医学のあゆみ 284巻12号 (2023年3月発行)

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特集　肝線維化とバイオマーカー

はじめに -――肝線維化を多角的に評価できるバイオマーカーとその臨床応用の可能性三善　英知 284巻12号 , 2023年3月 , pp.913-913

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　線維化は多くの疾患に関わる生体反応のひとつで，肝疾患の場合は病態進展の程度を評価するうえで最も重要な因子である．線維化進展度は肝臓がんの発がんリスクの筆頭にあげられるだけでなく，線維化の終末像は肝硬変から肝不全という致死的な病態へとつながる．他の臓器と違って，肝臓は生検による病理検査が病態進展評価のゴールドスタンダードである．しかし1.5kgの肝臓全体を，わずか数ミリグラムの組織で評価するにはさまざまな点で疑問の余地がある．

肝星細胞とバイオマーカー小田桐　直志 , 松原　勤 , 河田　則文 284巻12号 , 2023年3月 , pp.914-918

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　肝臓が障害を受けると炎症反応が惹起され，活性化した肝星細胞（HSC）から過剰に産生される細胞外マトリックス（ECM）の蓄積により肝線維化が進行し，さらには肝硬変へと至る．近年の研究から，HSCの形質は均一ではなく，静止型・活性型のいずれにも形質の異なる細胞集団が存在しており，そうしたHSCの形質の違いを反映するバイオマーカーも明らかになってきている．本研究室で発見されたサイトグロビン（CYGB）は，その活性酸素除去効果による細胞保護作用を介して，肝線維化や肝がんの病態に関与していることがわかってきており，肝線維化治療薬としての臨床応用が期待されている．本稿では，これまで明らかになっているHSCの形質と関連するバイオマーカー，そしてCYGBに関する最新の知見について概説する．

肝疾患病態進展評価に有用な糖鎖関連バイオマーカー鎌田　佳宏 , 三善　英知 284巻12号 , 2023年3月 , pp.919-924

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　糖鎖修飾は細胞ごとに異なり，疾患の病態進展度に伴いダイナミックに変化する．単一のタンパク質バイオマーカーに比べ，糖鎖関連バイオマーカーは複雑な肝疾患の病態変化を捉えるのに有用である．2015年からMac-2 binding protein（Mac-2bp）の糖鎖異性体であるM2BPGi（Mac-2 binding protein glycosylation isomer）が肝線維化バイオマーカーとして日本で保険収載された．読者の皆様は日々の臨床でその有用性は確認していただいていることと思う．M2BPGiは単なる肝線維化バイオマーカーというだけでなく，炎症も反映でき，肝疾患の病態進展評価に有用である．なお，保険収載された糖鎖バイオマーカーはM2BPGiのみである．筆者らはこれまでに複数の糖鎖関連バイオマーカーの慢性肝疾患病態進展評価における有用性について報告してきた．本稿ではM2BPGiを含め，筆者らの開発してきた糖鎖関連バイオマーカーの有用性について概説する．

マイオカインと肝線維化橋田　竜騎 , 中野　暖 , 堤　翼 , 川口　巧 284巻12号 , 2023年3月 , pp.925-928

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　非アルコール性脂肪性肝障害（NAFLD）は成人の約25％に認められるコモンディジーズのひとつである．NAFLD患者において，肝線維化の進行は死亡率や肝関連死と関連がある．運動は肝線維化を改善しうる基本治療であるが，いまだ運動療法に関するバイオマーカーは明らかでない．2003年にPedersenらがバイオマーカーとして，骨格筋から分泌されるマイオカインを発見してから，運動が単なる疾患予防でなく治療として認識されるようになってきた．本稿では，NAFLDにおける肝線維化の意義について論述する．また運動と肝線維化，および当施設での研究を含めた，マイオカインと肝線維化のメカニズムについても概説する．

肝線維症治療薬の開発における線維化改善マーカーの意義稲垣　豊 , 柳川　享世 284巻12号 , 2023年3月 , pp.929-933

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　肝線維症の非侵襲的診断の必要性が叫ばれて久しい．かつてはインターフェロンの効果が期待できる線維化非進行例の選別がその主たる理由であったが，肝硬変症例でも直接作動型抗ウイルス薬（DAA）によってウイルス学的著効が得られる今日では，治療後の肝線維化改善を評価するうえでの重要性が増している．加えて近年では，非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）症例において，その生命予後を予測するバイオマーカーの開発に大きな期待が寄せられている．肝線維症が適切な治療により組織学的にも改善することが認識され，近年の肝線維症治療薬の開発に対する産学の関心の高まりは著しい．欧米を中心に多くの候補薬剤が開発される一方で，いまだ臨床応用に至った事例はない．組織に沈着した線維量ではなく，線維の産生をリアルタイムに評価しうる機能的なバイオマーカーの開発は，肝線維症治療候補薬剤の試験対象となる患者選択と抗線維化効果の的確な評価にとって喫緊の課題である．

