化学療法の領域 31巻3号 (2015年2月発行)

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薬剤トランスポーター研究の最新動向と化学療法剤の動態 31巻3号 , 2015年2月 , pp.21-21

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特集　薬剤トランスポーター研究の最新動向と化学療法剤の動態

序　－輸送機構や制御因子の解明が進むトランスポーター－佐々木均 31巻3号 , 2015年2月 , pp.22-24

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　膜輸送体（トランスポーター）とは，生体膜を貫通し，膜を通して物質の輸送を行うタンパク質の総称である。微生物からヒトの細胞にいたるまで多くの生物において見出される。近年，さまざまなトランスポーターがヒトで発見され，薬物の吸収・分布・排泄の過程に大きく影響することが明らかになった。一方，抗微生物薬が効きにくい薬剤耐性菌が世界中に広がり，治療上の問題となっている。治療薬が効かなくなる原因のひとつは，病原性細菌に出現する多剤排出トランスポーターの伝播である。最近，分子レベルでの解析から輸送機構や影響因子が解明されはじめた。

１．総論：トランスポーター杉山雄一 31巻3号 , 2015年2月 , pp.26-39

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　薬物の標的組織へのデリバリーは，その組織細胞膜における輸送特性に着目することが重要である。生体内では多様な輸送担体（トランスポーター：TP）がさまざまな組織に発現し，生体に必要な物質を積極的に取り込み，異物を積極的に排泄する機能を担っている。TPは生体に投与された薬物も認識し，薬物の消化管吸収・組織への分布・排泄過程に関与し，薬物動態に重要な役割を果たしている。TPの分子認識に基づいた創薬を行うことにより，薬効を維持したまま副作用に関連する組織・細胞への移行を抑える理想的な動態特性をもつ薬の開発も可能になると期待され，医薬品開発の面からもTP研究への関心が高まっている。本稿では，取り込みTP，排出TPの種々の臓器における役割，医薬品開発上における重要性について記述する。

２．消化管のトランスポーターと化学療法剤玉井郁巳 31巻3号 , 2015年2月 , pp.40-49

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　消化管上皮細胞には栄養物摂取に働く多様なトランスポーター（輸送体）が存在するが，それらの中には医薬品を基質として誤認識するものがあり，その結果，基質となる医薬品の吸収を促進することになる。そのような輸送体としてペプチド輸送体（peptide transporter 1：PEPT1）や有機アニオン輸送体（organic anion transporting polypeptide 2B1：OATP2B1）の関与が明確にされてきているが，その他にも，有機カチオン，核酸，およびリン酸輸送系が関与する医薬品吸収が示唆されている。一方，細胞外への排出輸送活性を有するABC（ATP〔アデノシン三リン酸〕-binding cassette）輸送体のP-糖タンパク質（P-gp），BCRP（breast cancer resistance protein），ならびにMRP2（multidrug resistance associated protein 2）は，抗がん剤を含む多様な医薬品を消化管腔中に汲み出しており，その結果，基質医薬品の吸収抑制作用とともに，血中から代謝産物も含めた異物・不要物の管腔内へのクリアランスに働く。また，消化管は併用薬や飲食物が高濃度に曝露されているため，輸送体の薬物動態・作用への影響については，それらとの相互作用についても十分に考慮する必要がある。

３．化学療法剤の体内動態を決定する肝臓の薬物トランスポーター前田和哉 , 楠原洋之 31巻3号 , 2015年2月 , pp.50-60

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　肝実質細胞には種々の代謝酵素と並び，複数の取り込み/排出トランスポーターが発現しており，効率よい膜透過を通じて異物解毒全体の効率化に寄与している。これらトランスポーターの基質認識性はきわめて広範であり，数多くの化学療法剤についてもトランスポーターを介した輸送が肝クリアランスの決定要因になっている事例が報告されてきた。トランスポーターの発現・機能は遺伝子多型や薬物相互作用など複数の要因によって変動し，ひいては基質薬物の体内動態の変動・個人差につながる。本稿ではおもに，化学療法剤の薬物動態・薬効・副作用の変動がトランスポーターによる輸送機能の変動と関連する臨床事例を取り上げ，トランスポーターの重要性について概説する。

