医学のあゆみ 287巻5号 (2023年11月発行)

選択した文献の文献概要を表示する書誌情報をダウンロードする

すべて選択

第1土曜特集　老化を標的とした疾患予防・治療

はじめに中西　真 287巻5号 , 2023年11月 , pp.305-305

PDF(169KB)

有料閲覧

文献概要を表示

　老化はあらゆる生物にとって必然的に生じる普遍的な生命現象と考えられてきた．しかしその過程は生物種にとり多様であり，カメやワニなどのように加齢に伴う老化の表現がほとんど認められない生物から，ヒトやマウスのように顕著な老化形質を示す生物まで多岐にわたる．一方，近年の分子生物学的技術の急速な進歩により，さまざまなモデル生物を用いた研究から，老化過程は他の生命現象と同様に，シグナル伝達や転写制御，さらには細胞間相互作用により強く影響を受けることが明らかとなった．

総論

扉 287巻5号 , 2023年11月 , pp.307-307

PDF(795KB)

フリーアクセス

老化細胞 -――その特異的な性質高杉　征樹 , 大谷　直子 287巻5号 , 2023年11月 , pp.308-313

PDF(438KB)

有料閲覧

文献概要を表示

　細胞老化とは，持続的なDNA損傷応答や一部のがん遺伝子の活性化に際し正常な哺乳動物細胞において引き起こされるがん抑制機構の一種であり，不可逆的に細胞増殖を停止させることで，異常を抱えた細胞の増殖を抑制する．細胞老化を起こした細胞，すなわち老化細胞は加齢に伴い体内のさまざまな場所に蓄積するだけでなく，しばしば持続的なDNA損傷応答に起因する炎症性サイトカインなどの分泌亢進を示し，このいわゆる細胞老化随伴分泌現象（SASP）を介して組織の微小環境にさまざまな影響を及ぼす．加齢に伴う老化細胞の蓄積は生体機能低下，ならびに加齢性疾患の発症リスク増大の一因であり，本特集の各論で詳細に述べられるように，老化細胞を標的とした老化・加齢性疾患の予防・治療法開発に向けた動きが活発化しつつある．本稿では老化細胞の性質を概説し，最先端の細胞老化研究の理解の助けとなる礎を築くことを目指す．

動的エピゲノム情報の変化と老化制御早野　元詞 287巻5号 , 2023年11月 , pp.315-320

PDF(505KB)

有料閲覧

文献概要を表示

　エピゲノムは環境やストレスに応じて動的に変化する情報であり，複合的なDNAやヒストン修飾などによって遺伝子発現を調整している．これまでSIRT6，CBP/p300，BAZ2B，TET2など，さまざまなエピゲノム因子と寿命，疾患との関係が解析されているが，後天的なエピゲノム変化と老化の分子機序に課題が残されている．本稿では，DNA損傷ストレスによるエピゲノム変動と老化様表現型誘導モデルであるICE（inducible changes to the epigenome）マウスと，エピゲノム情報を介した細胞のアイデンティティの喪失と老化の概念を述べたい．また近年，急速に進んでいるエピゲノムを介した細胞の状態を老化として予測，定量，そして治療する技術の開発状況について紹介する．

老化細胞の光と影千見寺　貴子 , 齋藤　悠城 287巻5号 , 2023年11月 , pp.321-326

PDF(677KB)

有料閲覧

文献概要を表示

　細胞老化はさまざまな臓器における慢性炎症や線維化，さらには個体老化との関連性が報告されたことから，健康寿命を延伸する治療ターゲットとして注目されている．一方で，細胞老化はがん抑制機構として知られるだけでなく，胚の発生，創傷治癒，さらには組織幹細胞の活性化を介した組織再生や，リプログラミングに至るまで幅広い生物学的プロセスに関与する，生体にとって有益な役割も担っていることが明らかになっている．そのため，“光” と “影” を含めた細胞老化の多面的な理解が，安全で有効な老化細胞をターゲットとした疾病予防・治療の確立に向けて重要な課題と考えられている．本稿では，細胞老化の多様な役割のなかで，特に細胞老化の有益な働きを中心に，さまざまな枠組みにおける細胞老化の役割について紹介する．

