Pharma Medica 33巻4号 (2015年4月発行)

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特集　遺伝子治療の現在

特集にあたって小澤　敬也 33巻4号 , 2015年4月 , pp.7-8

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1999年に開始されたX連鎖重症複合免疫不全症（X-linked severe combined immunodeficiency；X-SCID）に対する造血幹細胞遺伝子治療において，世界ではじめて遺伝子治療単独で明瞭な効果が認められ，その画期的成果が2000年に報告された。しかしながら，2002年以降，その遺伝子治療を受けた患児が次々と白血病を発症したことは，遺伝子治療全般に深刻な影響を与えた。レトロウイルスベクターを用いた遺伝子治療では，挿入変異による発癌リスクを無視できないと認識されるようになり，またさまざまな遺伝子治療の成功例がごく一部に限られていたことから，遺伝子治療の臨床試験は長らく停滞することとなった。しかし2008年頃から，アデノ随伴ウイルス（adeno-associated virus；AAV）に由来するベクターを用いた遺伝子治療で，Leber先天性黒内障，血友病B，パーキンソン病などに対して臨床的有効性が示されるようになり，再び遺伝子治療に対する期待が膨らむようになった。

遺伝子治療の最近の世界的動向島田　隆 33巻4号 , 2015年4月 , pp.9-13

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「はじめに」遺伝子治療は，遺伝病や癌などの難治性疾患に対する新しい治療法として大きな期待を集めて1990年に米国で開始された。当初は有効性を示すことができなかったが，2000年になり先天性免疫不全症に対する造血幹細胞遺伝子治療で劇的な治療効果が報告された。ところが数年後に患者が白血病を発症したことが明らかになり，遺伝子治療に対する評価は一気に低下した。しかし，この逆風を乗り越え，遺伝子治療研究は着実に進歩を遂げてきた。最近ではさまざまな疾患に対する遺伝子治療で有効性が報告されている。製薬企業も次々に遺伝子治療の開発に参入している。また，アカデミアからも遺伝子治療臨床研究の規制緩和の要望が出されている。遺伝子治療に対する期待は復活し，今や新しい時代に入ったといわれている。「Ⅰ．遺伝子治療のこれまでの流れ」遺伝子治療は1990年に先天性免疫不全症［アデノシンデアミナーゼ（adenosine deaminase；ADA）欠損症］に対して米国国立衛生研究所（National Institutes of Health；NIH）で開始された。「KEY WORDS」遺伝子治療

遺伝子導入用ウイルスベクターの特徴と作製法伴野　太郎 33巻4号 , 2015年4月 , pp.15-22

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「はじめに」欧州で遺伝子治療薬が販売承認されたことをきっかけに，従来の再生医療に偏重していた研究の流れが，再び遺伝子治療に傾きつつある1）。遺伝子治療を実現するためには遺伝子を運ぶベクターが必要であり，このためのウイルスベクターが広く研究されている（表１）。ウイルスベクターは目的の遺伝子をベクターに搭載したものであり，ウイルスが細胞に感染する仕組みを利用して遺伝子を導入する役割を果たす。遺伝子治療用のベクターとして，生体に直接投与するin vivo法にはアデノ随伴ウイルス（adeno-associated virus；AAV）ベクターやアデノウイルスベクターが主に用いられ，体外でベクター感染させた幹細胞などを増殖させ投与するex vivo法には主にレトロウイルスベクターやレンチウイルスベクターが用いられる。それぞれについて固有の特徴があり，製造・精製法もさまざまである。本稿ではおのおのの特徴や製造・精製法について概説する。「KEY WORDS」遺伝子治療，AAVベクター，レトロウイルスベクター，レンチウイルスベクター，アデノウイルスベクター

