臨床婦人科産科 65巻6号 (2011年6月)

今月の臨床 ART─いま何が問題か

統計から見たわが国のART 桑原 章
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はじめに

 1978年,英国で世界初のART児が誕生した5年後,1983年にわが国でも初のART児が出生した.筆者が籍を置く徳島大学病院でも1982年に全国に先駆けて医学部倫理委員会が発足し,体外受精が許可され,1984年に無事第1例目の出産となった.当初より全国のART治療をまとめている日本産科婦人科学会の報告1)によると2008年現在,ART実施施設数(登録施設数)は609施設に及ぶ.近年の登録施設数および周期数の推移(図1)をみると,登録施設数は2002年以降ほぼ横ばいとなり(2006年に減少したのは,全登録施設を対象に再審査を行い,抹消となった施設が多かったため),わが国におけるARTは普及期に達していると推測される.一方,ART実施周期数(登録総数)は年々増加の一途をたどり,2008年では190,613周期が登録されている.特に2004年以降,登録件数が一段と増加しているのは,2004年に始まった「特定不妊治療助成制度」の影響も少なからずあると推測される.1989年には449名,全出生の0.04%と全人口に対して非常に稀であったART出生児数も年々増加し,2008年には21,704人が出生している.実に全出生児の2.0%がART児となっている.

 これまで30年間のARTの発展,普及には目を見張るものがあるが,卵巣過剰刺激症候群(OHSS)や多胎妊娠などの副作用,患者から見て高いとはいえない成功率,非配偶者間ARTなどの社会的問題,さらに助成制度の効果と生まれてくる児の安全性など,解決の道筋が示されている点,今も未解決な点,さまざまである.

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はじめに

 現在,周産期医療において,高齢妊娠,合併症妊娠,帝王切開分娩などいわゆるハイリスク妊娠が増加しているが,その一因に生殖補助医療(ART)が関与していることは周知の事実である.最近ではARTにより出生する児は全体の1%を超えてきており,この傾向は今後も続くものと考えられている1).また,ART妊娠では,母体が高齢であることや基礎疾患を持っていることも多いことから,母児の周産期予後が明らかに悪いことも指摘されている.本稿では,ART妊娠における周産期医療の問題点について,諸外国の報告とともに,日本産科婦人科学会周産期委員会で作成された日本産科婦人科学会周産期登録データベースを用いた検討2, 3)について述べる.

ARTによる出生児の問題

1.生後発育と先天異常 平原 史樹
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はじめに

 人類初の体外受精を成功させたケンブリッジ大学名誉教授エドワード博士と産婦人科医ステプトー博士は1978年に世界初のいわゆる“試験管ベビー”としてルイーズ・ブラウンさんを誕生させた.その後ルイーズさんは自然に妊娠し健児を得ている.生殖補助医療(assisted reproductive technology:ART)による出産児数はいまや年間1万出生を大きく超え,新生児の50~60名に一人はARTによる出産児といわれている.いままでにも児の健康や先天異常とARTとの関係を論じた報告が数多くあるが,最近の報告では,不妊として診療を受ける医学的理由が背景にあることから,やはり,若干の問題点の存在が指摘されている.しかしながらその背景には,複雑な要因の介在が示唆されてきている.本稿ではそれらの各論を論じることとする.

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はじめに

 体外受精を世界で初めて報告したRobert G. Edwards博士が2010年のノーベル医学生理学賞を受賞した.世界中で生殖補助医療(ART)の恩恵を受けた出生児はこれまで約400万人にも上り,わが国では20万人を超えている.ARTを成功に導く関連要素として,配偶子採取と取扱い,体外での受精,体外胚培養そして着床(胚移植)が挙げられるが,生体内で緻密に制御されている生殖にかかわる生物学的および生理学的事象が体外で行われる影響が解析されてきた.特に,エピジェネティック修飾の成熟途上にある配偶子・胚を扱うことからエピジェネティック異常症との関連性を指摘する報告もある.

 本稿ではARTを背景にしたエピジェネティクスの知識を整理し,エピジェネティック異常症との関連について知見を紹介する.

生殖医学・医療のトピックス

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はじめに

 始原生殖細胞は胎仔に存在している未分化な生殖細胞で,哺乳動物では胚発生の初期段階で多能性幹細胞から分化する.その後,活発に増殖しながら発生が進む胎仔内を移動し,将来の卵巣や精巣の元になる生殖巣原基に到達し,そのなかで減数分裂を経て精子または卵子へと成熟する.これまでの研究から,こういった始原生殖細胞の発生過程を,部分的にではあるが再現できる培養系が確立されている.また始原生殖細胞は,配偶子にのみ分化する単能性の細胞だが,特定の条件下で培養することにより短時間で多能性幹細胞に再プログラム化されることが知られている.本稿では,研究が進んでいるマウスの始原生殖細胞に主に焦点を絞り,その培養系についての知見を概説する.

