胃と腸 47巻10号 (2012年9月)

今月の主題 難治性Crohn病の特徴と治療戦略

序説

難治性Crohn病の治療選択 松井 敏幸
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はじめに

 Crohn病(Crohn's disease ; CD)患者は増加の一途を辿り,長期経過例が増加している.一方で,生物学的製剤の長期使用も一般的となり新たな局面を迎えている.CDの難治は,短期的な視点と長期的な視点から大別される.短期的には,炎症の制御や寛解導入に抵抗する場合において,例えば“ステロイド抵抗性”と言われる.炎症性腸疾患(inflammatory bowel disease ; IBD)の難治の定義は,これまで内科的標準治療(栄養療法や免疫統御療法など)に対する抵抗例と理解されてきたが,CDでは標準的治療として生物学的製剤が新たに用いられるため,難治の定義が難しい.現時点では,ステロイドや栄養療法のみならず,IFX(infliximab)抵抗性(resistance)あるいは非反応例(non-responder)との呼称もしばしば用いられる.また,CDでは治療抵抗の尺度を容易に決定できないが,最初の治療により寛解導入ないし有効でなければ次の段階の治療に移るため,その時点で重症度が高まると認識すべきである.

 近年,長期的視点からIFXの長期効果持続も問題視され,評価が厳密に行われる.評価の過程では,二次無効(loss of response)も適切に扱われており,各治療段階の病態にも迫る必要がある.例えば,筆者ら1)の施設ではIFXの長期効果は5年で78%に有効と見積もっている.その際,二次無効も考慮して,効果はCDAI(Crohn's disease activity index)では評価できない.評価に際し,Schnitzlerら2)に準じて効果がほぼ維持される状態であるSCB(sustained clinical benefit)というCDAIよりも緩やかな臨床で使いやすい概念を導入した.詳細は原著や本号の執筆者に検討していただきたい.

 抵抗例の定義は,単に短期的に疾患活動性が高い重症,劇症活動例のみではなく,腸管合併症や全身合併症が克服できないとの考えもある.IFXなどの生物学的製剤が有効でない理由は,多くは腸管合併症であろう.例えば,狭窄,瘻孔や炎症性腫瘤などが挙げられる.これらの治療抵抗因子としての多様な合併症の病態の解明も本号の主目的の一つである.特に,腸管合併症として,可逆的な合併症である瘻孔,狭窄に加えて,非可逆的な合併症であるアミロイドーシス,短腸症候群や悪性疾患を取り上げたい.さらに,全身合併症として胆道疾患や膵炎などを論じてCDの難治について理解したい.そして最後に,社会活動度の低下への理解も必要であるため,治療選択やケアの在り方についても検討したい.

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要旨 Crohn病に対するインフリキシマブ(IFX)による治療には,維持投与中に効果が減弱する効果減弱例や効果が消失する二次無効例などのいわゆるIFX抵抗例が出現し,治療に難渋する症例がみられるようになった.これらIFX抵抗例は,投与法の工夫やアダリムマブへのスイッチにより,臨床的寛解,またはそれに準じた状態に持ち込めるが,小腸に広範な病変を有する症例や狭窄症例の多くは臨床的に寛解状態に持ち込むことが困難であり,画像所見でも粘膜治癒が得られていなかった.

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要旨 インフリキシマブ(IFX)の臨床効果は,その有効血中濃度の維持によって決定される.したがって,IFX 5mg/kg 8週間隔投与での寛解維持が困難な場合には,投与間隔の短縮(IFX 5mg/kg 4週間隔投与 : 本邦未承認)や倍量投与(IFX 10mg/kg 8週間隔投与)により血中トラフ濃度を上昇させる必要がある.アダリムマブ(ADA)への変更や,血球成分吸着除去療法(GCAP/GMA)の併用も短期的には有用であるが,長期成績向上のためには治療の工夫を要する.効果減弱を回避するためには,チオプリン系免疫調節薬との併用も重要である.なお,効果減弱例での保存的治療の継続にあたっては,手術適応となる病態の合併にも十分留意し,手術時期をいたずらに遅らせることなく治療すべきである.

IFX二次無効の病態 鈴木 康夫
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要旨 インフリキシマブ(IFX)は,難治性Crohn病に対しても高率に寛解導入とその後の長期寛解維持を実現する有効な治療薬であることが実証されてきた.しかし,IFX投与に際していくつかの課題が明らかにされ,それらの中でIFX二次無効の出現は臨床上早急に解決が求められる大きな課題となっている.二次無効症例発現に至る詳細な機序はいまだ明確ではないが,IFXに反応する抗体が産生され有効IFX血中濃度の低下を招くなど,個々の症例における適正血中IFX濃度が維持されず,病勢を抑制できなくなることが大きな要因と考えられる.Crohn病においては寛解導入とその後の長期寛解維持を実現することが治療目標であり,長期寛解維持を阻害する二次無効出現の病態を明らかにし,適切に対処することが重要である.