免疫不全症・白質ジストロフィーに対する造血幹細胞遺伝子治療小野寺　雅史 33巻4号 , 2015年4月 , pp.23-29

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「はじめに」本来，理想的な遺伝子治療は疾患の原因となる変異遺伝子を遺伝子レベルで修復し（gene correction），疾患の治癒を目指すものであろうが，現在の遺伝子改変技術は特異性や効率の面から臨床で応用できるほど成熟しておらず，現行の遺伝子治療は変異遺伝子をそのままにウイルスベクターなどを用いて正常遺伝子を患者細胞に加え（gene addition），臨床症状の改善を図るに留まっている（図Ａ）。ただ，幸運なことに，小児難治性疾患の多くが単一遺伝子の異常により発症する単一遺伝病であり，さらにその遺伝形式が劣性遺伝であることから，このgene additionによる遺伝子治療でも十分な治療効果が期待できる。事実，これまでの遺伝子治療の有効性は原発性免疫不全症や先天代謝異常症などの小児遺伝性疾患からもたらされている。さて，遺伝子治療は基本的に遺伝子を導入する場所によって二分され，これには，直接遺伝子を体内に投与するin vivo遺伝子治療と，いったん患者細胞を体外に取り出し，そこで遺伝子を導入し再び患者に投与するex vivo遺伝子治療とがある（図Ｂ）。「KEY WORDS」造血幹細胞移植，ex vivo遺伝子治療，ウイルスベクター，ブスルファン

網膜疾患・血友病などに対するＡＡＶベクターを用いた遺伝子治療の現状水上　浩明 33巻4号 , 2015年4月 , pp.31-35

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「はじめに」アデノ随伴ウイルス（adeno-associated virus；AAV）ベクターを用いた遺伝子治療が数多く行われるようになり，成功の報告が増えている。なかでも網膜疾患・中枢神経疾患では多くの成功例がある。また，血友病に対する遺伝子治療には長い歴史があり，さまざまな種類のベクターを用いて臨床研究が試みられてきたものの，成功には至っていなかった。2011年になり，ついにAAVベクターを用いた成功例の報告がなされ，臨床への展開は新しい段階を迎えている。本稿では特に網膜疾患と血友病に光を当てて，現状を紹介する。「Ⅰ．網膜疾患に対する遺伝子治療の現状」１．概要網膜疾患における最近の顕著な成功例として，レーバー先天性黒内障（Leber congenital amaurosis；LCA）があげられる。この臨床研究は３つの施設で別々に実施され，いずれも第Ⅰ相試験であるにもかかわらず治療効果が認められている。また，2014年になり，コロイデレミア（全脈絡膜萎縮症）に対する遺伝子治療についても，第Ⅰ/Ⅱ相試験において治療効果が認められている。その他にも数多くの疾患に対して臨床研究が行われている（表）。「KEY WORDS」レーバー先天性黒内障（LCA），コロイデレミア（全脈絡膜萎縮症），網膜下注入，中和抗体

神経疾患に対するＡＡＶベクターを用いた遺伝子治療村松　慎一 33巻4号 , 2015年4月 , pp.37-39

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「はじめに」日本では，すでに65歳以上が3,281万人と人口の25％が高齢者となっており，2030年には33％を超えると予測されている1）。それととともに，パーキンソン病（Parkinson’s disease；PD），アルツハイマー病（Alzheimer’s disease；AD），筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis；ALS）などの壮年期以降に発症する神経変性疾患が増加すると考えられる。これらの神経変性疾患は長期間の介護を要し，患者本人だけでなく家族の負担も計りしれない。そのため，有効な治療法の開発は超高齢社会における喫緊の課題となっている。アデノ随伴ウイルス（adeno-associated virus；AAV）ベクターは，非分裂細胞である神経細胞に効率よく治療用遺伝子を導入し長期間発現させることが可能なため2），神経疾患に対する遺伝子治療用ベクターとしてPDを中心に臨床応用が進んでいる。特に，最近，血管や髄腔に投与することにより脳と脊髄の広範な領域に遺伝子を送達することが可能な改変型AAVベクターが開発され，ADやALSも遺伝子治療の対象となってきた3）（図）。「KEY WORDS」パーキンソン病（PD），アルツハイマー病（AD），筋萎縮性側索硬化症（ALS），血液脳関門

