生体の科学 72巻4号 (2021年8月)

特集 グローバル時代の新興再興感染症への科学的アプローチ

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 1980年代,抗生物質の開発により結核患者は激減し,ワクチンの使用により人類は天然痘撲滅に成功した。「感染症の時代は終わった! 人類は今後感染症に悩まされることはないだろう」といわれた。しかし,現実はヒト社会の変化により感染症の原因病原体の構成は刻々と変化を繰り返しており,次々と新しい感染症の発生や過去に克服されたはずの感染症の再興が世界各地でみられている。その後エイズが急増,更にいままでみられなかった病原体による感染症の発見と,その流行が社会問題化している。それらが新興感染症(emerging infectious diseases)である。世界的に国境を越えたヒトが大量移動する現代では,かつては一地方にとどまっていた病原体が瞬く間に世界中に拡散する。また,ヒトと動物の生活圏の変化により,野生動物にとどまっていた微生物がヒトに病原微生物として感染する例もあり,多くの場合,人獣共通感染症(zoonosis)が新興感染症の元となっている。核酸解析技術の発展により,新規の病原体が同定されることも多くなっている。2021年現在,われわれは過去100年で最も厳しい新興感染症との戦いを強いられている。言うまでもなく新型コロナウイルスSARS-CoV-2の出現とパンデミックである。現在,新型コロナウイルスの検知から約1年半経つが,これだけ短期間に世界中で集中的に研究がされ,大規模にワクチン接種ができるまでになった疾患はない。現在,PubMedでCOVID-19のキーワードで142,137件がヒットする。ウイルスの同定から90年経ったinfluenzaの141,187件を超えているのには驚きである。新興再興感染症について,病原因子の検出,診断,感染様式や病態の解明,更に治療薬,ワクチンの開発とその課題は多様であり,それらの科学的知見が集積し速やかに実社会において実装されていくことは心強い。

 本特集においては,新興再興感染症に対する科学的アプローチと称して,新興再興感染症への病原微生物の増殖機序,病態解明から治療薬およびワクチン開発までを科学的視点から捉えられるように原稿を用意していただいた。対象はSARS-CoV-2を筆頭に,パンデミックポテンシャルのある呼吸器感染症,AIDS,デングウイルス,ジカウイルス,国内でも毎年患者の発生があることが近年明らかになったマダニ媒介性SFTSウイルス,出血熱ウイルス,パラミクソウイルスや肝炎ウイルスまで幅広く取り上げた。正に対応に多忙のところ,多くの先生方にご執筆いただきましたことを感謝いたします。

Ⅰ.呼吸器感染症へのアプローチ

SARS,MERSそしてSARS-CoV-2 松山 州徳
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 2002年に中国で発生したSARSと2012年にサウジアラビアで発生したMERS,どちらのコロナウイルスも日本への侵入は一度も確認されていない。一方,多くの東アジア諸国はいずれかのウイルスの直撃を受けており,特に中国,韓国,タイ,台湾では,その経験から強力に感染症対策が進められてきた。日本でも周辺国の騒動を傍観しながら対策が進められてきたが,いざ新型コロナウイルスに直面してみると,今まで想定していなかった様々な問題が浮かび上がってくることとなった。本稿では,これまでにヒトに感染した7種類のコロナウイルスについて説明すると共に,筆者がこれまでコロナウイルスの研究や検査に関わってきた視点から見えてきた,問題点について説明する。

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 新興感染症発生時には疫学的介入による流行の阻止だけではなく,診断法の確立やワクチンおよび治療薬の開発が強く求められる。新型コロナウイルス感染症(COVID-19)に対する対策においても,疫学的介入法や診断法,ワクチン開発に関しては一定の成果を得たが,治療薬開発はいまだ満足すべき状況にはない。本研究では短期的および中長期的視野に立った際の治療薬開発に焦点を当て概説する。

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 インフルエンザウイルスはヒトへ軽度から重度の呼吸器感染症を引き起こすため,主要な公衆衛生上の問題となっている。WHOによると,季節性インフルエンザ[2種類のA型インフルエンザウイルス(H1N1pdm09とH3N2)およびB型インフルエンザウイルス]は世界中で毎年300万-500万の重症例および29万-65万の死亡例を引き起こしている1)。また,A(H5N1)やA(H7N9)などの鳥インフルエンザウイルスやA(H3N2)などの豚インフルエンザウイルスによるヒト感染例も毎年報告されており,これらのウイルスに起因する新型インフルエンザのパンデミックの脅威も存在する2)