細胞膜損傷を起点とする新たな老化細胞サブタイプ河野　恵子 , 森山　陽介 287巻5号 , 2023年11月 , pp.327-331

PDF(498KB)

有料閲覧

文献概要を表示

　細胞老化は，Hayfilckらにより1960年代に培養皿上でのヒト正常線維芽細胞の恒久的増殖停止として見出された．この現象の発見当初は，Carrelらの主張する個体外に取り出した細胞の増殖は無限であるというドグマが支配的であったことから，細胞老化はアーティファクトとされたが，それからさらに60年以上の時を経た現在では，老化細胞が生体内に存在し，さまざまな生理的・病理的機能を果たすことは広く受け入れられている．特に近年は，老化細胞除去薬（セノリティクス）により生体内の老化細胞に細胞死を起こさせると，さまざまな加齢性疾患の病態を改善することが続々と報告されている．老化細胞の機能については急速に理解が進みつつある一方で，生体内における細胞老化の引き金についてはいまだ不明な点が多く残されている．培養皿上では，細胞老化はさまざまなストレスにより誘導される．特にDNA損傷，テロメア短縮，がん遺伝子活性化などをはじめとするDNAの変化を起点として誘導される細胞老化については理解が進んでいる．一方で，筆者らは最近，細胞膜損傷が起点となり，DNAの変化による老化細胞とは異なるサブタイプの老化細胞が誘導されることを見出した．本稿では，細胞膜損傷による細胞老化の誘導機序を紹介し，その生体内における意義について考察する．

免疫細胞の老化と臓器，個体の老化吉村　昭彦 , 伊藤　美菜子 287巻5号 , 2023年11月 , pp.333-340

PDF(874KB)

有料閲覧

文献概要を表示

　免疫系の加齢（免疫老化）は，高齢者の罹患率や死亡率を高める原因となっている．免疫機能の低下を特徴とする免疫老化は，リンパ系以外の臓器でも老化細胞の蓄積や組織の機能不全を引き起こす．すなわち，老化した免疫細胞が全身の老化を促進することが示唆されている．逆に，老化マウスに若い免疫細胞を移植すると全身の老化形質が改善されたことから，免疫老化は健康的な加齢を延ばすための重要な治療ターゲットとなる可能性がある．しかし，免疫老化の分子機構は十分解明されていない．免疫老化の分子レベルの解明が進むことで，老化阻止や寿命延長の新しい方法が発見されることが期待される．

造血幹細胞の老化と若返りへの試み横溝　貴子 , 岩間　厚志 287巻5号 , 2023年11月 , pp.341-346

PDF(565KB)

有料閲覧

文献概要を表示

　老化に伴い生じる造血変化の多くは，造血幹細胞の加齢に伴う変化に密接に関連している．造血幹細胞は自己複製能と多分化能を兼ね備えた細胞集団であり，生物の生涯を通じて赤血球，白血球，血小板といった血液細胞を供給し続ける．老化に伴う造血幹細胞の機能変化は，造血および免疫系の異常や機能低下につながり，貧血，感染リスクの増加，ワクチンへの応答不良，自己免疫疾患および造血器腫瘍発症のリスクが高まる．超高齢社会に突入したわが国において，老化に関連する造血・免疫系の異常や疾患を改善するための新たな治療戦略の開発は喫緊の課題である．造血系は他の臓器に比べ若返りに抵抗性であり，比較的可逆性を持つ中年期での介入が造血幹細胞の若返りに効果的であることが示唆されている．標的としては造血幹細胞の内的因子および微小環境因子が考えられ，今後の若返り治療のさらなる研究成果が期待される．

腎臓の老化武呂　幸治 , 山田　龍 , 柳田　素子 287巻5号 , 2023年11月 , pp.347-353

PDF(727KB)