遺伝子操作Ｔリンパ球を用いた癌遺伝子治療塚原　智典 33巻4号 , 2015年4月 , pp.41-45

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「はじめに」最近，新たな癌遺伝子治療として，遺伝子操作T細胞を用いた養子免疫遺伝子療法が注目されている。この治療法は，癌患者の末梢血T細胞に腫瘍特異性を付与する目的で，T細胞受容体（T-cell receptor；TCR）もしくはキメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor；CAR）遺伝子を導入し，それらを体外で増幅して輸注する方法である1）（図１）。抗体医薬に比べて，T細胞を投与する方法は，抗腫瘍効果がより強力で，効果もより長期間持続すると考えられている。TCRに比べて，CARを用いるアプローチは，簡便性，汎用性に優れており，現在，米国を中心にB細胞性腫瘍に対するCAR発現T細胞を用いた複数の臨床試験が進行中である。本稿では，CAR発現T細胞を用いた養子免疫遺伝子療法の現状について概説する。「Ⅰ．CAR発現T細胞」CARは，T細胞の腫瘍ターゲティングを可能にするツールの1つである。その構造は，腫瘍細胞の表面抗原を認識する単鎖抗体（single chain variable fragment；ScFv）とT細胞を活性化するT細胞受容体CD3ζのシグナルドメインから構成されている（第１世代CAR）2）3）（図２）。「KEY WORDS」癌養子免疫遺伝子療法，遺伝子操作T細胞，キメラ抗原受容体

ゲノム編集技術を用いたこれからの遺伝子治療永井　純正 33巻4号 , 2015年4月 , pp.47-50

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「Ⅰ．ゲノム編集技術の基礎的背景」ゲノム編集（genome editing）とは，ゲノム領域特異的にゲノムの欠失や挿入を行うことを指すが，その領域特異性が主として強調されている用語である。意図しない箇所に遺伝子が挿入されることによる有害事象を回避できるという観点からも，遺伝子治療への応用として重要な技術である。ゲノム編集技術として代表的なものが，zinc finger nuclease（ZFN），transcription activator-like effector nuclease（TALEN），clustered regularly interspaced palindromic repeat（CRISPR）-Casシステム，の3つである1）。ZFNは，DNA配列を特異的に認識するzinc finger蛋白（DNA結合ドメイン）と，制限酵素FokIのヌクレアーゼ活性部位（DNA切断ドメイン）を融合させた人工的なヌクレアーゼであり，zinc finger蛋白をカスタマイズすることで，ZFNが特異的に結合した目的とする部位のDNA二本鎖を切断できる2）。「KEY WORDS」zinc finger nuclease（ZFN），transcription activator-like effector nuclease（TALEN），clustered regularly interspaced palindromic repeat（CRISPR-Cas），chemokine［C-C motif］ receptor 5（CCR5）

遺伝子治療の開発に関するわが国の規制と海外動向山口　照英 33巻4号 , 2015年4月 , pp.51-59

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「はじめに」わが国でアデノシンデアミナーゼ（adenosine deaminase；ADA）欠損症に対する遺伝子治療臨床研究が実施されて今年で20年になる。遺伝子治療は疾病を遺伝子レベルで治療する先端医療として期待されてスタートしたが，X連鎖重症複合免疫不全症（X-linked severe combined immunodeficiency；X-SCID）遺伝子治療での白血病発症1）やアデノウイルスベクターを用いた治療でベクターの大量投与による死亡事故2）などから一時停滞がみられた。特に先端医療として細胞治療（再生医療）に注目が集まり，研究開発は遺伝子治療のほうがより早くスタートし長く承認品目のない状態が続いているにもかかわらず，各国で複数の細胞治療製品が承認され，遺伝子治療製品の開発の遅れが指摘されてきた。しかしここ数年の間に，遺伝子治療臨床開発で，特に先天性遺伝疾患3）4）やレーバー病5），腫瘍抗原特異的細胞傷害性T細胞を用いた治療で画期的な臨床効果がみられており，今後開発が期待される多くの領域が存在することが指摘されている。

小特集

わが国の甲状腺分野における歴史と人物 33巻4号 , 2015年4月 , pp.127-140

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座談会

糖尿病診療における“Durability”の重要性について二田　哲博 , 田嶼　尚子 , 小野　恭裕 , 二宮　利治 , 佐々木　伸浩 33巻4号 , 2015年4月 , pp.61-67

