INTENSIVIST 15巻4号 (2023年10月発行)

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特集　ICUで遭遇する免疫異常

1．はじめに—免疫異常を理解し，今後の実臨床へつなげる牧野　淳 15巻4号 , 2023年10月 , pp.551-552

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本特集のタイトルである「ICUで遭遇する免疫異常」を初めてご覧になられた読者諸氏は，書かれている内容もきっと難しいと思われたに違いない。かくいう筆者も，免疫学は頭の良い人が専門とする難しい学問というイメージがあり，今まで極力避けてとおってきた。ところが，免疫学に関する近年の進歩は目覚ましく，集中治療医としてもはや看過できない状況へ変わってきた。本特集では，筆者のようにこれまで免疫学を苦手としてきた，あるいは臨床免疫学へなじみのなかった医療者を対象に企画した。意外なことに，10年以上の歴史を重ねる当誌において免疫異常をテーマとして取り上げるのは今回が初めてである。それでは，免疫異常が集中治療領域でまれな病態であるかといえば，決してそのようなことはない。むしろ敗血症をはじめ血管障害や外傷，大手術後では，程度の差こそあれ免疫異常を生じている。ところが，これまでは免疫異常を客観的・経時的に評価するゴールドスタンダードが存在せず，しっかりとした評価ができなかった。その後，免疫学の進歩のおかげで，ICU患者における免疫異常とその臨床経過は病態や疾患によらずオーバーラップすることが次第に明らかになってきた。本特集の目的は，こうしたICUでみられる免疫異常の病態生理を理解し，今後の実臨床へ結びつけられるようにすることである。

　総論では，正常と異常な免疫応答について概説した。正常な免疫応答は大きく，抗原非特異的に反応する自然免疫と，外来抗原や病原体へ特異的に反応する獲得免疫へと分けられる。いずれの免疫応答も，病原体関連分子パターンpathogen-associated molecular patterns（PAMPs）あるいは傷害関連分子パターンdamage-associated molecular patterns（DAMPs）の産生をきっかけに炎症反応が惹起され，免疫応答が開始される。正常な免疫応答では，炎症反応が過剰となる前に抗炎症反応がブレーキをかけ，炎症反応は収束する。ところが，正常な免疫応答のバランスが崩れると，以下に述べる異常な免疫応答が引き起こされる。

Part 1　総論集中治療医が知っておきたい臨床免疫学

2．正常な免疫機能—自然免疫，獲得免疫の基本的な役割と機能小野　聡 15巻4号 , 2023年10月 , pp.553-560

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免疫とは，本来生体にとって望まれない侵入物，例えば，細菌やウイルスなどを回避・排除するために十分な生体防御能を有する状態といえる。この反応は，まず自然免疫，次いで獲得免疫が働く。自然免疫は原始的生物から存在する仕組みで，これを担う主な免疫細胞は，マクロファージや好中球といった，細菌などを食べる貪食細胞である。マクロファージの前駆細胞は骨髄で産生され，血中に放出され単球と呼ばれるが，組織に移行し成熟してマクロファージへと分化する。一方，獲得免疫の中心はT細胞とB細胞である。T細胞は，骨髄由来の前駆細胞から胸腺で産生されるリンパ球でT細胞受容体を保有し，通常はCD4かCD8が陽性である。B細胞は，骨髄の前駆細胞から作られるため骨髄由来リンパ球といわれる。B細胞は成熟したあと，リンパ節，脾臓，血液に分布し，抗原刺激を受けて抗体産生細胞となる。

3．異常な免疫応答—SIRS，CARS，MASについて矢野　裕之 , 金城　光代 15巻4号 , 2023年10月 , pp.561-579

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全身性の炎症と組織障害を特徴とする全身性炎症性症候群（SIRS）は，さまざまな外的・内的侵襲ストレスに対する過剰な免疫応答の結果として引き起こされる。一方で，炎症と同時に起こる抗炎症反応が優位になると，代償性抗炎症反応症候群（CARS）と呼ばれる免疫抑制状態となり続発性の感染症リスクが増加する。本稿では，感染症におけるSIRS/CARSを例に，免疫学的な観点から解説を行う。

　また，全身型若年性特発性関節炎や成人発症Still病に合併するマクロファージ活性化症候群（MAS）は，過剰な免疫応答からサイトカインストームに至り，臓器障害を起こす致命的な疾患である。一次性血球貪食性リンパ球組織球症の病態を参考に，MASについて解説する。

4．persistent inflammation, immunosuppression, and catabolism syndromeの免疫学—PIICSの特徴と免疫療法，そして栄養療法について井上　茂亮 15巻4号 , 2023年10月 , pp.581-588

