医学のあゆみ 281巻2号 (2022年4月発行)

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特集　免疫系の概日リズム

はじめに生田　宏一 281巻2号 , 2022年4月 , pp.157-157

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　概日リズム（体内時計）は神経，内分泌，消化，代謝，循環など，さまざまな生命活動をコントロールしている．近年，これらの生体機能に加え，概日リズムによる免疫系の制御機構が明らかにされている．概日リズムが，リンパ球自身の生物時計や交換神経の活動，糖質コルチコイドなどを介してリンパ球のリンパ器官への集積を促し，免疫応答能を高めるというものである．免疫系は，リンパ球や免疫細胞を全身のリンパ器官や粘膜・皮膚組織に配置し，外から侵入する病原微生物をすばやく排除する機能を担っている．そのため，リンパ球はリンパ組織と血液を常時から再循環することで，全身をくまなくパトロールしている．病原微生物の侵入は主に動物の活動時間に起こるため，免疫応答能に日内変動があるということは理にかなっている．インフルエンザワクチンによる中和抗体の誘導も，午前中に接種すると抗体価が高くなるという報告もある．さらに，早朝や運動後の喘息の好発，関節リウマチにおける朝のこわばりなどの免疫系と概日リズムの関係性が以前から知られており，概日リズムを考慮した病態の理解や投薬への応用が模索されている．

グルココルチコイドによる免疫応答能の概日制御榛葉　旭恒 , 生田　宏一 281巻2号 , 2022年4月 , pp.159-163

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　内分泌系は免疫系の動態と抗原への応答性の日内変動の制御に大きく寄与する．グルココルチコイドは副腎皮質から産生されるステロイドホルモンで，その分泌は日内変動しており，さまざまな末梢組織の機能制御に関わる．グルココルチコイドは免疫系に対して強い抗炎症作用を持つことが広く知られており，炎症性サイトカインの産生を抑制し，細胞障害免疫応答やアレルギー反応を阻害して，組織炎症の日内変動を制御している．一方で，グルココルチコイドはT細胞の生存や再循環に寄与するサイトカイン受容体とケモカイン受容体の発現を亢進し，T細胞の維持や二次リンパ組織への集積の日内変動を駆動することで，適応免疫応答を促進する．また，グルココルチコイドはT細胞の2型サイトカインの産生を促進し，記憶T細胞の維持にも寄与することも明らかになった．本稿では，グルココルチコイドが免疫系に対して正負の相反する作用を持ち，それぞれが免疫応答の日内変動を駆動する機構について概説する．

交感神経を介する免疫細胞動態の日内変動鈴木　一博 281巻2号 , 2022年4月 , pp.164-168

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　神経系が免疫系を調節していることは古くから指摘されてきたが，神経系からの入力がどのようにして免疫系に影響を及ぼすのか，そのメカニズムは長らく不明であった．しかし近年，自律神経系および感覚神経系と免疫系の相互作用のメカニズムが急速に明らかになりつつある．とりわけ，自律神経系が多様な分子機構を介して免疫系を制御していることが明らかになった．本稿では，交感神経による免疫細胞動態の日内変動の形成機序について解説するとともに，その生理的意義について病原体に対する免疫応答の観点から考察する．

体内時計による免疫機能と癌の制御大戸　茂弘 , 松永　直哉 , 小柳　悟 281巻2号 , 2022年4月 , pp.169-174

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　生体は体内時計の階層構造をうまく利用し，生体のホメオスタシス機構を維持している．正常時には中枢時計である視交叉上核から末梢時計である各臓器や細胞の概日リズムが階層的に制御されている．一方，シフトワーカーなど生活スタイルの変化や時計遺伝子の変異により発癌リスクが変動する．生体リズムの破綻により，コルチゾールや免疫細胞などの概日リズムが変容し，発癌リスクの増加や癌患者の延命効果を低下させる．癌化により中枢から末梢の生体リズムの制御機構や，末梢細胞内環境における生体リズムの制御機構が変化する．治療において，投薬タイミングに加えて生体リズムの乱れが疾患リスクを高め，それを調整することにより治療効果を向上できる点が新たな治療戦略となりうる．

アレルギー疾患と概日リズム中尾　篤人 281巻2号 , 2022年4月 , pp.175-179

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　近年の研究から，睡眠・覚醒や体温といった生理活動の約24時間周期性（概日性）のリズムをつかさどる概日時計（時計遺伝子）が，アレルギー反応を制御することが明らかになった．よって概日時計を乱す睡眠障害，パソコンやスマホの夜間使用，夜食，精神的ストレスなどはアレルギー疾患の病態や治療に影響を与えることが推測される．