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対談

抗凝固療法をめぐる基礎と臨床のクロストーク山岸　昌一 , 丸山　征郎 33巻4号 , 2015年4月 , pp.71-77

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野巫医のたわごと

（179）骨粗鬆症（4）―治療（3）前田　貞亮 33巻4号 , 2015年4月 , pp.78-79

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（前号より続き）７．生活習慣病関連骨粗鬆症生活習慣病関連骨粗鬆症について少し記さねばならない。骨粗鬆症（以下「骨そ」）の予防と治療のガイドライン（2011年版）には，生活習慣病と「骨そ」は加齢に伴い増加する疾患である。生活習慣病が骨代謝に影響を及ぼすことが明らかになっており，動脈硬化を惹起する疾患が関与すると記されている（114頁）。しかし次に「現在，生活習慣病関連『骨そ』として確立されつつあるのは糖尿病，とくにCKDによるものである」と記され，糖尿病の生活習慣と代謝におけるⅠ型とⅡ型の区別が明確には示されていない。ことにCKDについて「CKDの発症に糖尿病や高血圧などが関与し」とあることに対しては，CKDの発症と経過に必ずしもこれらは関与することは限らず，糖尿病の生活習慣による悪化が腎障害に関わることでCKDに加わることは，混同すると疾患の本質を誤解することになる。もともとCKDという言葉は学問的でない便利主義の用語ともいえるので，用いるときに注意すべきである。

座談会

２型糖尿病におけるテーラーメード治療の重要性柴　輝男 , 古家　大祐 , Stuart　A. Ross , 小田原　雅人 33巻4号 , 2015年4月 , pp.81-86

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パーキンソン病の現在と未来：ゾニサミドの作用を中心に考える宇川　義一 , 長谷川　隆文 , 前田　哲也 , 花島　律子 , 深谷　親 33巻4号 , 2015年4月 , pp.89-95

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地方医療史概観

製糸の町で開業医９０年モノ語り（21）　記念の聯（昭和初期）白川　貴士 33巻4号 , 2015年4月 , pp.98-99

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細長い板に篆刻が彫られたもので，聯という。聯は対聯といって本来2枚1組なのだが，日本では床柱に懸けるため1本だけのものもよくみる。最下段に「記念岡谷市醫師會」とあって，書道では戦後でも旧字表記をすることが多いけれど戦前は「紀念」と表記することが多かった。家人の記憶では「戦前からあったような気がする」ということなので昭和初期のものと思われる。先代医院長のお祝いに貰ったものか，医師会の記念行事の記念品かわからない。文は上に「仁以為心」下が「不為良相　愿為良医」で，それぞれ篆書の上に楷書が添えられている。読めない人のためにと，ご丁寧に解説文が付いているという芸術作品は実に珍しいものではないか。以為は「―を以て～と為す」と読んで，“～思う・みなす”の意であるから「仁を以て心と為す」つまり「医は仁術ということを心の基本にする」かと思われる。「～と心得よ」かも知れないが漢文は命令形がはきりしないから不詳。

インタビュー

ADA/EASD 2015ポジションステートメント改訂に伴うGLP-1受容体作動薬の新たな位置付けとその有用性について考える坂口　一彦 33巻4号 , 2015年4月 , pp.101-104

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総説

GLP-1受容体作動薬の多面的作用と薬剤特性の違い山岸　昌一 33巻4号 , 2015年4月 , pp.109-120

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文学にみる病いと老い

（86）「死者の奢り」長井　苑子 , 泉　孝英 33巻4号 , 2015年4月 , pp.122-126

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文学界昭和32年8月号掲載。昭和33年3月「死者の奢り」と題して，他人の足，飼育，人間の羊，とともに文芸春秋新社より刊行。昭和34年9月「死者の奢り・飼育」と題して，他人の足，人間の羊，不意の唖，戦いの今日，とともに新潮文庫として新潮社より刊行。死体処理室の水槽に浮沈する死骸群に託した屈折ある叙情『死者の奢り』，療養所の厚い壁に閉じ込められた脊椎カリエスの少年たちの哀歌『他人の足』，黒人兵と寒村の子供たちとの無残な悲劇『飼育』，傍観者への嫌悪と侮蔑をこめた『人間の羊』など6編を収める。“閉ざされた壁のなかに生きている状態”を論理的な骨格と動的なうねりをもつ文体で描いた，芥川賞受賞当時の輝ける作品集。（文庫本カバー裏より引用)1957年，芥川賞*1の候補作として登場した『死者の奢り』という短編小説は，大江健三郎が東京大学*2の学生として世に問うた処女作品である。題材は，医学部の解剖用の死体を保存しておく水槽から，死者を移動させるという奇妙な仕事を経験した文学部の学生の話である。

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目次 33巻4号 , 2015年4月 , pp.2-3

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奥付 33巻4号 , 2015年4月 , pp.156-156

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基本情報

Pharma Medica
33巻4号
(2015年4月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0289-5803 メディカルレビュー社

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