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persistent inflammation, immunosuppression, and catabolism syndrome（PIICS）は，持続性炎症・免疫抑制・異化亢進を特徴とする重症病態後の症候群で，長期入院（14日以上），炎症（CRP値＞50μg/dL），免疫抑制（リンパ球数＜800/μL），適切な栄養摂取にもかかわらず体重減少（入院中の除脂肪体重の減少＞10％，またはBMI＜18，血清アルブミン＜3.0g/dL）を定義としている。敗血症や外傷後のPIICSの病態は不明な点が多いが，緊急骨髄造血能の低下による骨髄由来抑制細胞の増殖および活性化，T細胞の疲弊，制御性T細胞の増加など，さまざまな免疫学的変化をきたす。PIICSの治療として，インターロイキン（IL）-7などのサイトカイン療法や免疫チェックポイント阻害薬による免疫療法の応用が検討されている。経腸栄養は，感染症の抑制や病院滞在期間の短縮に関するエビデンスを有しており，適切な栄養療法とリハビリテーションがPIICS予防の可能性を秘めている。

5．後天性免疫不全の分類と評価 ①集中治療医の視点—いつ疑い，どのように評価するか大野　博司 15巻4号 , 2023年10月 , pp.589-606

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重症で合併症を伴い，反復性で治療に抵抗性を示し，まれな微生物による感染症では免疫不全を疑う。後天性免疫不全では，まず解剖学的な要因，低栄養，糖尿病など基礎疾患に伴う複合的な免疫不全の状態を考える。次に①食細胞障害（特に好中球減少），②細胞性免疫不全，③液性免疫不全（脾機能・補体機能不全を含む），④皮膚粘膜バリア破綻の4つの要素および基礎疾患を評価することで，問題となる微生物が推測される。加齢と栄養障害が関連する内科疾患である糖尿病，肺気腫，慢性腎臓病，肝硬変，慢性心不全では，後天性の免疫不全と考えるべきである。後天性免疫不全に伴う感染症に対しては，早期診断，適切な抗菌薬投与・補助療法を行い，可能ならば免疫不全をきたす原疾患自体への治療と免疫賦活療法（免疫グロブリン静注など）を考慮すべきである。

6．後天性免疫不全の分類と評価 ②感染症医の視点—薬物を知り，その特有の感染症リスクを考えよ本田　仁 15巻4号 , 2023年10月 , pp.607-615

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ICUに入室する患者には，背景に免疫不全の病態を有する患者が数多く存在している。免疫不全患者が感染症に罹患した際の予後は一般的に悪い。また，昨今さまざまな免疫抑制剤や抗腫瘍薬が使用可能となり，各薬物投与後に生じる，いくつかの特徴的な感染症が認知されている。一般に免疫不全患者の感染症では，想定される起炎菌，使用すべき抗微生物薬も一般の感染症と異なることがあり，この分野の感染症診療の包括的な教育が必要である。

Part 2　ICUで遭遇する免疫異常の代表的疾患

7．敗血症の免疫学—免疫麻痺の理解と免疫療法，今後の課題渡邉　栄三 15巻4号 , 2023年10月 , pp.617-625

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敗血症は，感染に対する制御不十分な生体反応に起因する，生命の危機を及ぼす臓器障害と定義される。その生体反応のなかでも，特に制御困難なものとして免疫麻痺が挙げられる。この状態に陥る要因として，T細胞の疲弊，細胞死（アポトーシス）に続発する経路が重要である。そして免疫チェックポイント機構は，免疫麻痺において中心的役割を担っている。敗血症と癌との間にはT細胞免疫能における相同性が知られ，ともにT細胞の賦活化経路での治療効果が期待されるようになった。しかし臨床応用に際しては，治療対象の選別や，治療効果のさらなる改善，免疫チェックポイント発現のモニタリングなどによる敗血症患者の免疫能の評価が必要であり，いまだ多くの課題が残されている。

【コラム】〔Pros/Cons〕敗血症に対するサイトカイン除去療法は有効か？—Pro：有効である服部　憲幸 15巻4号 , 2023年10月 , pp.626-630

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サイトカイン除去療法は，敗血症ガイドラインのclinical questionにも挙げられていない。主に無作為化比較試験（RCT）を評価し作成する現在の手法のもとでは妥当な結果である。しかし，一部のヘモフィルターが高いサイトカイン除去能をもつことは古くから示されている。また，それらのヘモフィルターを用いたサイトカイン除去療法を施行している施設の救命率は概して高い。RCTによる証明が積年の課題であるが，ガイドラインの普及や医療の進歩，さらに高齢化を含む患者背景の変化のため，サイトカイン除去療法の恩恵にあずかる患者は限定的になってきている。対象患者を厳密に規定した良質なRCTの実施は極めてハードルが高く，本治療法普及のボトルネックとなっている。