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要旨 Crohn病は慢性的な腸管壁全層におよぶ炎症を起こす疾患特性から,狭窄や瘻孔などの難治性合併症を高率に合併する.これらの危険因子として,病悩期間の他,病変範囲と局所の炎症の程度が関連することが指摘されている.CTやMRIは腸管と腸管外の画像情報を同時に提供し,病変範囲だけでなく,病変の炎症の状況も評価できる.特に,MDCT(multi detector-row CT)によるCTE(CT enterography)は,他の検査法と比較して,狭窄部の炎症の評価と瘻孔の描出をより可能にした.CTEの画像情報は,生物学的製剤の早期導入やバルーン内視鏡の適応などの治療戦略を検討する際に有用な情報を提供でき,X線造影検査やバルーン内視鏡検査とともにCrohn病の狭窄・瘻孔病変の診断に重要な検査方法である.

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要旨 肛門部病変はCrohn病患者の73.6%と高率に合併し,34.7%で腸管症状に先行して出現した.多くの患者では一般の肛門疾患と同様に,一時的であるが,肛門疾患合併例の17.9%が難治である.痔瘻(肛門周囲膿瘍)は難治例の94.1%を占め最も多く,全例が高位複雑痔瘻であった.多発,複雑痔瘻に対しては,肛門機能保全を第一にsetonをおき,免疫調節薬や抗TNF-α抗体薬の併用で炎症の沈静化を図る.腸管病変の寛解を長期に維持することにより外科手術による治癒のチャンスを得る可能性がある.患者のQOLを著しく損なう肛門狭窄例や,seton法などの外科的処置を加えても肛門部病変の炎症がコントロール困難な例では,一時的人工肛門造設がQOL改善に有効であるが,その多くは人工肛門閉鎖困難である.長期経過例では癌合併に留意し,定期的なsurveillanceが必要である.

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要旨 本邦において腸管不全を伴うCrohn病(CD)に対するHPN長期施行症例の有用性や合併症に関する検討は少ないため,CD患者29例(全患者718例中4.0%に相当)における長期在宅中心静脈栄養療法(HPN)施行例の現状とその有用性や問題点を検討した.対象29例中,男性9例,女性20例,HPN導入時の平均年齢は33.5歳であった.CDの診断からHPN導入までの平均経過期間は11.9±6.3年で,HPN施行の平均期間は6.6±4.0年であった.CDでの平均手術回数は3.3±1.9回,平均残存小腸長は210.7±98.0cm,人工肛門造設例は19例(65.5%)であった.残存腸管に活動性があるものは27例(93.1%)で,HPN導入前に狭窄22例(75.9%),瘻孔23例(79.3%),痔瘻癌1例(3.4%),アミロイドーシス1例(3.4%)の腸管合併症を認めた.HPN導入の主な理由は小腸大量切除後が16例と最も多く,次いで難治性瘻孔11例,難治性の肛門病変7例であった.HPN導入前後の入院頻度は導入前平均0.98±1.0回/年に対し,導入後0.52±0.39回/年と有意に減少していた(p=0.036).主なポート合併症は,カテーテル感染症や閉塞で0.63回/年であった.観察期間中5例死亡例があり,肝不全2例,心室細動,腎不全,突然死がそれぞれ1例であった.初回ポート留置後の入れ替え不要者の割合は6か月で78%,12か月で71%,18か月で56%であった.HPNはCD患者に対し,入院頻度の低下など,患者のQOL向上に有用である一方,ポート・カテーテル感染も多く,敗血症や血栓症,肝障害など重篤な合併症もみられた.HPN導入は慎重にすべきであり,原疾患とともに注意深い経過観察が必要である.Crohn病の腸管不全は4%に生じ,多くはHPN管理が必要となるが,残存腸病変に対する治療も重要である.

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要旨 Crohn病に合併する悪性腫瘍として,消化管では食道癌,胃癌,小腸癌,大腸癌が挙げられ,これらのうちで小腸癌,大腸癌は一般人口に比べて多い.小腸癌の合併はまれであるが,相対危険度は非常に高く,早期診断は困難である.大腸癌は欧米では結腸癌が多いが,本邦では痔瘻癌を含む直腸肛門管癌が多く,長期経過例が増加した近年では,癌合併例は徐々に増加し,進行癌で発見されることが多いため予後は不良である.現状では狭窄症状の進行,下血などの臨床症状の変化に留意し,癌合併を念頭に置いて積極的な細胞診,組織診が必要と考えられる.癌サーベイランス法の確立について,現在,厚労省難治性炎症性腸管障害に関する調査研究班では,本症に合併した直腸,肛門管癌に対する本邦独自のsurveillance programの確立の可否を多施設でのpilot studyで検討している.