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はじめに

 2010年度のノーベル生理学・医学賞はケンブリッジ大学名誉教授のR.エドワーズ博士に授与された.体外受精技術の開発が受賞業績である.1978年に初の体外受精児が誕生して以来,今日までに約450万人の体外受精児が出生している.そうしたなか,体外受精の恩恵に浴さない不妊患者の存在がクローズアップされている.すなわち,生殖細胞形成不全に起因する絶対不妊の患者である.エドワーズ博士はこのような推移を見越していたかのように1960年代後半,ウサギのES細胞の樹立を試みている1).エドワーズ博士の目的の1つにはES細胞からの生殖細胞の分化誘導があったのではないかと考えている.

 今回,ES細胞の樹立や核移植ES(nuclear transfer ES:ntES)細胞樹立,ES細胞からの生殖細胞の分化について紹介し,ES細胞は絶対的不妊患者を救う細胞になりうるかについて考えてみたい.

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はじめに

 2007年,京都大学の山中博士らのグループによって人工多能性幹細胞(iPS細胞)が作成された1).iPS細胞は,体細胞にOct4,Sox2,Klf4といった転写因子を導入し,人工的に後天的遺伝子(エピジェネティック)修飾をリセットすることで作成される幹細胞であり,胚性幹細胞(ES細胞)に非常によく似た性質を有している.iPS細胞の作成には例えば患者の皮膚の一部や少量の末梢血があればよく,もともとが患者自身の細胞であるために免疫拒絶を受けないという利点があることから,再生医療の資源として大きな期待を集めている.

 マウスにおいては,iPS細胞をマウス初期胚(胚盤胞期胚)に注入してやると,胚の発生に同調してキメラマウスを形成し,キメラマウスの生殖巣内にはiPS細胞に由来する精子あるいは卵子が形成されることが知られている2).残念ながらヒトでは倫理的,技術的に同様の実験を行うことが不可能であるため,発生能力を持った生殖細胞への分化能については確認されていないが,理論的にはiPS細胞は体細胞だけでなく,精子や卵子を含む生殖細胞に分化可能であると考えられる.このことから,iPS細胞の利用価値は再生医療分野だけでなく生殖医療分野にも大きく広がる可能性がある.

 iPS細胞は,主に以下の3点について生殖医療に貢献しうると考えられる.

1)試験管下で分化誘導することにより生殖細胞発生過程を可視化し,詳細な分化機構の解明を可能にする

2)難治性不妊症の患者からiPS細胞を作成し生殖細胞の誘導を試みることで,不妊症の原因と解決法を探索する手段となる

3)不妊症の患者から作成したiPS細胞を用いて生殖細胞を作成し,直接または間接的に不妊治療に用いる

 本稿では生殖医療分野におけるiPS細胞の可能性について順次論じていきたい.

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無精子症

 子どもを授からない場合,子どもが産めない女性に原因があるかのように以前は思われがちであった.しかし,不妊症の原因が男性側のみに存在するもの(約20%)と男女ともに存在するもの(約30%)を合わせて,少なくとも約半数に男性側の因子が関与していることが次第に知られるようになり,現在では,不妊症の検査や治療は男女ともに重要であると認識されている.男性の不妊症の原因は約9割が造精機能障害であり,その最も重篤な表現型が非閉塞性無精子症(non-obstructive azoospermia:NOA)である.すなわち,精巣内の精細胞において,精祖細胞から精子にまで分化する過程で障害をきたしたものである.先天性のものが多いとされ,従来,絶対不妊症と考えられてきた性染色体異常のKlinefelter症候群はNOAの約10%程度を占めるといわれている.

 NOAの診断において,以前は精巣生検術が行われていた.同時に精巣生検術で得られた精巣組織内に精子を認めず,NOAと診断されれば挙児の可能性がないものと判断されていた.しかし,やがて精巣組織は精細管部位により造精機能が不均一であること,同時にごくわずかな精子が精巣内に存在したとしても,必ずしも精液内に精子が射出されるものではないという事実が知られるようになった.そのため,仮にNOAであっても精巣組織内にわずかながら精子が存在する可能性が強調され,顕微授精(intracytoplasmic sperm injection:ICSI)を含めた最近の補助生殖技術(assisted reproductive technology:ART)の進歩も相俟って,いかにして精巣内精子を確実に採取し,ICSIに供するかが焦点となった.

