医学のあゆみ 277巻12号 (2021年6月発行)

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特集　口腔と全身疾患研究の最前線

はじめに今井　健一 277巻12号 , 2021年6月 , pp.1009-1010

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　口腔と全身との関連性が科学的に検証され，歯周病をはじめとする口腔疾患が全身疾患と密接に関係していることが明らかとなってきた．国家の経済運営と財政改革の基本指針である「経済財政運営と改革の基本方針2020―危機の克服，そして新しい未来へ（骨太方針2020）」のなかにも，“細菌性やウイルス性疾患の予防という観点も含め，口腔の健康と全身の健康の関連性をさらに検証” と明記されるなど，口腔に対する関心が高まっている．最近では，新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）が唾液中に多く存在することや，SARS-CoV-2のレセプターであるACE2が舌を含む口腔粘膜に多く発現しているため，口腔がウイルスの感染の場となっている可能性も示されている．

口腔細菌叢解析の臨床意義とその手法山下　喜久 277巻12号 , 2021年6月 , pp.1011-1016

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　歯と口腔上皮組織との結合部は，腸管や肺胞の上皮に次いで細菌の侵入に対して脆弱な部位である．加えて，歯根が顎骨内に深く骨植している解剖学的構造から，口腔常在細菌叢が口腔にとどまらず全身の健康にも少なからず影響を及ぼす可能性が高い．これまでは口腔常在細菌叢の総合的な病原性という概念からの病因論の解明はほとんどみられなかったが，次世代シーケンサーの飛躍的な技術進歩によって，多くの研究者が口腔常在細菌叢の解析に着手するようになってきた．筆者らの研究室でも，2,000名を超す地域住民の16S rRNA遺伝子のアンプリコン解析による口腔細菌叢の網羅的解析を用いた分子疫学を行った結果，その細菌叢構成を2つのタイプに大別できた．タイプ1はStreptococcus salivariusやVeillonella atypicaなどの菌種で，タイプ2はNeisseria flavescensやPorphyromonas pasteriなどで特徴付けられていた．口腔や全身の健康に関連する因子とのこれらの細菌叢との関係を分析した結果，タイプ1の者はタイプ2の者に比較してより口腔ならびに全身からみて不健康な状況にあった．

口腔と脳機能・認知症との関連性松下　健二 277巻12号 , 2021年6月 , pp.1017-1022

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　アルツハイマー病（AD）をはじめとする認知症の病因はいまだに不明な部分が多く，その発症や進行を制御できる方法は確立されていない．口腔と脳機能や認知症との関連についてこれまで多くの研究がなされており，自分の歯を残し口腔機能を維持することが，認知機能をはじめとする脳機能を維持するうえで重要であることが示唆されている．近年，歯周病と認知機能や認知症との関連性が示され，とくに歯周病菌の一種であるPorphyromonas gingivalis（P. gingivalis）がADの病態形成に関わることが示されつつある．歯周組織の炎症が脳組織に波及することや，P. gingivalisが脳内にアミロイドβの蓄積や脳炎症を惹起することが示唆されている．今後，P. gingivalisの感染をコントロールすることで，ADの発症や進行を制御できるかもしれない．

口腔と呼吸器疾患との関連 -――口腔細菌による下気道炎症進展の可能性今井　健一 277巻12号 , 2021年6月 , pp.1023-1030

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　わが国の高齢化は世界でも類をみない速さで進んでいるが，とくに高齢者は加齢に伴う免疫力の低下などに加え，嚥下機能や気道上皮細胞の線毛運動が衰えるため呼吸器疾患の罹患率が高い．さらに重症化する割合や死亡率も高いことから，高齢者において呼吸器疾患の予防は重要である．近年，口腔細菌や歯周病と肺炎，慢性閉塞性肺疾患（COPD），およびインフルエンザなどの呼吸器疾患との関連性が明らかとなってきた．最近では，新型コロナウイルス感染症（COVID-19）との関連もわかりつつある．一方で，歯科医師や歯科衛生士が患者に施す口腔ケアが肺炎による死亡率を抑制したり，インフルエンザの罹患を予防したりすることから，医科歯科連携に代表される多職種連携が進んでいる．しかし，口腔細菌や歯周病が呼吸器疾患の発症と進展に及ぼすメカニズムはよくわかっていない．口腔細菌がどのように呼吸器疾患の発症と進展に関与するのか，その解明は，なぜ口腔ケアが呼吸器疾患の予防に有効なのかの疑問に対する理論的根拠の提示にもつながる．

