THE GI FOREFRONT 14巻2号 (2019年3月発行)

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特集　CURRENT TOPICS　　3rd GAST SUMMIT JAPAN学術講演会ハイライト

巻頭言浅香　正博 14巻2号 , 2019年3月 , pp.17-17

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今夏，札幌で行われたGAST SUMMIT JAPANのプログラム内容を本号の特集とした。State of the Art Lectureとして東北医科薬科大学の佐藤賢一先生と東京医科大学の河合隆先生をお呼びした。佐藤先生は消化器癌の進展に関与する分子機構の探索というテーマで癌細胞と間質の相互関係の重要性を強調し，膵癌ではペリオスチンが間質で発現して膵癌の進展を誘導する可能性に触れ，河合先生は上部消化管疾患のパラダイムシフトという魅力的なテーマで講演した。H. pyloriの除菌により，それまで自然史を変えることが不可能とされてきた胃・十二指腸潰瘍が完治するという大きなパラダイムシフトが起こったことを報告し，研究者の関心はH. pyloriの除菌により胃癌がどこまで予防できるかに移ってきたことを強調した。

State of the Art Lecture　1　消化器癌における癌間質相互作用の研究佐藤　賢一 14巻2号 , 2019年3月 , pp.18-20

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膵癌が浸潤しやすいのに対し，膵管内乳頭粘液性腫瘍（intraductal papillary mucinous neoplasm：IPMN）は浸潤せず，一般に予後がよい。この腫瘍の性格の違いから，膵癌進展に関与する因子を発見できるかもしれないと考え，研究を始めた。まず遺伝子を調べたところ，IPMNでは膵癌とほぼ同程度にK-RAS遺伝子の変異が認められた。一方で，転移を示すような膵癌で非常に高い発現を示すHER2遺伝子は，IPMNにおいても発現が認められた。p53についても，膵癌とIPMNともに異常発現が認められた。また，18番遺伝子の長腕の欠失は膵癌のほとんどの例でみられるが，IPMNにおいてもみられることがわかった。これらに加え，当時の解析ではみつけられなかった差異であるが，GNASという遺伝子がIPMNにおいて特異的に変異しているということが判明している。次に，膵癌の転移の過程について精査した。膵癌の転移は，癌細胞が基底膜を破って膵臓の間質に潜っていくことから始まると考えられている。この過程に関与するものとして，matrix metalloproteinase（MMP）という酵素群が報告されていた。MMPにはⅠ型コラーゲンを溶かす酵素とⅣ型コラーゲンを溶かす酵素が含まれる。当時，癌の研究において間質はそれほど重要視されておらず，MMPのような酵素は癌細胞で発現していると考えられていた。ところが，Ⅳ型コラーゲンを溶かす酵素に着目して膵癌を調べてみたところ，確かに癌細胞でもMMP-2の発現はみられるものの，同時に周囲の間質でも強く発現していることがわかった。また，膵癌に限らず，基底膜が消失するような癌では間質でのMMP-2の発現が強いこともわかった。一方で，基底膜が保たれるIPMNにおいては，腫瘍ではMMP-2の発現があるものの，間質では発現していないことが観察された。以上のことから，浸潤癌における基底膜の消失には，間質におけるMMP-2の発現が重要な役割を果たしているのではないかと考えられた。