４．腎臓のトランスポーターと化学療法剤梶原望渡 , 増田智先 31巻3号 , 2015年2月 , pp.62-66

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　腎臓の近位尿細管にはイオン性化合物の体外排除系として有機カチオン輸送系および有機アニオン輸送系が備わっており，これらは構造的に多様な薬物など異物の尿中排泄，すなわち血中から尿細管上皮細胞内への取り込み，そして尿細管上皮細胞から尿細管管腔への分泌という方向選択的な経細胞輸送を媒介している。薬物による腎障害発現のメカニズムのひとつとして，尿細管上皮細胞への蓄積がある。このような場合は，尿細管上皮細胞への取り込みを防ぎ，排泄を促すことが腎障害の予防につながる。

５．トランスポーターを介した化学療法剤の相互作用設楽悦久 31巻3号 , 2015年2月 , pp.68-81

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　トランスポーターを介した膜透過過程が体内からの消失速度の律速段階になることもあり，トランスポーターレベルでの薬物間相互作用が数多く報告されている。消化管や腎臓における管腔側への輸送に関与するP-糖タンパク質を介した相互作用は，抗がん剤をはじめとする多くの化学療法剤（抗菌薬，抗真菌薬，抗ウイルス薬などを含む）で報告されていた。近年では，これらの医薬品の中にOATP（organic anion transporting polypeptide）1B1またはOATP1B3を介した薬物の肝取り込み過程を阻害するものが含まれており，実際に臨床での相互作用を引き起こすことが報告されている。厚生労働省から，医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドラインが発出される予定となっている。その名が示すとおり，この新ガイドラインは，医薬品開発過程だけでなく，薬を安全に使用する上での適正な情報提供につながるものと思われる。

６．トランスポーターの遺伝子多型家入一郎 31巻3号 , 2015年2月 , pp.83-90

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　生体に発現する薬物トランスポーターをコードする遺伝子のほとんどすべてに変異が存在する。抗がん剤耐性でよく知られるP-糖タンパク遺伝子（ABCB1）にも50種類を超える変異が存在し，その機能評価が精力的に加えられたが，結果は論文間で異なり，コンセンサスが得られていない。ほとんどの化学療法剤が数種類の薬物トランスポーターの基質であることがその原因と言える。この現象は，ABCB1に限らず，多くのトランスポーター遺伝子に当てはまる。その中で，SLCO1B1とABCG2遺伝子変異の機能についてはコンセンサスが得られている。遺伝子変異として，目に見える変異のみならず，メチル化などのエピジェネティクスやmiRNAなどのRNA干渉も，トランスポーター遺伝子やタンパクの発現の個人差として寄与していると考えられる。

７．ヒトトランスポーターの発現調節機構吉成浩一 31巻3号 , 2015年2月 , pp.91-100

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　トランスポーターの発現レベルは外的および内的要因により変動する。トランスポーターの発現変動は医薬品の治療効果や有害作用発現に影響し，また，薬物間相互作用を引き起こす可能性がある。近年，薬物代謝酵素の発現調節機構の研究成果をもとに，薬物によるトランスポーターの発現調節機構が明らかになってきた。その概要は，シトクロムP450をはじめとする薬物代謝酵素の調節機構と共通する部分が多く，薬物応答性の転写因子である核内受容体PXR（pregnane X receptor）およびCAR（constitutive androstane receptor）が中心的役割を果たしている。また，胆汁酸やビタミンDにより活性化される核内受容体FXR（farnesoid X receptor）およびVDR（vitamin D receptor）も寄与している。ヒトトランスポーターの中では，肝や腸管に高発現するABC（ATP〔アデノシン三リン酸〕-binding cassette）排出トランスポーターやOATP（organic anion transporting polypeptide）取り込みトランスポーターの発現制御機構の研究が進んでいる。本稿では，ヒトの薬物動態関連トランスポーターの発現調節機構を分子レベルで解説する。