有料閲覧

文献概要を表示

　腎臓は絶えず大量の血液を濾過し，尿を生成する代謝の活発な臓器で，老化による影響を受けやすい．世界的に高齢化が進行するなか，慢性腎臓病（CKD）患者は増加しており，その病態の解明および新規治療法の開発に向けて，腎臓の老化について活発な研究がなされている．腎臓の老化は複合的な要因によると考えられ，その正確な把握には多面的な理解が不可欠であるが，なかでも細胞老化の関与は近年注目を集めている．おおむね細胞老化は傷害後の組織修復にとって有害であるという文脈での報告が多いが，急性期においては有益な側面もあると考えうる報告も一部存在し，今後の細胞老化を標的とした治療戦略の樹立に向けて考慮すべき点である．また，腎臓の老化の表現型のひとつとして，三次リンパ組織（TLT）の形成があげられる．その形成メカニズムや臨床経過との相関が徐々に明らかになりつつあり，治療標的およびバイオマーカーとして，今後の臨床的な応用が期待される．

各論

扉 287巻5号 , 2023年11月 , pp.355-355

PDF(794KB)

フリーアクセス

低分子化合物による老化細胞除去の現状と未来大森　徳貴 , 城村　由和 287巻5号 , 2023年11月 , pp.356-361

PDF(470KB)

有料閲覧

文献概要を表示

　さまざまな加齢性疾病に老化細胞が関与していることが明らかになったことにより，老化細胞は創薬ターゲットとして注目を集め，約10年間で老化細胞の除去を目的としたさまざまな低分子化合物の探索が行われてきている．開発期初期では特に老化細胞が持つ抗アポトーシス性経路をターゲットにした創薬が試みられてきた．近年では解析技術が発達し，RNA発現だけでなくタンパク質発現や代謝経路の変化も捉えられる，いわゆるマルチオミックス解析が行われるようになり，老化細胞除去の新たな標的がみつかっている．さらに，機械学習による低分子化合物の探索も行われてきており，新たな老化細胞除去の低分子化合物が見つかってきているとともに，さまざまなデータを組み合わせることで，今後，さらにより安全かつ効果的なものが生まれることが期待される．

肺組織における細胞老化津島　博道 , 杉本　昌隆 287巻5号 , 2023年11月 , pp.363-366

PDF(411KB)

有料閲覧

文献概要を表示

　近年，老化細胞を選択的に除去するsenolysis（セノリシス）を用いた研究から，加齢とともに生体内に蓄積する老化細胞が，組織の老化やさまざまな疾患に関与することが明らかになった．このような作用にはSASP（senescence-associated secretory phenotype）とよばれる老化細胞の非細胞自律的な機能が関与すると考えられる．現在，動物実験で得た知見をヒトに応用するため，老化細胞除去薬（セノリティック薬：senolytic drug）に関する研究が盛んに行われている．一方で，老化細胞除去が有害な作用を持つことも報告されており，ヒトへの応用は慎重に検討する必要がある．本稿では，老化細胞除去が肺組織の組織老化および呼吸器疾患にどのように影響するか概説する．

免疫系を利用した老化細胞除去 -――老化細胞除去ワクチンによる心血管系老化の改善須田　将吉 , 南野　徹 287巻5号 , 2023年11月 , pp.367-373

PDF(518KB)