【コラム】〔Pros/Cons〕敗血症に対するサイトカイン除去療法は有効か？—Con：有効ではない岩崎　夢大 15巻4号 , 2023年10月 , pp.632-635

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サイトカイン除去療法のエビデンスに関して，こうすれば有効，ああすれば無効，などとたくさんの話が持ち上がっている。よく話として持ち上がるのは「理論上の有効性」「研究デザインの不適切さ」「対象コホートの問題」などであろうか。

　Conの立場として，ガイドラインで否定されている，無作為化比較試験（RCT）で否定されている，だけでは味気がない議論になる。Conの立場でありながらも，どのようにすればこの議論がProの立場の医療者にも響くのか，それぞれの立ち場の医療者が正しいエビデンスを把握し，それでもなおサイトカイン除去療法を使う・使わないを判断できるように解説していきたい。

8．COVID-19の免疫学—SARS-CoV-2と免疫に関して現時点でわかっていること古谷　賢人 , 伊東　直哉 15巻4号 , 2023年10月 , pp.637-650

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新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）は免疫による生体防御システムを巧みに回避することで，世界的な大流行を起こしている。例えば，SARS-CoV-2は感染初期にインターフェロン（IFN）の放出を抑制することで，効率的なウイルス増殖を可能としている。またその後にサイトカインストームを誘導することで，肺以外にもさまざまな臓器障害を引き起こす。重症新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の予後は，抗ウイルス薬に加えて，ステロイドやインターロイキン（IL）-6阻害薬，ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬といった免疫調整薬を併用することによってパンデミック初期よりも改善している。またSARS-CoV-2に対するmRNAワクチンやウイルスベクターワクチンの開発もCOVID-19重症化予防に大きく寄与した。SARS-CoV-2に対する免疫反応を理解することは，COVID-19患者の病態把握に重要である。

9．ARDSの免疫学—免疫学的な病態生理から考える今後の薬物治療片岡　惇 15巻4号 , 2023年10月 , pp.651-663

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急性呼吸促迫症候群（ARDS）は「何らかの傷害」後に肺と全身を舞台に引き起こされる免疫学的反応を主な原因とする，非心原性肺水腫である。重度の低酸素血症をきたし，重症のARDS患者の死亡率は医学が進歩した今日でも30％を超える。これまで幾多の薬物治療が検討されてきたが，ARDSの発症・進展を防ぎ，死亡率を改善させる薬物は証明されていない。これは，ARDSに対して個々の患者において肺と全身の傷害やそれに対する免疫学的反応の程度が異なるという，ARDSの異質性が一因と考えられている。近年ではバイオマーカーを用いてARDSを高炎症と低炎症のサブフェノタイプに分け，それぞれに対して薬物治療の効果を検討する臨床試験や，ARDSに対する幹細胞治療が計画・実行されようとしている。「ARDSの免疫学」がARDS治療のブレイクスルーとなる可能性がある。

【コラム】大動脈解離でみられるARDSの病態生理—低酸素血症でARDSと診断できるのか？八重樫　悠 , 則末　泰博 15巻4号 , 2023年10月 , pp.664-671

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日常診療において，大動脈解離発症後の患者で，手術加療の有無にかかわらず，著しい低酸素血症をしばしば経験する。低酸素血症を引き起こす機序として，術前のStanford A型解離の患者，Stanford B型解離の患者では，解離自体で惹起される炎症反応による肺内シャントの増加が主な機序と考えられる。また，Stanford A型解離術後に経験するいわゆる急性呼吸窮迫症候群（ARDS）様の病態は，解離による炎症反応に加えて人工心肺の影響，手術侵襲，そして大量の輸血・輸液が大きく関与している可能性が高い。本コラムでは，免疫学的観点からみた大動脈解離と低酸素血症，そしてARDSについて考察する。

10．外傷後の免疫学—SIRSとCARS，そしてPIICS 大須賀　章倫 15巻4号 , 2023年10月 , pp.673-684

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外傷後に起こる免疫応答は，損傷した自己組織に反応して起動され，損傷組織の除去，および侵入してくる細菌などの外来異物の除去，そして組織修復へと続く一連の反応であり，元来生物がもっているプログラミングされた反応だと考えられている。現代医学の発展に伴い，通常では治癒し得なかった外傷患者の救命が可能になると，このプログラミング反応では修復は不十分となり，種々の問題が発生するようになった。本稿では，この外傷に特異的な免疫応答のメカニズムと，新たに生じてきたPIICS（persistent inflammation, immunosuppression, and catabolism syndrome）という概念について述べ，現在までに行われてきた治療法と今後の展望について概説する。