NAFLDにおけるNASH/肝線維化診断バイオマーカーの現状と展望小玉　尚宏 284巻12号 , 2023年3月 , pp.935-940

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　世界人口の約25％が罹患する非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）のなかで，非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は線維化が進行し，肝硬変や肝癌の発症へと至る重篤な疾患である．NAFLD診療においては，NASHや生命予後と強く関連する肝線維化進展例を診断できる非侵襲的バイオマーカーが求められている．筆者らは最近，トランスクリプトーム解析の手法を用いて，新規血清バイオマーカー候補のトロンボスポンジン2（TSP-2）を同定した．TSP-2は，NAFLD患者において高い精度でNASHや肝線維化進展例ならびに肝癌・肝硬変合併症高リスク群を同定しえた．また，TSP-2は肝内での炎症ならびにコラーゲン産生に関与し，NAFLDの病態進展において重要な役割を果たしている可能性が示唆された．

CT，MRIによる肝線維化の定量的評価辻田　有志 , 祖父江　慶太郎 , 矢部　慎二 , 村上　卓道 284巻12号 , 2023年3月 , pp.941-944

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　肝線維化は慢性肝疾患の最大の予後因子であり，進行すると肝硬変に至るため，早期の診断と治療介入が非常に重要である．肝線維化診断のgold standardはいまだ肝生検ではあるが，侵襲性の高さや再現性の低さといった課題も多い．日常臨床では肝線維化の進行による辺縁の鈍化や凸凹不整などをしばしば目にするが，そのような形態学的な変化を定量的に評価する試みもある．画像検査による線維化の評価法としては，造影CTを用いて細胞外液容積（ECV）を定量する方法やMR elastography（MRE）により弾性率を測定する方法が一般的である．また，dual-energy CTや3D MRE，spin echo-echo planar imagingなど，新たな技術を用いたより精度の高い評価法も報告されている．近年，放射線診断学領域においてさまざまな分野で人工知能の臨床応用に期待が高まっている．肝線維化の定量的評価に関しても深層学習を用いた研究が散見されており，いずれも良好な結果が報告されている．

新規肝線維化マーカーELF testの可能性瀬古　裕也 284巻12号 , 2023年3月 , pp.945-950

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　非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）において，予後規定因子は肝線維化とされている．肝線維化の診断には肝生検が必須とされているが，その侵襲性やサンプリングエラーから予測式や画像での非侵襲的評価方法（NIT）の確立が期待されている．Enhanced Liver Fibrosis（ELF）testは3つの血清マーカーを組み合わせた予測式である．欧米のNAFLDのガイドラインではNITとして推奨されているが，日本ではまだ保険収載されていない．日本人NAFLD患者での検討により，ELF testは欧米と同じカットオフにより良好な肝線維化診断能を示した．また，FIB-4 indexやM2BPGi（WFA^＋-M2BP）と組み合わせることでさらに高い精度で肝線維化を評価することができる．各種線維化マーカーにおける立ち位置としては，専門施設において肝生検の要否を決定する場面での使用が想定される．今後，NAFLDの病態の縦断的な変化を反映することができるか，肝発癌や予後予測因子となりうるかどうかについての検討が求められる．

肝線維化マーカーのスコアリングシステム角田　圭雄 , 鎌田　佳宏 , 藤井　英樹 284巻12号 , 2023年3月 , pp.951-955

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　慢性肝障害（CLD）の原因は多岐にわたるが，肝線維化の程度が予後に寄与することはあらゆる疾患において共通である．肝線維化の診断方法は肝生検による病理診断がゴールドスタンダードであるが，肝生検は出血，コスト，サンプリングエラー，観察者間のvariabilityなど課題があり，さらに肝線維化の評価のために繰り返して肝生検を施行することは実際には不可能である．そこで非侵襲的診断法（NIT）への期待が膨らみ，さまざまなスコアリングシステムやエラストグラフィが確立されつつある．ELF（enhanced liver fibrosis）testや肝線維化マーカー（Mac-2結合タンパク糖鎖異性体，4型コラーゲン7S，オートタキシンなど）については他稿に譲り，本稿では日常的な検査法から算出可能なスコアリングシステムに言及し，その現状，課題，展望について概説する．

