坂瑞子呼吸と循環 59巻 9号 pp. 857-863 (2011年9月15日) 医学書院

呼吸と循環 63巻6号 (2015年6月発行)

特集 創薬を視野に入れた呼吸器疾患の病態解明

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