 感染症の最も効果的な制御法の一つは,ワクチン接種による免疫の獲得である。現在,インフルエンザワクチンは大きく分けると2つのタイプ(スプリットワクチンを代表とする注射型ワクチンおよび経鼻接種型生ワクチン)が用いられており,流行株の抗原性がワクチン株と一致した場合,一定の有効性がある。一方,季節性インフルエンザウイルスは,主要な表面抗原であるヘマグルチニン(HA)への点突然変異の導入などにより表面抗原を変化させる抗原連続変異を起こすことがあり,もしワクチン株と流行株の間の抗原性が異なった場合はワクチンの有効性が低下してしまう。そのため,インフルエンザワクチンは毎年流行予測に基づいてワクチン株を更新する必要が生じる。しかしながら,パンデミックは幾つかのインフルエンザウイルス間(異なる動物インフルエンザウイルス間を含む)で,ゲノムの再集合を起こす抗原不連続変異から生じた今までの流行株と抗原性の異なる新型インフルエンザウイルスにより引き起こされるため,有効性の高いワクチンを前もって準備することは非常に難しい3,4)

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 ウイルスが細胞に感染すると,宿主のパターン認識受容体がそれを感知してウイルスに対する自然免疫応答が誘導される。ウイルス感染に対する自然免疫応答は,感染初期のウイルス増殖の抑制に役立つだけでなく,その後のウイルス特異的な免疫応答の誘導にも必須である。本稿ではインフルエンザウイルスを例に,ウイルス感染に対する宿主の免疫応答について概説し,呼吸器ウイルス感染症に対するより効果的なワクチン開発について考察する。

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 2020年,中国武漢を発端とした新型コロナウイルスによる肺炎が大流行を起こし,多くの犠牲者を出し,いまだ収束がみられない。原因ウイルスは,2003年に流行した重症急性呼吸器症候群(SARS)コロナウイルスに類似のベータコロナウイルスであることが迅速に同定されてSARSコロナウイルス2(SARS-CoV-2)と命名され,疾患はCOVID-19と名づけられた1,2)。SARS-CoV-2は,SARS-CoVやMERS-CoVと同様に肺の上皮細胞に感染し,ウイルス性の肺炎を起こす。2021年5月17日現在,世界中で1億6千万人以上の感染者と330万人を超える死亡者が発生している。

 世界的な流行に伴い世界各地での地域封鎖が行われ,正常な社会活動の復活のためにワクチンや治療薬の開発が急務となり,世界中でその開発が始められた。通常考えられないスピードでワクチン開発が行われ,2020年末には複数のワクチンが承認され,使用され始めた。

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 ウイルスは宿主がいなければ存在できない。当“システムウイルス学”研究室では,実験ウイルス学を基軸に,バイオインフォマティクスや分子進化学,分子系統学,古生物学などの科学領域の研究手法を融合させることで,“ウイルス”を様々な視点から総合的に理解するための新しい学問“システムウイルス学”を創生することを目的とした研究を進めている。当研究室では,ウイルスと宿主の関係,あるいはウイルス感染を摂動とする生命現象を,

・共存する“相生関係”と敵対する“相克関係”

・過去,現在,未来という進化的な時間軸

・分子メカニズムというミクロな視点と,流行・伝播というマクロな視点

で捉え,それらを多面的・包括的に理解することを目的とした研究を進めている。本稿では特に,当研究室で進めている2つの研究内容,“生体内におけるエイズウイルスの異質性(heterogeneity)の描出”1)と“エイズウイルスの適応進化原理”2)とその成果について概説する。

Ⅲ.デング・ジカ・SFTS・出血熱へのアプローチ

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 デング熱・出血熱は,熱帯・亜熱帯地域において公衆衛生上,重要な病原体である。デング熱は,年間約4億人が発症すると推定されている。しかし,有効なワクチンおよび治療薬がいまだに実用化されていない。ワクチンや有効な治療法の開発には,ウイルス感染における免疫応答を理解することが不可欠である。本稿では,デング熱の流行状況,ワクチン開発の現状と発症メカニズムについて述べる。