State of the Art Lecture　2　上部消化管疾患のパラダイムシフト河合　隆 14巻2号 , 2019年3月 , pp.21-22

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胃癌におけるH. pylori感染の重要性が証明され，胃癌が感染症であるという認識に至ったことは，上部消化器疾患の大きなパラダイムシフトであった。捉え方が大きく変化した疾患の代表として，MALTリンパ腫が挙げられる。除菌治療のエビデンスがなかったころは胃全摘になる症例もあったが，現在は除菌によって胃の全摘術が回避でき，生検組織診断分類でGroup 5だったものが，除菌だけでGroup 1に変わるというようなケースがある。非常に画期的な変化が起こったといえる。Tokyo Helicobacter pylori study groupを立ち上げて以降，除菌率の変化を長らく追っていたが，プロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor：PPI）＋クラリスロマイシンの一次除菌においては除菌率が徐々に低下してきた。これにはクラリスロマイシン耐性が関与しており，耐性は23S rRNAの領域の1,143-bpの部分変異で起こっていることが知られている。内視鏡を使わずにサンプルを採取できるよう，便中のDNAを解析する方法を開発するなどして研究を進めてきた。わが国のH. pylori感染率は1974年には70％に達していたところ，1984年には50％，そして1994年には39.3％，2008年には27％と，非常に速いスピードで減少している。胃炎に除菌治療が保険適用となって以降，約150万人が除菌治療を受けており，普及が進んでいる。世界保健機関（World Health Organization：WHO）からも，H. pyloriの除菌が胃癌対策の1つの戦略だという声明が出ている。今後はH. pylori未感染のグループが右上がりに多くなることが見込まれる。H. pylori除菌を行うと胃内の環境に大きな変化が生じることが知られている。H. pyloriがいる患者の胃液は，空腹時にはpH 6程度であるが，除菌後は食後でもpH 1程度となる。このため，かつては多かった消化性潰瘍がほとんどみられなくなった。除菌治療が普及する以前は，潰瘍は再発することが非常に多く，学会でも再発予防が重要な議題となっていた。H₂ブロッカーの維持療法やPPIのウィークエンドセラピーが提案されていたが，それらも過去のものとなった。厚生労働省の調査でも，胃潰瘍のピークは1996年頃であり，そこから激減してきた。十二指腸潰瘍の患者数も数万人程度まで減少した。昔の典型的な胃潰瘍や十二指腸潰瘍はあまりみられなくなり，代わりに非ステロイド性抗炎症薬（nonsteroidal anti-inflammatory drugs：NSAIDs）潰瘍やアスピリン潰瘍が多くみられるようになった。また，昔であれば炎症がないとして見逃されていた機能性ディスペプシアが診断されるようになり，患者の増加を受けてガイドラインが作成された。以上のように，この30年での環境の変化は非常に大きいといえる。

ワークショップ：わが国から胃癌を撲滅するための具体策　1　H.pylori除菌治療の現状と展望村上　和成 14巻2号 , 2019年3月 , pp.23-23

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疫学的には，癌全体の死亡者数は増加し続けている。2016年における癌の年間死亡者数は男女とも1985年の約2倍となっている。その中で胃癌については，男性が約2万人，女性が約1.5万人で，癌全体では3番目の死亡者数となっている。年齢調整しない罹患率および死亡率をみると，胃癌の罹患数は増えてきており，年間13～14万人となっている。一方，死亡者数は年間5万人ほどで推移しており，40年間であまり変化はなかった。しかし，2013年頃から徐々にではあるが減少し始め，9.2％という減少率が出ている。これには，2000年にH. pylori除菌治療が胃潰瘍で保険適用になった影響があると考えられる。実際にH. pylori除菌による胃癌減少への影響について，2016年のメタ解析では，一次癌，健康無症候例では有意差ありという結果が出ている。早期胃癌術後例，二次癌の予防にも有意差がある。ただ，対象となっている論文はほとんどが東アジアでの研究である。除菌者数については，胃潰瘍でH. pylori除菌が保険適用になってからは年間約150万人が除菌を行っている。感染者数についても，若年者を中心に感染率がどんどん下がってきている。以上から現状をまとめると，胃癌による死亡者数は徐々に減少しており，その原因としてはH. pylori感染者数の減少および除菌者数の増加が挙げられる。また，胃癌の早期発見と内視鏡治療の普及も影響しているものと思われる。除菌治療が普及したことで，胃炎を内視鏡でみる傾向が強まり，そのことが胃癌の早期発見につながっている。胃癌による死が撲滅の方向へ向かっていることは間違いないと思われる。