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要旨 小腸・結腸腫瘍を合併したCrohn病7例のX線・内視鏡所見を遡及的に検討した.腸閉塞症状を契機に診断された4例では,いずれも腫瘍はX線下に全周性狭窄の像を呈し,3例で病変肛門側,1例で病変口側に周堤様隆起が認められた.一方,Crohn病の経過観察目的に行われた消化管検査が診断契機となった3例では,腫瘍はX線下に境界明瞭な無茎性ないし扁平隆起の像を呈し,内視鏡下に絨毛状様の表面模様が確認された.腫瘍発見までの画像経過を検討できた6例中4例において,腫瘍は狭窄や瘻孔を伴わない炎症粘膜に発生していた.以上より,Crohn病においても定期的なX線・内視鏡検査は小腸・結腸腫瘍の早期診断に寄与する可能性が示唆された.

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要旨 Crohn病は主として若年者にみられ,潰瘍や線維化を伴う肉芽腫性炎症性病変からなり,消化管のどの部位にも発症する.腸管以外に種々の全身性合併症が起こりうるが,合併頻度は低いものの急性膵炎は生命予後に関連することが多いため,的確な診断・治療が求められる.時に,治療薬剤が原因のこともあるが,原因不明のことが多く,発症には複数の因子が関わっていると考えられる.さらに最近,新規疾患概念として確立されつつある自己免疫性膵炎の中で,欧米で多く認められる2型自己免疫性膵炎は,わが国では極めてまれであるが,好中球上皮病変を特徴とし,しばしば炎症性腸疾患の合併を認め,病態における関連性が注目されている.

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要旨 Crohn病(以下,CD)に合併したアミロイドーシス(以下,AMY)は,CD 230例中11例で4.8%であった.CD発症後のAMY累積合併率は,5年で0.96%,10年で1.61%,20年で5.23%,25年で14.5%であった.合併率は,CD発症が20歳未満の症例,広範囲の小腸病変を有する症例が有意に高かった.アミロイドの生検陽性率は,胃・十二指腸は100%,直腸は70%であった.尿蛋白はAMY診断前にみられることが多く,平均3.0年で人工血液透析が開始となった.4例はAMY診断から0.2~3.7年で死亡された.AMYの画像の特徴は,アミロイド沈着を反映して,胃角部のひび割れたような粘膜,微細顆粒状隆起の多発からなる粗糙な粘膜であり,面の要素を持つ,びまん性の病変であった.

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要旨 Crohn病(CD)に対する高い効果を示すインフリキシマブ(IFX)であるが,副作用には注意が必要である.副作用は大きく分けて生物学的製剤であることに起因するもの(infusion reaction)とTNF-αの機能抑制に起因するもの(結核を中心とした感染症や心不全など)がある.infusion reactionはATIの産生と関連性があり,またepisodic投与で出現しやすくなる.欧米に比べ結核感染者数の多いわが国では,特に結核菌に注意が必要であり,より厳格に予防対策をとらなければならない.まれではあるが注意が必要な合併症に乾癬がある.再燃しやすく注意深い治療戦略が必要である.

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要旨 患者は80歳代,女性.他院の上部消化管内視鏡検査にて早期胃癌が疑われ,当院へ紹介となった.胃X線造影検査で胃体中部小彎後壁に径25×22mm大の隆起病変が認められた.内視鏡検査では胃体中部小彎後壁に境界明瞭な隆起病変が認められた.表面は平滑で,びらん形成は認められず,NBIおよび色素内視鏡観察でも,深部浸潤を示唆する所見は認められなかった.内視鏡的切除の病理組織学的所見で,高分化管状腺癌主体であるが,病変深部において充実性に増殖する低分化な癌巣が存在し,粘膜下層への浸潤(SM2 : 590μm)と静脈侵襲,リンパ管侵襲が認められた.追加の外科的切除を実施し,1群リンパ節への転移が認められた.追加で実施した免疫染色(chromogranin-A,synaptophysin,CD56)にて充実性に増殖する低分化な癌巣は内分泌細胞癌と診断した.最終的な病理診断はearly gastric cancer,Type 0-I,tub1 with neuroendocrine differentiation,pT1(SM2 : 590μm),ly1,v2,N1,M0,Stage IBであった.

胃と腸 図譜

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1 概念,病態

 憩室性大腸炎(diverticular colitis)は憩室を伴う腸管の粘膜にみられる慢性炎症全般を指す1).従来,segmental colitis2),crescentic fold disease3),diverticular disease associated colitis4)など様々な名称で報告されている病変を包括した概念であり,潰瘍性大腸炎,Crohn病〔狭義のIBD(inflammatory bowel disease)〕と区別することに本概念の存在意義がある.粘膜の炎症は憩室に近接して起こるとは限らず,憩室炎合併の有無も関係しない.直腸粘膜は内視鏡的にも生検組織学的にも正常である.