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 重症熱性血小板減少症候群(severe fever with thrombocytopenia syndrome;SFTS)は,フェヌイウイルス科バンダウイルス属へと新たに分類されたデイビーバンダウイルス(近年,分類科学上のウイルス名称が頻繁に変更されることから,学術的にも通称であるSFTSウイルスという名称が使用されている。本稿でもSFTSウイルスと表記する)によるダニ媒介性の新興感染症である。これまでにわが国をはじめ,中国,韓国,ベトナム,台湾という主に東アジアの国々でSFTSの患者が報告されており,わが国では最初の患者が2013年に報告されて以来,毎年70名以上の患者が発生している。SFTSは血液・血管系の障害に伴う多様な臓器障害をもたらすウイルス性出血熱の一つで,その致死率は15-25%程度に及び,わが国でもこれまでに70名以上がSFTSにより亡くなっている。2017年以降では,国内のネコやイヌなどがSFTSウイルスに感染し発症した報告が相次ぎ,SFTSウイルス感染動物から飼い主や獣医療関係者への感染も報告されるため,ヒトと動物の双方で問題となる人獣共通感染症として早急な対応が求められる。

 ウイルス性出血熱では,病原体によらず臨床病態の類似性がみられる一方で,その発病機構は病原体により異なる。感染症の発病機構に関する知見は,適切な予防・治療法の開発などの感染症対策を講じていくために必要不可欠である。感染症の発病機構の解明には,感染症で亡くなった方の病理解剖による解析が有用である。これまで,わが国ではSFTSで亡くなった方の多くで病理解剖が実施され,様々な知見が報告されてきた。筆者らはSFTS患者の病理解析を行い,大型異型リンパ球の壊死性リンパ節炎や,リンパ組織での血球貪食像というウイルス出血熱のなかでも珍しい独特な病理所見があることを報告した1)。更に,リンパ組織と非リンパ組織の両方でSFTSウイルス抗原はIgGを発現するB細胞に局在し,B細胞から形質細胞へと分化する過程の形質芽球がウイルスの標的細胞であることを見いだし2),SFTSは多くのウイルス性出血熱で明らかにされてきた単球系細胞が中心的な役割を果たす発病機構とは全く異なる,B細胞を主軸とした独特な発病機構を有していることを明らかにした。本稿では,それらの成果と今後の課題を最新の知見を踏まえて紹介する。

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 2019年に中国で発生し,今なお世界的に流行を続けるSARS-CoV-2による新型コロナウイルス感染症(COVID-19)は,新興感染症の脅威を示す代表例である。例を挙げれば枚挙にいとまがないが,今から50年ほど前にナイジェリアで最初の患者が見つかり,今なおワクチンも治療薬もない“ラッサ熱”というウイルス感染症がある。本稿では,ラッサウイルスとそれに対する抗ウイルス薬開発研究について概説したい。

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 アレナウイルス,ブニヤウイルス,フィロウイルスおよびフラビウイルスのなかには,ヒトに感染すると重篤な出血熱を引き起こすものがある。このような出血熱ウイルスに対して承認された治療薬はほとんどない。出血熱ウイルスはほぼすべて危険度の高い病原体として位置づけられ,感染性ウイルスを用いた実験はBiosafety Level(BSL)-3またはBSL-4施設を備えた限られた研究機関でしか実施できない。そのため,治療薬の探索が十分に行われているとはいえない。筆者らは,タンパク質の立体構造情報とコンピューター解析を活用し,感染性ウイルスを用いない実験系を組み合わせることで,出血熱ウイルスに対する薬のシーズを探している。本稿では,フィロウイルスに的を絞り,タンパク質の立体構造に基づく薬剤設計(structure-based drug-design;SBDD)に関連する研究事例を概説する。

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 ラッサ熱やエボラ出血熱(エボラウイルス病)は,一昔前までは限定された感染地域での封じ込めが可能だと考えられてきたことから,アフリカの風土病として位置づけられていた。しかしながら,2014-2016年の西アフリカ地域に端を発したエボラウイルスのアウトブレイクや,現在も流行がとどまることを知らないSARS-CoV-2によるCOVID-19にみられるように,これらの感染症対策は全世界的の緊迫した社会課題として顕在化した。筆者らは,ラッサウイルスやエボラウイルスといった高病原性ウイルスに対する新たな抗ウイルス薬の開発を目指し,ウイルスの特性,とりわけ細胞内複製機構や宿主免疫応答に着目した分子レベルの基礎解析を展開してきた。本稿では,ラッサウイルスのZタンパク質が有する多量体化機能に着目した新規の低分子化合物スクリーニング法1)と,その開発背景について概説する。