11．HIV感染症でみられるIRIS—想定しておけば慌てずにすむ塚田　訓久 15巻4号 , 2023年10月 , pp.685-689

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抗HIV療法（ART）を開始したあとに，日和見疾患の症状が悪化することがあり，免疫再構築症候群（IRIS）と呼ばれている。IRIS発症時には，ARTと原疾患に対する治療を継続しつつ，必要に応じて炎症に関連する症状に対する治療を行う。IRISは，通常は一過性であり予後は良好であるが，生命予後の悪化や重篤な機能障害につながる場合がある。ART開始前の日和見疾患スクリーニングが重要である。

12．免疫再構築症候群（IRIS）の免疫学—non-HIV患者でみられるIRIS：その多様な病態の臨床的特徴牧野　淳 15巻4号 , 2023年10月 , pp.691-698

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免疫再構築症候群（IRIS）は，これまでHIV（ヒト免疫不全ウイルス）感染症患者にしかみられないと考えられてきたが，近年non-HIV患者でも似た病態がみられることがわかってきた。non-HIV患者では，免疫抑制剤の中止や減量，免疫チェックポイント阻害薬の導入，好中球減少からの回復，出産などを契機に宿主の免疫が急速に賦活してIRISをきたす。HIV患者のIRISと異なり，背景や発症機序が多様であることから，概念そのものや診断基準，治療法がいまだ確立していないことが問題である。今後，non-HIV患者におけるIRISの症例を集積し，疾患概念とともに診療指針が確立することが望まれる。

13．自己免疫疾患の免疫学—重症膠原病のマネジメントに必要な臨床免疫学鈴木　翔太郎 , 萩野　昇 15巻4号 , 2023年10月 , pp.699-719

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集中治療の現場で遭遇する膠原病には，診断未確定で，発症時の症状が重篤臓器病変を伴うものである場合と，すでに特定の膠原病の診断を受けており，ステロイド・免疫抑制剤・生物学的製剤による治療を受けている場合の2パターンがある。

　前者においては，すでに生じている臓器障害の保護療法を行いつつ，可能なかぎり早期に診断することが必要である（“When is more important than how”の原則）。後者においては，原疾患の治療薬が誘発した（日和見）感染症や，感染症による原疾患活動性の悪化を逐一評価・加療しなければならない。

　本稿では，集中治療を要する膠原病（疑い症例を含む）において，疾患をまたぐ重症病態・疾患特異的に注意を要する病態を取り上げ，そのようなまれかつデータの少ない病態を診療するうえで，の「補助線」となるようなコツ（tips）を含めて総説した。

Part 3　免疫不全・過剰に対する治療戦略

14．免疫異常に対する治療戦略—免疫抑制治療の有害事象と使用時の注意点杉森　祐介 15巻4号 , 2023年10月 , pp.721-737

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新しい機序の免疫抑制剤や癌治療が実用化され，多くの疾患の生命予後や生活の質（QOL）が改善した。その一方で，医原性に免疫抑制状態を呈する患者の数は増え続けている。免疫抑制治療中の患者が集中治療管理を要することは少なくないので，集中治療医も治療薬の作用機序や有害事象を把握していることが望ましい。本稿では，まず膠原病における免疫抑制剤の使い方の大枠もまとめる。次いでステロイドの使い方を詳述し，他の免疫抑制剤や生物学的製剤，JAK阻害薬の代表的な有害事象を概説する。免疫異常につながる悪性腫瘍の治療として，mTOR阻害薬，プロテアソーム阻害薬，免疫チェックポイント阻害薬，CAR-T療法にも言及する。

【コラム】GBSに対するIVIg vs. 血漿浄化療法—GBSの機序とそれに対するIVIgや血漿浄化療法が有効である理由吉野　俊平 15巻4号 , 2023年10月 , pp.738-742