ワークショップ：わが国から胃癌を撲滅するための具体策　2　検診からH.pylori除菌治療へ安田　貢 14巻2号 , 2019年3月 , pp.24-25

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一般人がH. pyloriについてどの程度認知しているかについてのアンケート調査がいくつかある。それらをまとめると，約80％がH. pyloriの存在を認知し，約60～70％はそれが胃癌の原因とわかっているようである。ところが，実際にH. pyloriの感染検査を受けている人は全体の約20％にすぎない。たまたま無症状ということもあり，「自分の胃は大丈夫」という根拠のない自信を有する人こそが危険であり，そのような層にこそ，H. pylori検査が必要なのである。人間ドックの強みは，検診実施者が任意の検査を提供できる点にある。当センターでは「ピロリ感染胃炎」が保険病名に収載された翌年度（平成25年度）より，ドック基本項目に「H. pylori抗体価」と「ペプシノゲンI・II・I/II比」を組み入れた。これらは，内視鏡検査またはX線検査からH. pylori感染状態（現感染・既感染・未感染）を判定する際の補助検査として，非常に有用である。このように，ドック受診者全員のH. pylori感染状態を診断するということが，すべての現感染者を除菌につなげていく最も確実な方法ではないだろうか。平成25年度以降のドック受診者，延べ3万人ほどのH. pylori感染状態の推移を調査したところ，現感染者の数（割合）は著減し，既感染者の増加が認められた。われわれの取り組みによって除菌治療数が増加した結果と考えられた。ドックでH. pylori感染状態の判定を実施することで，内視鏡医の診断能力が高まるという効果もある。全症例で答えが用意されているわけであるから，「びまん性発赤」の有無やX線画像における背景粘膜などの読影能力が向上することになる。そうすれば，H. pylori検査を実施していない通常の胃検査（対策型検診も含む）においても感染状態の診断ができるようになり，自信をもって除菌治療を勧めることができるようになる。

ワークショップ：わが国から胃癌を撲滅するための具体策　3　H.pylori 除菌の推進における課題間部　克裕 14巻2号 , 2019年3月 , pp.26-27

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わが国でH. pylori除菌を推進するにあたって，2つのことが障壁となっている。1つは医師の認識の問題であり，「H. pylori感染は病気である」という認識が欠けていることである。現状では「H. pylori陽性の健常者」や「H. pylori保菌者」といった言葉が当たり前に使われているが，これらの指す状態は「ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎」という病気なのであって，治療対象になる。この認識が最も欠けている。もう1つの問題は胃癌検診の受診率である。受診率を高く保つだけではなく，そこからデータを引き出せなければ胃癌予防は進展しない。わが国ではその両方ができておらず，胃癌検診受診率は実際のところ10％前後に留まるものと思われる。以上の2つを念頭に置いて，胃癌予防を考えていく必要がある。

ワークショップ：わが国から胃癌を撲滅するための具体策　4　長期におけるH.pylori除菌後のフォローアップ水野　元夫 14巻2号 , 2019年3月 , pp.28-28

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日本鋼管福山病院では1995年以降，H. pylori除菌治療およびフォローアップを実施する中で，10年以上の長期計画で臨床研究が行われてきた。2005年に，H. pylori除菌に成功した場合と失敗した場合の胃癌発癌率を比較し，成功した場合は発癌率が大幅に下がるという結果を報告した。その後，同じ集団に対して数回にわたって追跡調査を行い，現在では平均フォローアップ期間が7.1年，最長で21.4年となっている。

ワークショップ：わが国から胃癌を撲滅するための具体策　5　地域におけるH.pylori除菌本田　徹郎 14巻2号 , 2019年3月 , pp.29-30

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五島列島の北部，長崎県南松浦郡の新上五島町は2004年に5つの自治体が合併して生まれた町である。自治体のうちの1つ，上五島町では1996年より先駆的に内視鏡検診が導入されていたため，合併後は島全体で内視鏡検診が実施されることとなった。これにより，島で発症する胃癌のほとんどを1つの入院診療施設と診療所で掌握できる形となり，地域における胃癌検診およびH. pylori除菌について，長期スパンでの研究が可能となった。