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 ダニ媒介性脳炎(TBE)はマダニの吸血により罹患し,重篤な脳炎を呈するウイルス性人獣共通感染症である。ユーラシア大陸の広域で年間1万人前後の患者が発生しており,日本においても近年,患者が報告されている。TBEウイルス(TBEV)は,中枢神経に侵入して脳炎を引き起こすが,その病原性発現の機序はほとんど不明である。本稿では,TBEVのウイルスRNAが制御する神経病態発現機序についての最新の知見を,筆者らの研究成果を中心に概説する。

Ⅳ.パラミクソウイルス,肝炎へのアプローチ

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 ウイルスは様々な臓器に感染し,多くの病気に関連しているが,まだ発見されていない病原性ウイルスが存在する可能性がある。最近の次世代シークエンシング技術の進歩により,細胞内のウイルスゲノムを標的とするメタゲノムアプローチが容易となった。しかし,動物またはヒトサンプル中のRNAウイルスに由来するウイルスゲノムを検出するための効率的な方法は,いまだ確立されていない。筆者らは,ヒトの臨床サンプル中のRNAウイルスを効率的に検出する方法を確立した。この新技術は,ヒトの臨床サンプルを用いた細胞内RNAウイルスの検出において,効果的なツールであり,病気に関連する新規RNAウイルスを検出するのに役立つ可能性がある。

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 ウイルス感染症の病原性解明や創薬研究のために,近年,構造生物学的手法を積極的に導入することで,ウイルス側や宿主側の病因因子を原子レベルで可視化し,より詳細な理解と創薬応用が行えるようになってきた。本稿では,小児や途上国を中心に流行を繰り返している,麻疹(はしか)を起こす麻疹ウイルスと流行性耳下腺炎(ムンプス・おたふくかぜ)を起こすムンプスウイルスについて,ウイルス学と構造生物学の2つの視点を交えつつ,細胞侵入および侵入阻害機構について紹介する。

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 パラミクソウイルスはヒトや動物に様々な疾患を引き起こすRNAウイルスである。本稿ではパラミクソウイルスのRNA合成機構について,筆者らがこれまで明らかにしてきた宿主因子の機能解析を中心に紹介する。

連載講座 ヒトを知るモデル動物としてのゼブラフィッシュ-0

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 ゼブラフィッシュは,脊椎動物でありながら多数の個体の飼育が容易である,多産である,胚が透明で発生過程の観察・操作が容易である,などの理由により1980年代からモデル脊椎動物として研究に用いられてきた。近年は動物愛護の精神から,哺乳動物モデルの代替としてゼブラフィッシュの需要が高まっており,ライフサイエンスの研究において不可欠なリソースとなっている。

 1990年代半ばまで,ゼブラフィッシュにおいて遺伝子機能研究に必須なトランスジェニックフィッシュを作製することが容易ではなかった。このブレークスルーとなったのが,東島,岡本らのGFPを発現するトランスジェニックフィッシュ作製の成功1,2),川上らのトランスポゾンシステムの開発,遺伝子トラップの成功3,4),東島,川上らの巨大DNA(BAC)の導入法5,6)である。モデル動物において,このような基本的な遺伝学的方法論をわが国が独自に開発したことは,他に例をみない。また,神経発生異常の同定を中心とした突然変異系統や7,8),トランスポゾンシステムを利用した遺伝子トラップやエンハンサートラップ系統についても9),大規模なスクリーニングが行われている。

連載講座 ヒトを知るモデル動物としてのゼブラフィッシュ-1

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 ゼブラフィッシュはモデル脊椎動物として様々な研究分野で有用である。ゼブラフィッシュは飼育が容易で,胚発生が速いなど,モデル動物として有利な条件を多数備えているが,遺伝子操作が容易なことも利点の一つである。ゼブラフィッシュの遺伝子操作は,古典的な変異体の作製に始まり,現在ではゲノム編集技術を用いたノックアウト,ノックインも可能になっている。本稿では,ゼブラフィッシュを用いた遺伝子操作技術を概説する。