８．薬剤排出トランスポーターの分子生物学山崎聖司 , 西野邦彦 31巻3号 , 2015年2月 , pp.101-107

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　薬剤排出トランスポーターは細菌のゲノム上に数多くコードされており，さまざまな薬剤を菌体内から外に排出することにより多剤耐性化を引き起こす。近年の研究において，病原性発現にも寄与していることがわかってきており，薬剤耐性と病原性の両方を抑えることのできる魅力的な創薬ターゲットとして期待されている。薬剤排出トランスポーターの阻害薬開発には多くの努力が傾けられているが，臨床的に有効な阻害薬はまだ得られていない。新規阻害薬開発のためには，薬剤排出トランスポーターの動作機構と阻害薬の作用メカニズムを知る必要があると考えられる。本稿では，トランスポーターの阻害薬結合様式に関する研究について，筆者らのグループで得られた成果を中心に紹介したい。

９．薬剤排出トランスポーター活性のマイクロデバイスによる計測飯野亮太 31巻3号 , 2015年2月 , pp.108-116

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　薬剤排出トランスポーターは細菌の抗生物質に対する獲得耐性の原因となる。特にRND（resistance-nodulation-cell division）ファミリー薬剤排出トランスポーターはさまざまな化学構造をもつ幅広い化合物を基質として認識し，多剤耐性の原因となることから関心を集めている。しかし，RNDファミリートランスポーターの活性は従来，薬剤存在下での増殖の最小阻害濃度の変化という間接的かつ時間のかかる方法で評価されていた。我々は最近，蛍光発生基質とマイクロデバイスを組み合わせ，大腸菌やサルモネラ菌のRNDファミリートランスポーターacrAB-tolC複合体および緑膿菌のmexAB-oprM複合体の排出活性を，１細胞レベルの高感度かつ簡便・迅速に計測する手法を開発した。本稿では手法の原理と計測例を紹介する。

10．緑膿菌の排出トランスポーターに関連した抗菌薬耐性森田雄二 , 富田純子 , 河村好章 31巻3号 , 2015年2月 , pp.117-123

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　緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）やアシネトバクター属菌種（Acinetobacter spp.）属菌など，本態的に抗菌薬の効きにくいグラム陰性菌で排出トランスポーターによる抗菌薬耐性が問題となる。特にresistance-nodulation-cell division（RND）型多剤排出ポンプと呼ばれる３成分型の排出システムがグラム陰性菌の薬剤耐性の原因として重要である。緑膿菌の場合，抗菌薬耐性に関与するRND型多剤排出ポンプとしてMexAB-OprMやMexXY-OprAなど４つの排出系が知られている。RND型多剤排出ポンプを阻害することで，多剤耐性緑膿菌など多剤耐性グラム陰性桿菌の抗菌薬耐性を克服できる可能性がある。

11．がんの多剤耐性にかかわる薬物排出トランスポーター森田真也 , 寺田智祐 31巻3号 , 2015年2月 , pp.125-133

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　がん細胞の多剤耐性は，がん化学療法における大きな問題となっている。がん細胞の多剤耐性獲得におけるおもなメカニズムのひとつに，ABC（ATP〔アデノシン三リン酸〕結合カセット）トランスポーターであるP-糖タンパク質（P-gp）あるいは多剤耐性関連タンパク質１（MRP1）・乳がん耐性タンパク質（BCRP）の発現があげられる。ABCトランスポーターは細胞膜に存在し，ATPの加水分解エネルギーを利用して薬物を細胞外へ排出する。これまでに，がん細胞の多剤耐性克服を目的として，多くのP-gp阻害剤が開発されてきた。しかし，種々のがんに対する抗がん剤とP-gp阻害剤の共投与による臨床試験では良好な成績を得られておらず，承認には至っていない。薬物抵抗性がんに対する治療向上のために，がん細胞多剤耐性を克服する技術が望まれている。

連載　エイズに見られる感染症と悪性腫瘍（17）

脳原発性悪性リンパ腫柳川泰昭 31巻3号 , 2015年2月 , pp.4-12

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　脳原発性悪性リンパ腫（PCNSL）は，おもにB細胞を由来とする非ホジキンリンパ腫の節外病変として，まれな疾患である。HIV感染症をはじめとする免疫抑制が最大のリスクファクターであり，近年，高齢化の影響もあり増加傾向にある。特徴的な症状・神経所見は認めないが，50～ 80％の症例で初発症状として巣症状を認める。画像所見は，脳室や，くも膜下腔など髄液腔と接している部分に発生することが多く，多発性病変として診断される例もある。標準的な化学療法には抵抗性を示すため，高用量メソトレキセート療法を中心に，抗ウイルス療法や放射線全脳照射を組み合わせて治療を行うが，生存率・機能的予後は依然として不良である。