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はじめに

 ART臨床で,不成功を繰り返す症例は稀でない.その原因としては,(1)胚の不良,(2)子宮の着床・妊娠維持能の不良が考えられる.実際には両原因がさまざまな比率で混在するのであろうが,あえて大別するなら(1)のほうがより高頻度と考える.本稿では,それぞれの原因に対する対処法につき論ずることとする.

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はじめに

 卵子の成熟や初期胚発生には卵細胞質が重要な役割を果たしている.しかし,加齢に伴い,卵細胞質の細胞骨格などの機能不全による染色体不分離卵子の増加1),ミトコンドリアの機能不全2)による胚発生率の低下など,妊娠率低下の原因となる要素が増加すると考えられている.その治療方法として,細胞質内精子注入(ICSI)法を施行する際などに使用する,マイクロマニピュレーション技術を用いて,患者(ドナー)由来卵子の卵細胞質とレシピエント由来卵子の卵細胞質を置換する方法,すなわち卵細胞質置換技術が有効であると提唱されている.また,同法は,ミトコンドリア病患者の変異あるいは欠失ミトコンドリアDNAを持つ卵細胞質を正常なミトコンドリアを持つ卵細胞質に置換し,ミトコンドリア病の次世代への発症を予防する方法としても有効であると考えられている.本稿では,卵細胞置換技術に関する,基礎研究の紹介とともに,臨床応用へ向けての今後の課題について考察したい.

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はじめに

 がん患者のがん治療後による卵巣機能不全は,治療年齢により将来妊孕性が消失する可能性を含む問題である.BroughamとWallace は高用量化学療法や全身放射線治療が小児および若年女性がん患者に対する治療後卵巣機能不全の高リスクであると指摘している1).妊孕能温存の方法として女性では手術時に卵巣移動術を施行することにより,放射線治療による影響を軽減する方法や,GnRH agonistを併用することで化学療法の影響を軽減する方法が以前より取られてきた.近年,高度不妊治療技術が進み,がんと診断された場合に,治療開始前に夫がいれば体外受精・胚凍結を実施し,単身であれば卵子凍結を実施する試みが行われてきた.また男性の場合も同様に,精子凍結,精巣組織凍結が実施されている.しかし実際にがんと診断され,手術や化学療法の治療開始日が決定した際に,高度不妊治療技術にて十分に妊娠可能な胚もしくは卵子を獲得することは,女性の場合,月経周期の関係から非常に困難である.

 2004年,ベルギーのDonnezら2)はホジキン病の患者に対し卵巣組織凍結を実施し,その組織をがん治療後に移植することで自然排卵し,妊娠,出産と成功を納めている.この報告を初めに,2005年イスラエルのMeirowら3)は非ホジキン病の患者に対し,同様の技術を行い体外受精にて児を獲得している.その後も2006年にはデンマークでの,Rosendahlら,Andersonらの報告とつぎつぎと報告が続き4),2011年1月AnnMedにDonnezら5)が報告したレビューによると,現在10名を超える生児が出産している.

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はじめに

 しばしば「人間を生殖の道具としてはならない」といわれる.しかしながら,生物個体はそもそも生殖のための道具としての側面を有し,生殖は個体を犠牲とする可能性を内包する行為である.したがって生殖を補助することは個体の健康をおびやかし,個体を道具化する危険をはらんだ行為であるということも可能で,配偶者以外の第三者を介入させることはその危険を広げることでもある.こうした認識に立ったとき,子どもを得ようとすることがどこまで基本的な権利と考えられるか,他人の健康を危険に曝すことがどこまで許されるのか,議論の分かれるところである.

 1799年にイギリスのJohn Hunterが射出精液を用いて人工授精を行って以来,「生殖の性交からの分離」が可能となった1).Hunterが行ったのは配偶者間の人工授精であるが,性交から分離されたことにより,生殖への第三者(非配偶者)の介入が容易になったといえる.夫以外の男性から提供された精子を用いて人工授精法を行うAIDは,無精子症を適応として,1930年代には行われていたと推定されており,日本でも1948年から慶應大学などの限られた施設で行われている.

 体外受精(IVF)・顕微授精(ICSI)を含むARTの発達は生殖への非配偶者の介入をさらに加速した.提供卵子を用いたIVFは1985年に報告され2),2011年時点では多くの国で,提供配偶子を用いたARTがすでに日常診療として確立している.