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 CADM1は当初,肺がん細胞のマウス皮下腫瘍原性を抑制する分子として同定された,免疫グロブリン・スーパーファミリー細胞接着分子に属する膜タンパク質である。上皮や神経,精巣などで高発現する一方,多くの上皮性腫瘍では発現が欠如する。上皮の細胞接着に共役するがん抑制活性に加え,活性化NK細胞やCD8 T細胞に認識される上皮側の抗原としても機能し,二重の意味でがん抑制活性を示す。一方,成人T細胞白血病や小細胞肺がんでは過剰発現して悪性化を促進し,診断マーカーとして実用化しつつあり,治療標的としても期待される。更に,精子形成,シナプス形成にも関わり,その機能欠損は雄性不妊や自閉症など多彩な病態に関わる。ここでは,がんを中心にCADM1の多様な機能を紹介し,細胞接着異常が惹起する多彩な病態について考察したい。

仮説と戦略

感染症数理モデルとCOVID-19 稲葉 寿
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 今回の新型コロナ流行(COVID-19)は,感染の規模とスピードからみれば,100年前のスペイン・インフルエンザに比肩すべきパンデミックであろうが,100年前との大きな違いは科学的な対抗策の進歩である。ワクチン開発や治療法のようなハード面での劇的な進歩はいうまでもないが,マスクや手洗い,行動制限,社会的距離拡大,ロックダウンなどの非薬剤的流行抑制政策は,一見すると非常に原始的で100年前と変わらないようにみえるが,そうした政策の効果を測定,検証することが,経済的影響まで含めて数理・データ分析によって可能となってきたことは,実は大きな進歩だったといえる。

 スペイン・インフルエンザ流行当時においては,“感染”による流行という事実がわかっていても,流行ダイナミクスを定量的に記述する数学的手段がなかったため,行動変容,防御処置によって変化する流行の行方を見通すことができなかった。そうした状況を打開する革新的アイディアが感染症数理モデルであった。ここで注目すべきは,“数理モデル”という言葉で意味しているものは,静態的・記述統計的数理ではなく,“動的システム”(微分・差分方程式)による現象のモデル化にほかならないということである。以下では,今回のCOVID-19において注目された2つの論点,すなわち集団免疫論の意義と検査・隔離政策の有効性を,最も単純な常微分方程式によるSIRモデルを通じて論じてみたい。ただし,数学的詳細については拙著1,2)を参照していただきたい。

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目次

書評 二木 芳人

次号予告

あとがき 松田 道行
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 新興再興感染症という言葉は筆者がまだ国立感染症研究所にいた2,30年前にできたように記憶します。米国の研究者のダニ脳炎の講演を聞いた時だったか,人間が森林開発を続ける限り新興感染症はなくならないのだろうかと質問したことがありました。彼の答えはYES。不幸にしてその予言は的中し,ついにはCOVID-19パンデミックを引き起こすに至りました。ただ,うれしい誤算だったことは科学の進歩もすさまじく,新型ウイルスに対する方策が瞬く間に確立できるようになっていたことです。アフリカのサルから広がったHIVウイルスに対する治療薬ができるまで約10年でした。一般の薬剤開発は20年,ウイルスに対する薬は無理と信じられていたことを考えれば驚異的速さでした。SARS-CoV-2に至っては,中国で発見されてからワクチン開発までなんと1年もかかっていません。しかし,いま出回っているワクチンの多くが,mRNAやウイルスベクターという前例のない,そう簡単には認可されるはずもないタイプのワクチンであったことは,今後の日本を考えるうえで極めて重要です。失敗を恐れるがゆえにベンチャー企業がなかなか育たないという風土をなんとかしなければいけません。今度の災厄が,日本人の精神構造をも変えてくれること期待します。

 最後になりましたが,COVID-19に関わる業務で多忙中のところを編集いただいた長谷川先生ならびにご寄稿いただいた諸先生方に厚くお礼申し上げます。

基本情報

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生体の科学
72巻4号 (2021年8月)
電子版ISSN:1883-5503 印刷版ISSN:0370-9531 金原一郎記念医学医療振興財団

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