TOPICS　生化学・分子生物学

微小重力環境における骨格筋可塑性の変化に対するNrf2の役割林　卓杜 , 工藤　崇 , 高橋　智 284巻12号 , 2023年3月 , pp.956-957

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骨格筋におけるNrf2の役割

　老化医学において，生活習慣病や悪性腫瘍などの加齢疾患には酸化ストレスが要因のひとつであると考えられており，骨格筋においてはサルコペニア（加齢性筋減弱症）との関連が注目されている．骨格筋では運動や老化に伴い酸化ストレスが誘導され，筋萎縮や筋線維の質的変化を引き起こす．酸化ストレスと骨格筋可塑性の関係を明らかにすることは，骨格筋の恒常性を維持するメカニズムを理解し，サルコペニアや寝たきりに伴う骨格筋萎縮への治療法確立に重要である．転写因子nuclear factor E2-related factor 2（Nrf2）は，酸化ストレスに対して，生体防御遺伝子の抗酸化マスターレギュレーターとして働き，生体内の恒常性の維持を担っている^1）．骨格筋を構成する筋線維は性質からタイプ分けされ，酸化的リン酸化によりエネルギー産生を行う遅筋線維（Type Ⅰ線維）と解糖系によりエネルギー産生を行う速筋線維（Type Ⅱ線維）に大別され，各線維の割合から骨格筋は遅筋，速筋に分類される．さらにType Ⅱ線維は，マウスではⅡa，Ⅱx，Ⅱb線維，ヒトではⅡaとⅡx線維に細分される．Nrf2タンパク質は，速筋と比較して遅筋で多く発現していることから，筋線維タイプとの関連性も示唆されている^2）．

TOPICS　免疫学

PD-（L）1阻害療法に伴う有害事象に関わる免疫応答機序塚本　博丈 284巻12号 , 2023年3月 , pp.957-958

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PD-（L）1阻害療法に伴う有害事象

　がん治療の新たな選択肢として確立されたPD-（L）1阻害療法は，がんを攻撃する免疫応答を（再）活性化すると同時に，通常は抑制されている自己組織に対する免疫応答も活性化してしまうリスクがある．このPD-（L）1阻害療法に伴ういわゆる “副作用” は他のがん治療のそれとは異なり，自己免疫疾患様の免疫細胞による正常自己臓器の傷害に起因するため，免疫関連有害事象（immune-related adverse events：irAE）とよばれる．症状が重篤な場合は治療中断を余儀なくされ，死に至るケースもあるため，そのマネジメントが求められる．しかし，irAEの原因となる免疫応答の本体，および発生機序はいまだ明らかでない．

連載　医療DX――進展するデジタル医療に関する最新動向と関連知識・Vol.13

AIの医療応用に関する法的留意点 -――今後の発展のための土台の議論堀尾　貴将 284巻12号 , 2023年3月 , pp.959-963

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◎AI技術を用いた製品の医療応用にあたっては，研究開発段階，事業化段階，上市後の各段階において，さまざまな法的論点が存在する．企業における研究開発段階において，医療機関の診療情報（患者の個人情報）を利用する必要がある場合，利用目的や第三者提供に関して本人の同意が十分に得られていなければ，公衆衛生例外，仮名加工情報，共同利用等により，個人情報保護法の制約をクリアできるかが課題となる．事業化段階では，疾病の診断等を目的とする医療機器として，薬機法上の承認，許可等を得てプロダクトを上市する必要がある．また，上市後の活用段階において，AI技術を用いた医療機器を使用する医師は，自らの診断・治療等について最終責任を負い，医療機器を製造販売する企業は，製造物責任等を負う可能性があることに留意を要する．

連載　救急で出会ったこんな症例――マイナーエマージェンシー対応のススメ・Vol.3

手指切創や裂創に神経損傷・腱損傷が隠れていませんか？ -――神経損傷・腱損傷を見逃すな安藤　治朗 , 松村　福広 284巻12号 , 2023年3月 , pp.964-970

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◎上肢，特に手指の切創や裂創は救急外来で遭遇する頻度の高い外傷のひとつである．病院の体制によっては，外傷に慣れた外科医以外の医師も時間外に診察する必要がある．単なる切創や裂創といった創傷であっても，その創傷の深さや部位によって血管損傷，神経損傷，筋腱損傷，骨折を合併している可能性があるため，診療において常に注意が必要である．

FORUM　日本型セルフケアへのあゆみ・第19回

よくわかるがんゲノム医療②：病的バリアントの臨床的意義児玉　龍彦 284巻12号 , 2023年3月 , pp.971-976

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POINT

●ヒトゲノム解読によって個人個人のゲノムの塩基配列に差異が認められ，ヒトゲノムの多様性が明らかとなった．バリアントとは多様性を意味する英語で，病気を引き起こす率が高いことが証明されている「病的バリアント」と，病気につながるかわからない「意義の不明なバリアント」（Variant of Uncertain Significance：VUS）がある．

●がんの病的バリアントとは70歳くらいまでの統計で罹患率が上がるものを指す．遺伝性腫瘍にはいくつもの種類があるが，代表的なものとして，遺伝性乳がん卵巣がん（HBOC）やLynch症候群が挙げられる．遺伝学的検査の進歩によって診断率は向上したが，複数の遺伝子を解析するのでVUSが認められる頻度が高くなる．

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目次 284巻12号 , 2023年3月

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学会Information／次号の特集予告 284巻12号 , 2023年3月 , pp.977-977

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奥付 284巻12号 , 2023年3月 , pp.978-978

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第284巻・総目次 284巻12号 , 2023年3月

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基本情報

医学のあゆみ
284巻12号
(2023年3月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0039-2359 医歯薬出版

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TOPICS 生化学・分子生物学

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