 提供配偶子を用いたARTとは別に,第三者女性の子宮に依頼者カップル配偶子に由来する胚を移植する方法(IVFサロガシー)が存在する3).第三者女性(サロゲートキャリア)が妊娠分娩に伴う医学リスクを負うことから,より複雑な倫理的・法的問題を内包している.IVFサロガシーについては,商業的なサロガシーを法的に規制している国が大多数であり,配偶子提供とは状況が全く異なることを認識すべきである4,5)

 本稿ではこれらの非配偶者間ARTに関して,(1)倫理的問題,(2)医学的問題,(3)法的・社会制度的問題に分けて論じる.

連載 病院めぐり

小田原市立病院 平吹 知雄
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 小田原市は神奈川県西部の西湘地区に属している人口約20万人の市です.当院は1958年6月に開院.当初から2名の産婦人科医が在籍し,助産婦4名,産婦人科病床数10の陣容で分娩も取り扱いしていました.地域住民に信頼される産婦人科づくり,公私医療機関の相互理解と協調をモットーに医療体制の礎が築かれていきました.1970年から4名体制となり,特に産科医療の充実がはかられることになりました.さまざまなスタッフの努力が産科救急小田原方式として結実することになり,1976年前後には全国的にモデルケースとして紹介され,その思想は現在の神奈川県周産期救急医療システムにも受け継がれています.

 1985年から現在の病院棟が稼働し,417床の病床のうち産科25床,婦人科20床を占めています.西湘地区の中核病院として産婦人科疾患に関して全領域を取り扱っています.特に周産期医療では妊娠28週以降の早産児,児体重1,000 g以上の低出生体重児にも対応できる6床のNICUを併設しています.地域周産期母子医療センターの認可を受け,小児科とともに西湘地区基幹病院として,地域を中心に県下全域からの周産期救急を受け入れ,その役割を担っています.一方で一般の妊娠も受け入れ,多数の妊娠分娩を取り扱っています.2010年は739件の分娩がありました.自然分娩を基本としていますが,難産症例に対しての積極的な分娩管理も行っています.合併症妊娠も多いため帝王切開分娩も多くなり,162例となりました.産後は母児同室としており,積極的に母乳育児を推進しています.希望があれば夫立ち会い分娩も可能にしています.臍帯血バンクにも協力させてもらっていますが,今年からはエコチルへの対応も始まりました.

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 更年期後のエストロゲン(以後,Eと略す)療法のとき,E単体ではなく,それに黄体ホルモン(以後,Pと略す)を加えることにより子宮内膜癌の発生を防ぐことは日常的に行われている.この両ホルモンの使用に際して,E+Pを毎日連続して服用する持続的(continuous)な方法と,1か月の後半に,10~14日間にわたり,黄体ホルモンを付け加えるsequential(シクエンシャル)の方法があることも周知である.シクエンシャルのなかにも3か月に1回,14日間,Pを加える方法などがあり,これはlong cycle sequentialともいわれて区別されている.

 子宮内膜癌の約80%は内膜増殖症(endometrial hyperplasia)を前駆として起きる.このような内膜癌はI型腫瘍(type I tumor)と呼ばれ,分化度の比較的高い腺癌(low-grade adenocarcinomas)で,予後はかなり良好である.それに対して,II型腫瘍(type II tumor)は,serous papillary carcinomas, clear cell adenocarcinomas, squamous carcinomasなどで,ポリープやその他の非増殖型の内膜病変を前駆としている.II型腫瘍は,I型腫瘍に比較して,一般的に悪性度はより高く,また,発見時にstageがより進行していることが多い.

連載 教訓的症例から学ぶ産婦人科診療のピットフォール

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症例(1)

■患者 26歳,0経妊0経産.

■主訴 原発性不妊症,不正性器出血.

■既往歴 甲状腺機能低下症.

■家族歴 特記すべきことなし.

■現病歴

 挙児希望にて近医を受診し,諸検査の結果,甲状腺機能低下症および高プロラクチン血症を指摘された.チラーヂン®S(25)1錠/日およびカバサール®1/2錠/週投与とともに1か月前に人工授精を施行され,hCG 5,000単位とプロゲデポー® 125 mgの筋注を受けた.その2週間後より不正性器出血が止まらないとのことで当科紹介となった.

連載 OBSTETRIC NEWS

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 米国食品医薬品局(FDA)は,2011年2月17日に米国で早発陣痛の治療に使われてきた,β2受容体作動薬terbutaline(硫酸テルブタリン~日本商品名:ブリカニール)使用に対する新しい警告を出した.

 警告の要旨は,

1)テルブタリン注射は,重篤な母体の心臓病や死亡の問題があるので,入院でも外来でも,予防または長期間治療(48~72時間)に使用すべきではない

2)テルブタリン内服剤は,有効であるという証明がないこと,注射と同様に安全性に関する心配があるので,早発陣痛の予防またはいかなる治療にも使用すべきではない

というものである.