体内時計による関節リウマチの制御吉田　幸祐 , 柱本　照 281巻2号 , 2022年4月 , pp.180-185

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　関節リウマチ（RA）の症状のひとつに “朝の関節のこわばり” がある．この症状に先行するように，RAの増悪因子である炎症性サイトカインや自己抗体の産生量，好中球やリンパ球といった免疫担当細胞の細胞数などが，深夜から早朝にかけてそのピークを迎える．これらの制御機構の一部には概日リズムをつかさどる時計遺伝子が関与しており，RAの病態形成に重要な役割を果たしていると考えられてきた．今回，遺伝子改変マウスやRA患者由来の細胞を用いた研究から，RAにおける時計遺伝子の役割を考える．

関節リウマチの特徴を考慮した時間薬物療法藤　秀人 281巻2号 , 2022年4月 , pp.186-191

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　現在使用されている医薬品には，われわれがすでに知り得ているエビデンス以外にも，想像できないような “未知のポテンシャル” が眠っているかもしれない．筆者らは，“投薬タイミング（時刻）” を変えるという簡潔・明快な方法によって，既存薬の “眠っているポテンシャル” を呼び覚まし，現在の治療法と比較して，より高い治療成績が獲得できる時間薬物療法を多くの疾患に臨床応用できるよう研究している．関節リウマチ（RA）には，朝のこわばりという特徴的な日周リズムがある．この日周リズムを考慮したうえで抗リウマチ薬を投薬すると，より高い治療成績が得られるのではないかと考え，基礎・臨床研究を行った．RA発症によって，実験動物やヒトでは炎症反応などに明瞭な日周リズムが現れる．この周期性変動を考慮し，炎症などが高まりはじめる前にメトトレキサート（MTX）を投薬すると，より高い効果が得られることを明らかにした．本稿では，これらの研究成果の一端を概説する．

TOPICS　輸血学

「血液製剤等に係る遡及調査ガイドライン」の一部改正について室井　一男 281巻2号 , 2022年4月 , pp.192-193

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　「令和3年9月15日付薬生発0915第3号厚生労働省医薬・生活衛生局長通知『血液製剤等に係る遡及調査ガイドライン』の一部改正について」が，通知された^1,2）．個別核酸増幅検査（nucleic acid amplification test：NAT）陰性の血液製剤によって起きたB型肝炎ウイルス（hepatitis B virus：HBV）肝炎事例のまとめを表1に示す^3）．事例1～5までは，ウインドウ期の献血血液によって生じたHBV感染症と判断された事例である．血液製剤はすべて血小板製剤で，次回献血までの献血間隔の最小値は14日，最大値は31日であった．HBVのgenotypeは，A2が4例，C2が1例．

TOPICS　脳神経外科学

がん遺伝子パネル検査による脳腫瘍治療高柳　俊作 , 田中　將太 , 齊藤　延人 281巻2号 , 2022年4月 , pp.193-195

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がんゲノム医療とがん遺伝子パネル検査

　2019年，がん遺伝子パネル検査が保険承認されたことをきっかけに，わが国でもがんゲノム医療の体制が急速に整備されてきた．がんゲノム医療とは，主に患者の摘出がん検体を用いて腫瘍細胞の遺伝子解析を行い，その結果に応じた個別の治療法を提案，実施する医療のことを指す^1-4）．がん遺伝子パネル検査とは，次世代シークエンサーなどを用いて，多数のがん関連遺伝子の異常を一度に解析することができる検査である．大規模かつ網羅的ながんゲノム解析研究と特定の遺伝子異常を標的とした分子標的薬の開発が行われてきたことで，最近，一部のがん腫では遺伝子異常に即した治療が可能となってきた．このように遺伝子異常に即した個別化治療を行うためには，標的可能な遺伝子異常を検知する検査が必要である．ひとつの遺伝子異常だけを対象とした検査をコンパニオン検査という．がん遺伝子パネル検査は，多数のがん関連遺伝子の異常を一度に検知できるため，コンパニオン検査よりも効率的で臨床的にもより有益であるといえる^1-4）．

TOPICS　再生医学

日本の再生医療等安全性確保法に遵守した臨床用ヒトES細胞株の樹立とその現状川瀬　栄八郎 281巻2号 , 2022年4月 , pp.195-197

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　ヒトES細胞由来の細胞，組織を用いた臨床試験は世界的にすでに開始されており，現在は安全性や有効性の確認が進められている（ヒトiPS細胞由来も含め世界の最新情報はhttps://clinicaltrials.govより入手可能）．日本でもヒトES細胞を用いた治療が期待されているが，そのためには臨床用のヒトES細胞株の樹立とそのバンキングが不可欠である．筆者らは日本の再生医療等安全性確保法に従った臨床用ヒトES細胞株を国内ではじめて樹立し，現在までに6株の樹立に成功している（最新情報は研究室のホームページなどで公開している）．