特別講演　免疫チェックポイント阻害薬の現在山口　研成 14巻2号 , 2019年3月 , pp.31-32

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従来の免疫療法はすべて，リンパ球を活性化させて癌を攻撃させるという刺激系のものであった。しかし実は，癌はprogrammed death（PD）-1とPD-ligand（L）1のシグナルによってT細胞の攻撃を回避しており，刺激系では効果が出ないことがわかった。免疫チェックポイント阻害薬は，こうしたシグナルを阻害することで癌への攻撃を有効にするものである。免疫療法の歴史を辿ると，まず1970年に癌免疫監視説が提唱され，1970～1983年頃に制御性T細胞が報告された。1984～1987年にかけてT細胞が癌を攻撃していることが明らかになり，1994年には実験レベルで免疫チェックポイント阻害薬の機序が証明された。そして2000年頃，抗cytotoxic T-lymphocyte antigen（CTLA）-4抗体に作用するイピリムマブなどが登場し，CTLA-4とPD-1のリガンドが同定されてきた。そこからバイオマーカーが発見され，免疫療法が開発されてきた。現在開発されている薬剤はほとんどがPD-1やPD-L1を阻害するものである。免疫チェックポイント阻害薬の効果を上げるためには，いくつかの要因が検討されている。まず，腫瘍組織中の遺伝子変異量（tumor mutation burden：TMB）が挙げられる。TMBが増えるとT細胞が癌を攻撃しやすくなる。TMBが多いか少ないかによって阻害薬が効く癌と効かない癌が決まってくるのではないかと考えられており，マーカーとしても重要である。PD-L1の発現についても，有効性を高める役割とマーカーとしての役割の両面から研究されている。効果の発現をモニタリングする方法としては，tumor infiltrating lymphocyte（TIL）といわれる腫瘍浸潤リンパ球や高頻度マイクロサテライト不安定性（microsatellite instability-high：MSI-high）なども重要視されている。Human leukocyte antigen（HLA）の影響については検討中である。また別の観点として，腸内細菌と免疫との関係も近年注目されている。また，免疫療法と放射線療法との併用も重要である。放射線によってDNAが傷つき，癌細胞が死滅した際に血中へ放出されることで免疫性が上がると考えられている。

ROUND TABLE DISCUSSION　座談会

内視鏡検査の新しい前処置について 14巻2号 , 2019年3月 , pp.5-12

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CLINICAL CONFERENCE　症例から学ぶ上部消化器疾患

第28回　短期間に形態変化を示した若年者胃癌の1例中村　純 14巻2号 , 2019年3月 , pp.13-16

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ヘリコバクター・ピロリ（以下ピロリ）感染率の低下など，社会環境因子の変化とともに1），胃癌は罹患率，死亡率とも低下し，特に若年者でその傾向が強い。最近の，がん情報センターからの報告では，2016年の30歳未満の胃癌による死亡者数は48名と報告されている2）。しかしながら，若年者においてもピロリ感染は胃癌と強い関連があり3），死亡率が低下しているとはいえ，若年者の社会生産性を考えると，できる限り若年者胃癌による死亡は避けなければならない。　今回，短期間に形態変化を示した20歳台の若年者胃癌症例を経験したので，若干の考察を加えて報告する。ピロリ感染率の低下とともに，消化性潰瘍や胃癌などの胃十二指腸疾患の頻度が低下している状況下で，本症例はきわめて意義があると考えられる。

DEBATE ON GI THERAPY　ディベート

機能性ディスペプシア（FD）と酸分泌抑制薬「明らかに効くので第一選択とする」とする立場から／「本当のFDには効かないのではないか」とする立場から富永　和作 , 眞部　紀明 , 三輪　洋人 14巻2号 , 2019年3月 , pp.33-40

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三輪　今回は，「機能性ディスペプシア（functional dyspepsia：FD）と酸分泌抑制薬」と題してディベートを行いたいと思います。特に酸分泌抑制薬について，富永先生には「明らかに効くので第一選択とする」とする立場，眞部先生には「本当のFDには効かないのではないか」とする立場にあえて立っていただき，論点を整理しながら理解を深めたいと思います。まず，「FDとは何か。その診断・病態・治療における最近の進歩」から始めたいと思います。●本企画は，問題点をより明確にすることを目的としているため，ここでの論者による議論は，あえて一方の見地に立った場合のものであり，必ずしも論者自身の確定した意見ではありません。

機能性ディスペプシアに対する酸分泌抑制薬の効果について 14巻2号 , 2019年3月 , pp.42-43

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SUMMING UP　消化器研究最前線

第28回杉山　敏郎 14巻2号 , 2019年3月 , pp.44-49

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今回は2018年上半期の一流誌に掲載され，インパクトの大きかった論文を研究最前線にいる5名の若手消化器病医に選んでいただき，疾患バランスを考慮して抄訳，解説をお願いした。