有料閲覧

文献概要を表示

　加齢は多くの慢性疾患の主要な危険因子である．そして，加齢によりこれらの疾患が発症する原因には細胞レベルの老化が関与していると考えられている．2011年に遺伝子工学的に老化細胞特異的にアポトーシスを起こし，体内から老化細胞だけを取り除くことができるように設計されたモデルマウスが作製された^1）．このモデルマウスから老化細胞を除去すると，動脈硬化や腎障害などの加齢関連疾患の発症が有意に遅れ，運動耐容能が向上するなど，健康寿命も延伸するという結果が報告された^1,2）．この結果を受け，老化細胞を除去してしまうという治療である “senolytics（セノリティクス）” は一躍大きな注目を集めた．世界中でセノリティクスとして作用する薬剤の探索が行われ，最初に報告されたのはダサチニブ（dasatinib）とケルセチン（qercetin）のカクテル療法（D＋Q）である^3）．このカクテル療法は老化細胞で特異的に亢進している抗アポトーシス経路SCAPs（senescent cell anti-apoptotic pathways）を標的として，老化細胞のみに細胞死を惹起することができることがわかった^4）．以降，このSCAPsを標的とした薬剤は現在までに十数種類同定され，そのセノリティック効果が確認されている^5）．D＋Qをはじめとするいくつかの薬剤はすでに臨床試験も開始されているが，これらの薬剤のターゲットである抗アポトーシス経路は正常細胞でも存在しており，安全性の観点からより特異性の高いセノリティクスの開発が望まれている．セノリティクスの特異性を高めるために，①老化細胞により特異的な分子の探索と，②オフターゲット効果の少ない治療が研究されている．現在までに，老化細胞に特異的な分子としてGPNMB（glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B），PD-L1（programmed death-ligand 1），uPAR（urokinase-type plasminogen activator receptor）などの分子が同定され，それに対しそれぞれワクチン治療，抗体治療，キメラ抗原受容体（CAR）-T細胞治療といった免疫系を利用したオフターゲット効果の少ない治療が開発された．本稿では，近年報告された老化細胞を標的とした免疫系を利用した老化細胞除去治療について概説する．

老化細胞ワクチンによる糖尿病・慢性疾患治療中神　啓徳 287巻5号 , 2023年11月 , pp.375-379

PDF(424KB)

有料閲覧

文献概要を表示

　ワクチンは感染症に対する集団免疫に大きく貢献してきたが，これを糖尿病などの慢性疾患治療へ活用することを目指す研究開発が行われている．感染症ワクチンは基本的に予防ワクチンであるが，慢性疾患に対しては治療ワクチンとしての新しいコンセプトをもとにワクチン設計が行われている．近年，生体内での老化細胞蓄積が老化関連疾患に関連することが明らかとなり，この老化細胞を除去することによる治療効果を期待した老化細胞除去治療薬の開発がはじまっている．そこで，慢性疾患に対する治療ワクチンの技術を，老化細胞除去治療に応用した新規ワクチンが考案された．マウスの老化T細胞を標的としたワクチンを投与したところ，高脂肪食負荷による内臓脂肪での老化T細胞の増加が抑制され，耐糖能も改善することが示された．治療ワクチン技術を用いた新しいコンセプトでの老化細胞除去の治療法開発が期待される．

抗PD-1抗体を用いた老化細胞除去川上　聖司 , Teh-Wei　Wang , 中西　真 287巻5号 , 2023年11月 , pp.381-386

PDF(431KB)

有料閲覧

文献概要を表示

　現代のような長寿社会において老化は社会問題となっており，老化の原因となるメカニズムを同定して加齢性の機能低下や疾患を改善し，老年期のQOLを改善することが求められている．近年，加齢に伴う老化細胞の蓄積がさまざまな老化現象を誘導しているのではないかと注目されており，老化細胞を除去するsenolysis法の開発が進んでいる．老化細胞は若齢時にもさまざまなストレスに応答して蓄積するが，その多くは免疫系の作用によって除去されていると考えられている．本研究では，免疫抑制因子PD-L1（programmed cell death 1-ligand 1）を発現する老化細胞が加齢に伴い体内に蓄積し，免疫監視を逃れることで老化細胞の蓄積が進むというモデルを提唱した．そして，がん治療としても用いられている抗PD-1（programmed cell death 1）抗体の投与によって免疫チェックポイントを阻害することで実際に老化細胞が除去され，さまざまな加齢性の機能低下や疾患の症状を改善することが明らかとなり，抗PD-1抗体治療がsenolysisの手法のひとつとなりうることが示された．