連載　オンラインによる医療者教育・Vol.23（最終回）

コロナ有事における教員と学生のコミュニケーション -――名古屋大学の事例名古屋大学医学部医学科COVID-19対策WG学生委員 281巻2号 , 2022年4月 , pp.198-203

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◎新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の感染拡大は，教育機関にも大きく影響を及ぼした．多くの大学においてオンライン教育が行われるようになったが，医学部教育の現場では，医学部特有の課題への対応に追われることとなった．そのような状況のなか，名古屋大学医学部医学科では，COVID-19対策ワーキンググループ（WG）が発足され，学生にも委員としての参画を促すことにより，教員と学生とのコミュニケーションを図った．本稿では，WG学生委員による各学年特有の課題と，その対応についての報告をまとめた．

連載　COVID-19診療の最前線から――現場の医師による報告・Vol.15

呼吸療法：侵襲的人工呼吸管理とECMO概論笠原　道 , 小倉　崇以 281巻2号 , 2022年4月 , pp.204-209

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POINT

●“古典的ARDS” に対して蓄積されたエビデンスを駆使して，肺保護換気を主軸とした人工呼吸器管理を行う．

●自発呼吸努力の適切な制御とモニタリングを行い，“肺を保護する” ことを主眼に管理せざるを得ない．

●侵襲的人工呼吸管理への切り替えや体外式膜型人工肺（ECMO）導入のタイミングなど，従来よりも慎重に判断する必要があると同時に，COVID-19のECMOは従来の管理に加えて，特有の病態（凝固線溶異常・感染防御・循環不全の合併など）に対して対策を講じる必要がある．

連載　バイオインフォマティクスの世界・第4回

マイクロバイオームと臨床メタプロテオミクス：共棲細菌がチームで働く仕組みの解明三浦　信明 281巻2号 , 2022年4月 , pp.210-217

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SUMMARY

腸内細菌などのマイクロバイオームはヒトの細胞数以上の数が存在しており，ヒトと共生することで生命の恒常性を維持している．腸内細菌の分布が健康状態から大きく変化するdysbiosisは多くの疾患と関わりがある事が解明されてきている．腸内細菌叢の研究では生物種と遺伝子を解明するメタゲノム研究が盛んに進められている．しかしゲノムは静的な情報であり，動的に細菌叢の機能を発現し機能を担っているタンパク質を調べるメタプロテオミクス研究が重要である．多くの生物種やタンパク質の同定と定量を行う事が，疾患に対して “チーム腸内細菌” がどのように働いているかを解明するカギとなる．本稿ではメタプロテオミクスについて概要といくつかの応用例，課題について解説する．

FORUM　中毒にご用心――身近にある危険植物・動物・Vol.8

キョウチクトウ -――アレクサンダー大王は遠征中に多くの兵を失ったと伝えられているが…… 福島　英賢 , 奥田　宏純 , 中務　智彰 281巻2号 , 2022年4月 , pp.219-221

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　キョウチクトウ（夾竹桃，学名：Nerium oleander ver. indicum）はインド原産で，江戸時代に日本に渡来してきたとされている常緑植物である．その葉は長楕円形で，両端が尖って竹の葉に似ており，また花は桃のようであることからその名がついている．6～9月にかけて白，黄色，桃色の花が咲く（図1～3）．8月9日，8月12日，8月14日，8月20日の誕生花であり，花言葉としては，「注意」「危険」「危険な愛」「油断大敵」「恵まれた人」「信用を大切に」などがある．キョウチクトウには後述するように非常に強い毒性があり，花言葉にもそういった印象が含まれている．

FORUM　オンライン診療の二元論・Vol.3

新規と既存 -――オンライン診療参入企業は何思う横山　優二 281巻2号 , 2022年4月 , pp.222-225

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　読者の方々のなかで，暗号資産をお持ちの方はいるだろうか．少し前までは仮想通貨とよばれ，数年前から流行し，最近は少しブームが落ち着いているようだ．早くからこれに投資した人はバブル相場に乗り多額の利ザヤを得たというが，筆者も含めて「羨ましいな」とは思いながらも調べるのが億劫で傍観していたという人も多いだろう．一方で，後からその波に乗ろうという人もいた．理屈で言えば，投資は信頼が価値を生むものであり，同乗者が多ければ多いほど価値が上がる．間違ったことをしたとは言えまい．

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目次 281巻2号 , 2022年4月

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奥付 281巻2号 , 2022年4月 , pp.226-226

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基本情報

医学のあゆみ
281巻2号
(2022年4月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0039-2359 医歯薬出版

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TOPICS 輸血学

TOPICS 脳神経外科学

TOPICS 再生医学

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