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Guillain-Barré症候群（GBS）の治療は，1950年代までは対症療法のみであった。1950〜1960年代に副腎皮質ステロイド療法が導入されたが，その後の無作為化比較試験（RCT）の結果からステロイド単独治療の有効性は否定された。1970〜1980年代には血漿浄化療法が導入され，大規模RCTによりその有効性が確認された。1990〜2000年代には経静脈的免疫グロブリン療法（IVIg）が行われ，血漿交換を対照とした多施設RCTを施行し，同等の有効性があることを確立した。さらに，2010年代には生物学的製剤を用いた新たな治療法が試みられている。本コラムでは，まずGBSに対する免疫療法について副腎皮質ステロイド療法，血漿浄化療法，IVIgを中心に解説し，さらに，生物学的製剤など現在開発中の治療薬についても紹介する。

15．免疫関連有害事象（irAE）—新種のオンコロジック・エマージェンシーに，ICUで適切かつ果敢に立ち向かうために峯村　信嘉 15巻4号 , 2023年10月 , pp.743-757

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免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は癌治療の新しい柱として登場し，瞬く間にその変革的な治療成績と地位を確立しつつある。一方，治療過程で自己免疫疾患類似の全身性炎症性副作用が生じることも明らかになってきた。この副作用を免疫関連有害事象（irAE）と呼び，高頻度に出現するのは皮膚毒性ならびに消化管毒性，致死率が高いのは心毒性ならびに神経毒性であることがわかっている。いずれの病型も，短期間に悪化し生命を脅かし得る。本稿は，各irAEの病型について，どのような場合にICUで遭遇する可能性があるのか，癌治療科の主治医と集中治療医がどのように連携をとることが望ましいかを語るうえで前提となる，irAEの必須事項を理解する助けとなることを目指す。

16．免疫不全に対する予防的抗微生物薬—各疾患における投与の位置づけとその実践田中　健之 , 泉川　公一 15巻4号 , 2023年10月 , pp.759-770

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悪性腫瘍治療の進歩，固形臓器移植症例・造血幹細胞移植の症例の増加，免疫抑制剤やモノクローナル抗体薬，生物学的製剤を使用する疾患の増加により，それぞれの疾患の予後が改善したとともに，免疫不全を背景とする患者の集中治療管理の機会も増えてきている。集中治療を実践するに当たり，免疫抑制治療の最中にICUに入室するという状況も予測される。そのような免疫不全患者への治療の知識習得は，非常に重要である。多岐にわたる感染症の合併が想定され，免疫抑制患者への感染症管理の基本3本柱は，①予防的抗微生物薬の投与，②早期診断による先制治療，③予防接種である。本稿では，免疫不全が背景にある疾患における予防的抗微生物薬投与の位置づけと，その実践について概説する。

連載

え？　知らないの？電気メスの使い方佐々木　慎理 , 上岡　晃一 15巻4号 , 2023年10月 , pp.772-775

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術後患者のICU管理において頭を悩ませるのが，そう，出血である。ICUに帰室してからのドレーン出血の量に一喜一憂する裏で，外科医と集中治療医間で，内に秘めたせめぎ合いが繰り広げられていることも珍しくないだろう。明らかな出血点が思い当たる場合や有無を言わせない量の出血ならば，止血術へ赴くこともやむなしと考えられるが，ジワリと出続ける消化管の出血やoozing bleeding（滲出性出血）はやきもきしてならない。そんな我々…Intensivistにとっての天敵である術後出血だが，もしかしたら電気メスの使い方ひとつで防ぐことができるかもしれない。電気メスは，その仕組みや機能を知ることで最大限の効果を発揮する。今回はそんな電気メスについて解説する。

集中治療に関する最新厳選20論文田邊　翔太 , 吉田　英樹 15巻4号 , 2023年10月 , pp.784-790

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連載　最新エビデンスを読む

第9回：ESICM ARDSガイドライン小中　理大 , 片岡　惇 15巻4号 , 2023年10月 , pp.776-783

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「最新エビデンスを読む」では，JSEPTIC多施設ジャーナルクラブで扱った論文のなかから，注目すべきテーマを毎号1つ取り上げて解説します。JSEPTICホームページ上にアップしているスライドとともに，読者の皆様に実臨床に活用していただければ幸いです。

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目次 15巻4号 , 2023年10月 , pp.9000

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倫理規定 15巻4号 , 2023年10月 , pp.771

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次号予告 15巻4号 , 2023年10月 , pp.791

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基本情報

INTENSIVIST
15巻4号
(2023年10月発行)

電子版ISSN：2186-7852 印刷版ISSN：1883-4833 メディカル・サイエンス・インターナショナル

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INTENSIVIST 15巻4号 (2023年10月発行)

特集 ICUで遭遇する免疫異常

Part 1 総論 集中治療医が知っておきたい臨床免疫学

Part 2 ICUで遭遇する免疫異常の代表的疾患

Part 3 免疫不全・過剰に対する治療戦略

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