がん細胞の老化促進による持続的な抗がん作用を示すα線標的アイソトープ治療薬の開発張　明栄 287巻5号 , 2023年11月 , pp.387-393

PDF(1070KB)

有料閲覧

文献概要を表示

　がん細胞や老化細胞の表面に多く存在する代謝型グルタミン酸1型受容体（mGluR1）を標的として，陽電子放出断層撮影（PET）用の放射性プローブ¹⁸F-FITMを開発した．¹⁸F-FITMを用いて担がんマウスに対して撮像した結果，mGluR1が高発現するメラノーマに高い放射能集積が認められ，腫瘍を選択的に描出することができた．また，¹⁸F-FITMをベースにして飛程距離が短く，細胞破壊力が強いα線を放出する標的アイソトープ治療薬²¹¹At-AITMを開発し，がんの治療実験を行った．その結果，乳がんや膵がんなどの広いがん種に対して²¹¹At-AITMの単回投与で顕著かつ持続的な抗がん作用が認められた．さらに，²¹¹At-AITMの抗がん作用は従来から知られている放射線によるDNA損傷作用に加えて，がん細胞への老化促進とがん遺伝子抑制に伴う増殖阻害作用が掛け合わさって発揮されることが明らかとなった．

老化に関連したヒトゲノム情報鎌谷　洋一郎 287巻5号 , 2023年11月 , pp.395-398

PDF(352KB)

有料閲覧

文献概要を表示

　本稿では，ヒト集団のゲノム解析によって行われる老化の研究について解説する．大規模なヒト集団において同じやり方で取得された老化データを解析するため，この研究分野では必然的に，最も頻繁に解析されている老化データは簡易で正確に計測できる “年齢” である．生物にはある程度一定の寿命があり，老化についての生物学的プロセスが加速している人では死は早く訪れ，一方で老化が遅くなっているなら長生きする，それらに関連する遺伝子を探索するという基本的考え方によるものである．たとえば，百歳以上長寿者（百寿者，センテナリアン）を統計学的な意味での “症例” として扱い，若年者を対照者として超長寿者に特有の遺伝的パターンを探すというのがひとつの方向性である．ただし，この場合の適切な対照者とは何かというのは尽きることのない議論をよぶ点で，またこれが研究間で結果が一致しないことの一因となっている可能性がある．もうひとつの方向性は，死亡時の年齢そのものを量的な表現型として扱い，より長生きすることに関連する遺伝子を探索するというものである．とりわけ，現在データ取得中のコホートでは，そもそも現時点でほとんどの参加者が存命であることもあり，両親の死亡時年齢を用いる研究が多数実施されている．本稿ではこれらを解説した後，最後に少しだけ新しい話題としてのエピジェネティック年齢を含むオミックス時計（Omics clock）のゲノム解析にも言及する．

ハダカデバネズミを用いた老化研究 -――最長寿齧歯類ハダカデバネズミの老化耐性機構の解明に向けて中村　一輝 , 河村　佳見 , 三浦　恭子 287巻5号 , 2023年11月 , pp.399-404

PDF(647KB)

有料閲覧

文献概要を表示

　ハダカデバネズミ（以下，デバ）は，マウスと同程度の大きさでありながら最大寿命が37年もある最長寿齧歯類である．また，デバは加齢に伴う死亡率の上昇が認められておらず，循環機能や生殖能などの生理的機能の加齢による低下も認められていない．さらに，がんやアルツハイマー病などの加齢性疾患への罹患がほとんど確認されていない．つまり，デバは老化およびがんなどの加齢性疾患に対して顕著な抵抗性を示す哺乳類であり，“老化/がん化抑制法” の開発のための新たなモデル動物として注目されている．本種の老化耐性の分子生物学的機構についてはいまだに不明な部分が多いものの，近年の研究により少しずつ明らかになりつつある．本稿では，一般に老化や加齢性疾患との関連が報告されている，DNA損傷に対する修復機構やタンパク質の恒常性，細胞老化についてのデバのこれまでの知見，ならびに最近，筆者らが報告したデバ特有のセロトニン代謝制御が引き起こす老化細胞死による内因性の老化細胞の除去機構について紹介する．