TOPICS OF GI　消化器疾患のトピックス

第28回　EST，EPLBD診療ガイドライン糸井　隆夫 14巻2号 , 2019年3月 , pp.50-53

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内視鏡的乳頭括約筋切開術（endoscopic sphincterotomy：EST）は45年前にKawai，相馬，Classenらにより開発された内視鏡的逆行性胆管膵管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography：ERCP）関連手技である1）。当初の外科的胆管結石治療後の遺残結石に対して乳頭の胆管開口部を広げて結石の自然排石を促すのが目的であったが，今日では引き続く結石除去用の処置具の進歩に伴い，総胆管結石に対する乳頭処置の標準手技となっている。一方，内視鏡的乳頭ラージバルーン拡張術（endoscopic papillary large balloon dilation：EPLBD）はErsozらにより2003年に報告された総胆管結石に対する比較的新しい乳頭処置手技である2）。従来ESTのみでは結石除去が困難であった大結石などに対して，EST後に径12mm以上のラージバルーンによりさらに胆管開口部を広げることで結石除去を容易にする画期的な方法である。これらEST，EPLBDともにERCP関連手技として重要な手技であるが，一方でERCP関連手技は術後膵炎など予期し得ない偶発症が起こりうることも知られている。今回，日本消化器内視鏡学会として藤本一眞ガイドライン委員長のもと，ESTとEPLBDを安全に施行するために診療ガイドライン委員会（委員長：EST；良沢昭銘，EPLBD；糸井隆夫）を設置し，わが国で初めてのEST診療ガイドライン1）およびEPLBD診療ガイドライン2）が作成された。これまでのわが国において作成されたガイドラインは，専門家の経験と知識に基づき執筆され，現在国際的に標準とされているevidence based medicine（EBM）の手順に則って作成されたものではなかった。そこで本診療ガイドラインでは「Minds診療ガイドライン作成の手引き2014」3）に従い，EBMに基づいたガイドライン作成が行われた。EPLBDはESTに引き続いて行われる場合がほとんどであり，両ガイドラインは重複する点も多く，将来的には統一したガイドラインとすることが望ましいと思われるが，本稿ではEST診療ガイドラインおよびEPLBD診療ガイドラインのそれぞれについて解説する。

MEETING REPORT　研究会報告

電子レセプト分析によるH.pylori除菌の状況藤森　研司 14巻2号 , 2019年3月 , pp.54-56

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除菌適応拡大から約5年半が経過し新たなPPIの登場もみたが，除菌に関わる診療の変化を概観した。除菌数はやや落ち着いた感があるが，除菌のための薬剤には大きな変化の兆しがみられ，新たにP-CABを含むパック製剤が登場している。今回の発表では合わせて胃癌の手術を外科系と内科系に分けて集積を行い，現状のトレンドを示した。

MY SETBACKS　私が挫折しそうになった経験

第3回三輪　洋人 14巻2号 , 2019年3月 , pp.58-59

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私は鹿児島大学医学部を卒業して順天堂大学（順天堂医院）の研修医として東京で働いた。順天堂ではそのころから内科ローテート制度を取り入れており，各講座の医局員になる前に2年間で6つの内科の診療科と2つの関連病院を3ヵ月ずつローテートすることになっていた。順天堂大学での研修を選んだのは消化器内科の白壁彦夫先生に師事するためであり，私の中での目標や将来像は明確で，消化器内科の新入医局員になったころは希望に胸を膨らませていた。研修医で各科をローテートしているときは指導医の指示に従って動くことが主体で，忙しく体を動かしていたものの精神的なストレスや重圧はあまりなかった。一方では，いつも指導医の影の存在という意識が消えず，消化器内科に入局したときには「やっと一人前の医者になれる」という晴れがましい気持ちだったことを覚えている。

MESSAGE FROM EDITOR　エディターズ・メッセージ

第28回　やはり研修制度が大変そうだ？藤本　一眞 14巻2号 , 2019年3月 , pp.60-61

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私も定年退官が近く，のんびりできるかなと思っていたら，2018年から始まった研修医制度が大変そうである。決して批判し悪口をいっているわけではないが，どうも制度全体を把握するのが難しい。内科専門医制度をややこしくしているのは，従来の専門医制度が内科認定医と内科専門医の2重構造になっており，内科学講座の教授の多くが内科専門医の資格をもたず内科認定医の資格だけで各専門領域の専門医を獲得しており，内科専門医制度に関心が少なかったことに起因している。

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目次 14巻2号 , 2019年3月 , pp.2-3

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奥付 14巻2号 , 2019年3月 , pp.64-64

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基本情報

THE GI FOREFRONT
14巻2号
(2019年3月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：1349-9629 メディカルレビュー社

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CLINICAL CONFERENCE 症例から学ぶ上部消化器疾患

DEBATE ON GI THERAPY ディベート

SUMMING UP 消化器研究最前線

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