連載　私達の研究（144）

重症呼吸器感染症における免疫機構の解明　～新たな治療法確立に向けて～石井誠 , 南宮湖 , 浅見貴弘 , 八木一馬 , 高橋左枝子 , 田坂定智 , 長谷川直樹 , 別役智子 31巻3号 , 2015年2月 , pp.136-145

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　呼吸器感染症や敗血症は重篤な致死的疾患であり，わが国でもこれらの感染症は全死因の上位を占めている。また，慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive lung disease：COPD）も死因の上位を占め，なかでも感染を契機としたCOPD増悪により致死的となることが多い。我々はおもに，これらの重症呼吸器感染症やCOPDにおける免疫制御機構の検討をマウスモデルを用いて行っている。本稿では，特に，〈1〉 Lipopolysaccharide（LPS）ショックにおけるマクロライド系抗菌薬の免疫調整作用，〈2〉間葉系幹細胞のインフルエンザ感染における免疫調整作用，〈3〉インフルエンザなどの重症感染症におけるエピジェネティクスの関与，〈4〉 COPD増悪モデルの作成と同モデルを用いた病態の解析の４つの研究に関して紹介したい。

連載

化学療法剤および抗生物質に関する文献紹介（109）木村利美 31巻3号 , 2015年2月 , pp.153-158

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今月の文献紹介 ◆ ESBL菌血症患者においてカルバペネムはピペラシリン/タゾバクタムと比較して生存率を高める ◆ トリアゾールの薬物治療モニタリング：カナダ人における評価レビューと推奨 ◆ 経直腸的超音波診断法による前立腺生検前の予防的セフトリアキソン筋注は入院率を下げる ◆ 持続的腎置換療法中のβ-ラクタム抗菌薬の濃度 ◆ 術後中枢神経系感染症の治療のための生体分解可能なバンコマイシン溶出ポリ［（d,l）-ラクチド-co-グリコリド］ナノファイバー ◆ 小児におけるクロストリジウム・ディフィシル感染症の臨床的特徴：感染症リスクの状況そしてプロバイオティクスは有効かどうか ◆ 早期新生児における腸管内細菌叢の発生と周産期における抗菌薬の影響

巻頭言

ピンチをチャンスに松永直久 31巻3号 , 2015年2月 , pp.19-19

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新連載　消毒エキスパート（１）

WHO，CDC手指衛生ガイドラインに基づく手指衛生剤の選択と使用和田祐爾 31巻3号 , 2015年2月 , pp.146-151

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　2002年に米国疾病予防管理センター（Centers for Disease Control and Prevention：CDC）が発表した手指衛生のガイドライン以前からわが国は，擦式手指消毒薬は医療施設での第一選択薬として使用されているが，本稿ではその選択や使用法について，海外のいくつかの手指衛生に関するガイドラインの記述に基づいて紹介する。消毒薬選択の前提ではありながら見落とされがちな有効性評価の重要性と標準化の現状を海外ガイドラインと比較する。手指衛生について医療施設でもっとも憂慮すべき問題として，手指衛生遵守率の低さがガイドラインで叫ばれているが，その改善戦略に沿う消毒薬の条件を紹介する。また，目的に応じた手指衛生剤として，ウイルス感染対策としての手指衛生，手術時手指衛生などについても，その選択と使用の留意点を述べる。

資料

抗癌剤略号早見表 31巻3号 , 2015年2月 , pp.179-180

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抗癌剤併用療法略号早見表 31巻3号 , 2015年2月 , pp.181-185

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抗菌薬略号早見表 31巻3号 , 2015年2月 , pp.186-189

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バックナンバー 31巻3号 , 2015年2月 , pp.190-191

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2015年４月号予告 31巻3号 , 2015年2月 , pp.191-191

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基本情報

化学療法の領域
31巻3号
(2015年2月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0913-2384 医薬ジャーナル社

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化学療法の領域 31巻3号 (2015年2月発行)

特集 薬剤トランスポーター研究の最新動向と化学療法剤の動態

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巻頭言

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