全身の老化制御メカニズムの理解を加速する新たなモデル動物 “ターコイズキリフィッシュ” 石谷　太 287巻5号 , 2023年11月 , pp.405-411

PDF(857KB)

有料閲覧

文献概要を表示

　全身の老化のメカニズムを理解するためには，老化や寿命と相関する多階層の情報を収集して老化制御因子候補を見つけ出し，それらをモデル生物個体で解析するアプローチが有効である．特に，モデル生物において特定の候補因子を機能改変して老化を抑制し，健康寿命を伸ばすことができれば，その因子を起点としたアンチエイジング技術開発の道がひらける．しかし，こうした解析ではモデル生物の老化速度が律速となり，たとえば，最もポピュラーなモデル生物であるマウスを用いて老化研究を行った場合，数年単位の研究期間が必要となってしまう．この “時間がかかる点” が個体老化研究の発展を阻む最大のボトルネックであったが，この状況を打破するゲームチェンジャー的モデル生物としてターコイズキリフィッシュ（学名：Nothobranchius furzeri．以下，キリフィッシュ）が注目されつつある．本稿では，キリフィッシュの老化研究モデルとしての有用性と，それを利用した筆者らの老化研究について紹介させていただく．

--------------------

目次 287巻5号 , 2023年11月

PDF(185KB)

フリーアクセス

次号の特集予告 287巻5号 , 2023年11月 , pp.413-413

PDF(93KB)

フリーアクセス

奥付 287巻5号 , 2023年11月 , pp.414-414

PDF(257KB)

フリーアクセス

基本情報

医学のあゆみ
287巻5号
(2023年11月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0039-2359 医歯薬出版

お気に入り登録(雑誌)
お気に入り登録(号)
最新号をみる

バックナンバー ( 閲覧可 )

文献閲覧数ランキング(
12月23日～12月29日
)

第1位日本の医療機関に対するサイバー攻撃の状況西亮太,美代賢吾医学のあゆみ 291巻 12号 pp. 1091-1096 (2024年12月28日) 医歯薬出版
第2位サイバー攻撃から医療機関を守るには森田孝医学のあゆみ 291巻 12号 pp. 1105-1109 (2024年12月28日) 医歯薬出版
第3位医療機関におけるサイバー攻撃の具体的手法鳥飼幸太医学のあゆみ 291巻 12号 pp. 1101-1104 (2024年12月28日) 医歯薬出版
第4位ランサムウェア感染からの復旧作業中島誠一郎医学のあゆみ 291巻 12号 pp. 1111-1114 (2024年12月28日) 医歯薬出版
第5位「医療情報システムの安全管理に関するガイドライン」が求めるサイバーセキュリティ対策山本隆一医学のあゆみ 291巻 12号 pp. 1133-1136 (2024年12月28日) 医歯薬出版
第6位はじめに美代賢吾医学のあゆみ 291巻 12号 pp. 1089-1089 (2024年12月28日) 医歯薬出版
第7位海外の医療機関等に対するサイバー攻撃事例二村達也医学のあゆみ 291巻 12号 pp. 1097-1100 (2024年12月28日) 医歯薬出版
第8位医療機関等におけるサイバーセキュリティ対策橋本紘幸,新畑覚也医学のあゆみ 291巻 12号 pp. 1119-1121 (2024年12月28日) 医歯薬出版
第9位医療機関に求められるサイバーセキュリティ対策とクラウド型AIサービスの活用宇賀神敦医学のあゆみ 291巻 12号 pp. 1123-1129 (2024年12月28日) 医歯薬出版
第10位膠原病の概念と疫学森信暁雄医学のあゆみ 288巻 5号 pp. 338-343 (2024年2月3日) 医歯薬出版