連載 サクラの国のインドネシア・14

最後の国家試験 東梅 久子
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3回目の看護師国家試験

 3回目の看護師国家試験が近づいてきた.経済連携協定(EPA:economic partnership agreement)が締結された当初3年間と定められた看護師国家資格の取得期限は,延長や受験機会の拡大の動きもあるものの,第一陣として来日したインドネシア人看護師にとって最後の受験になる可能性もある.試験を前に緊張している様子が伝わってくる.

 来日後に半年間の日本語研修を受けた直後の1回目の国家試験は,問題が理解できるはずもないだけ負担も少なかったように見えた.2回目は周囲からのプレッシャーもあってか,緊張して頑張るという言葉を連発しているように見えた.3回目は諦めが漂っている.またダメかも.今回合格できなければ帰国することになる可能性があり,日本を離れることを考えては泣いているというインドネシア人看護師もいた.

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 近年,婦人科領域における良性疾患の手術では腹腔鏡が広く用いられている.さらにこの数年,美容面を考慮した単孔式手術が婦人科領域においても行われるようになってきた.しかしながら,単孔式手術では腸管による手術野の狭小化が問題となり,特にダグラス窩における洗浄や止血操作に難渋することが多い.われわれは,単孔式腹腔鏡下手術においてダグラス窩の洗浄などにおけるスポンジ・スペーサーの有用性を確認しえた症例を経験した.

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 年齢は41歳.下腹部の張り,背部・腰部重苦感を主訴に受診した.

 超音波検査,CT, MRI検査で腫瘍内部に網目状に細かな隔壁を有する新生児頭大の嚢胞性腫瘍を認め,卵巣癌を疑った.腫瘍マーカーではCA 125が57.5 U/mlと軽度上昇していた.開腹手術を施行したところ,子宮は正常大で,子宮後壁下部より発生した,一見卵巣腫瘍と思われる長径20 cmの嚢胞性に水腫様変性をした漿膜下筋腫であり,筋腫核出術を施行した.

 卵巣悪性腫瘍を思わせる多嚢胞性骨盤腫瘍の場合には,変性した漿膜下平滑筋腫の可能性を考慮し,症状,子宮との連続性の有無,血中CA 125値,子宮からのflow voidの有無などに注意し,鑑別診断を進める必要があると思われた.

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1.助成種目:第26回基礎医学医療研究助成金

基礎医学研究に関する一定の目的を持ったプロジェクトに必要な資材,機材,書籍の購入や,人材の確保のための費用に対して助成を行います.

2.助成金額:1件につき規模に応じて10万円から100万円.

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学術集会長:木曽良明(長浜バイオ大学ペプチド科学研究室 客員教授)

会   期:平成23年8月26日(金)・27日(土)

会   場:千里ライフサイエンスセンター(大阪,豊中市)

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投稿規定

著作権譲渡同意書

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アンケート用紙

次号予告

編集後記 神崎 秀陽
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 東日本大震災に関連して「想定外」という言葉を飽きるほど聴かされました.地震や津波の規模が「想定外」で,また原子力発電所の電源喪失から核燃料溶解にいたる過程も「想定外」という発言を聞いていると,政治家,官僚はもとより,企業責任者や御用学者にいたるまで関係者すべてが責任逃れの言い訳をしているとしか思えないのは私だけでしょうか.少なくとも医学の世界では,医療事故が想定外として許容されることは考えられません.

 東北三陸沖プレート部では,9世紀に今回と同規模の「想定外」の津波をもたらした大地震があったことがごく最近になって検証されたことから,従前の津波への対応策は問題とする学者もいたことが報道されました.一方,原子力発電所の事故については,一部の反原発グループの政治家や民間活動家は電力喪失により今回のような制御不能事故が起きるリスクを指摘していたものの,関連する学会や企業の研究者にはその認識は全く欠けていたようです.電力業界と大学の原子力研究者や政界との関係がどうであったかは分かりませんが,原子力応用学を専攻する学生の主たる民間就職先は電力会社でしょうから,強固な産学連携関係があったと推測できます.また地元においては,発電所誘致がもたらした莫大な経済的恩恵を受けたものが多数いたことも事実で,原発事故で避難した年配住民の1人がインタビューで,「やはり罰が当たったのかもしれない」と話していたことは印象的でした.

基本情報

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臨床婦人科産科
65巻6号 (2011年6月)
電子版ISSN:1882-1294 印刷版ISSN:0386-9865 医学書院

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