 発生機序は不明であるが,腸内細菌叢の変化,粘膜透過性亢進,微小循環障害,一酸化炭素(NO)やフリーラジカルの過剰産生などが想定されている1).いわゆるprediverticular stateにも同様の変化を伴うことがあり,憩室自体ではなく腸壁や管腔内の状況が関与している可能性もある.

画像診断道場

胃陥凹性病変 中村 昌太郎
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症 例

 患 者 : 50歳代,女性.

 主 訴 : 胃病変精査(自覚症状なし).

 既往歴 : 特記事項なし.

 現病歴 : 検診の胃透視で異常を疑われ,上部消化管内視鏡検査を受けたところ,胃体部に病変を指摘された.

 現症・血液検査 : 異常所見なし.

早期胃癌研究会

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 2011年12月の早期胃癌研究会は12月21日(水)に笹川記念会館国際会議場にて開催された.司会は小山恒男(佐久総合病院胃腸科)と田中信治(広島大学内視鏡診療科),病理は九嶋亮治(国立がん研究センター中央病院病理科)が担当した.また,画像診断教育レクチャーは,長浜隆司(早期胃癌検診協会付属茅場町クリニック)が「精密胃X線の撮影法」と題して行った.

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欧文目次

「今月の症例」症例募集
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 「今月の症例」欄はX線,内視鏡写真など形態学的所見が読めるようにきちんと撮影されている症例の掲載を目的としています.珍しい症例はもちろん,ありふれた疾患でも結構ですから,見ただけで日常診療の糧となるような症例をご投稿ください.

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 10年ほど前になるだろうか,成書にて胃の拡大内視鏡写真を見た.白色光にて捉えられた画像は胃炎粘膜のきれいな画像ではあったが,それ以上琴線に触れることなく時間が過ぎた.

 それから消化器内視鏡は飛躍的に光学的進歩を遂げ,NBI併用拡大観察がハイビジョンで可能となった.70年代の故吉井隆博先生による実体顕微鏡観察や榊信廣先生による胃の拡大観察粘膜分類(ABCD分類)はあったものの,Helicobacter pylori(H. pylori)の発見前の時代であり,観察機種の問題もあり普及には至らなかった.90年代後半に細径の拡大内視鏡が開発されてからは各地の学会,研究会で胃の拡大観察に関する話題が取り上げられるようになったが,主に癌が対象となったのは胃癌大国の日本では当然の流れといえる.

学会・研究会ご案内

早期胃癌研究会 症例募集
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早期胃癌研究会では検討症例を募集しています.

画像のきれいな症例で,

・比較的まれな症例,鑑別が困難な症例.

・典型例だが読影の勉強になる症例.

・診断がよくわからない症例.

投稿規定

編集後記 松本 主之
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 本誌45巻10号以来のCrohn病(Crohn's disease ; CD)の特集号であり,CD難治例の特徴と治療戦略がテーマとなった.もとよりCDは難治性疾患であるが,欧米では生物学的製剤投与の適応となるdisabling CD(若年発症,狭窄型,初回診断時からのステロイド投与,肛門部病変陽性)を難治性CDとする考えがある.平田先生,松井先生と討議し,本号では,内科的治療に抵抗する高度炎症症例に加えて,種々の合併症を有するCDも難治例に含めた.この点に関しては,松井論文に述べられている.

 まず実臨床で問題となるのは,抗TNF-α抗体抵抗例である.抵抗例とは,初回投与に反応しない一次無効と効果が減弱する二次無効に大別される.また,抗TNF-α抗体不耐例も難治性CDの範疇に含めて考えるべきである.長坂論文では,広範な小腸病変と狭窄例が一次ないし二次無効となることが示され,対策まで述べられている.また,本谷論文では,多数例の解析結果から二次無効回避のためにアザチオプリン(azathioprine ; AZA)併用が有効であることが示されている.一方,鈴木論文では,二次無効例において抗インフリキシマブ(infliximab ; IFX)抗体が関与すること,対策としてre-set療法が有効であることが述べられている.これら3論文は,CDを専門的に治療している施設からの報告であり,本邦CDにおける抗TNF-α療法の現状を示したものといえよう.さらに,飯室論文では,抗TNF-α療法による有害事象とその対策について言及されている.いずれも,抗TNF-α抗体を使用する際には必読である.

次号予告

基本情報

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胃と腸
47巻10号 (2012年9月)
電子版ISSN:1882-1219 印刷版ISSN:0536-2180 医学書院

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