齲蝕原性細菌の引き起こす循環器疾患野村　良太 , 仲野　和彦 277巻12号 , 2021年6月 , pp.1031-1036

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　侵襲を伴う歯科処置や日々のブラッシング，放置された齲蝕や歯周病などが原因で口腔内に出血が生じると，口腔細菌は血液中に侵入して全身をめぐる．主要な齲蝕原性細菌であるStreptococcus mutans（S. mutans）のうち菌体表層にコラーゲン結合タンパクを発現している菌株は，何らかの原因で傷害を受けた心臓弁に付着して血液成分とともに疣腫（ゆうしゅ）とよばれる細菌塊を形成しやすく，感染性心内膜炎の発症において高いリスクになると考えられている．また，コラーゲン結合タンパク陽性S. mutansが脳血管の傷害部位に付着した場合には，血小板凝集による止血が阻害されることにより出血が持続し，脳出血の悪化に関わる可能性があることが示されている．さらにコラーゲン結合タンパク陽性S. mutansは，脳出血の潜在的リスク因子のひとつとして近年注目されている微小脳出血の出現にも関与することが明らかになってきている．

歯周病と糖尿病の相互作用西村　英紀 277巻12号 , 2021年6月 , pp.1037-1040

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　従来，歯周病は糖尿病で進行が促進される，いわば糖尿病の合併症としてとらえられてきたが，近年，逆にこうして重症化した歯周病が軽微な慢性炎症を介して糖尿病の進行を促進する可能性が指摘されるようになった．この概念が提唱された当初は現象論にとどまっていたが，その後の基礎臨床研究の成果によって，その分子基盤がおぼろげながら解明されつつある．とりわけ，口腔局所の感染症で惹起される歯周病による炎症が，いかなる機序で全身性に増幅され，糖尿病の病態を修飾するかを考察するうえで，adipocyte-macrophage interactionが重要な役割を果たすと考えられるようになり，病態の解明が一気に進んだ．この分野の研究は，肥満によって惹起される脂肪組織の炎症そのものの病態生理の理解を助けるとともに，新たな治療標的を見出す一助となる可能性もある．

口腸連関から紐解く歯周病と全身疾患の相互作用山崎　和久 , 山崎　恭子 277巻12号 , 2021年6月 , pp.1041-1045

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　近年，共生細菌叢の構成異常（dysbiosis）とさまざまな疾患の関連が注目されている．その代表が口腔細菌と歯周病・齲蝕であり，腸内細菌と糖尿病・関節リウマチなどの代謝・免疫疾患である．興味深いことに，歯周炎と糖尿病，関節リウマチは相互にリスク因子であることが明らかにされている．口腔内の細菌は腸管に匹敵する多様性を持ち，腸管に次ぐ数が棲息している．口腔内の細菌は唾液とともに飲み込まれることから，そのなかに含まれる細菌は腸内細菌叢や腸内環境，ひいては全身の健康に影響を与えることが推察される．実際，歯周炎によって発症リスクが増大する疾患と腸内細菌のdysbiosis関連疾患は非常に多くが共通している．本稿では，歯周病と全身疾患の相互作用を，細菌叢の口腸連関の観点から紹介する．

口腔内細菌と妊娠相澤（小峯）　志保子 277巻12号 , 2021年6月 , pp.1047-1050

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　近年，口腔内微生物叢（microbiota）の乱れ（dysbiosis），あるいは歯周病が全身の健康状態に与える影響が明らかになってきた．歯周病を合併している妊婦では，早産や妊娠高血圧症候群などの妊娠合併症を発症するリスクが高まることが報告されている．歯周病の代表的な病原菌であるPorphyromonas gingivalis（P. gingivalis）は複数の機序で胎盤形成を傷害する．一方で，妊娠中の歯周病治療は妊娠合併症のリスク軽減には寄与しないことが報告されている．胎盤は妊娠のごく初期に完成するため，妊娠前から口腔内衛生環境を整えておくことが重要である．

歯周病と関節リウマチ白柏　魅怜 , 橋本　求 277巻12号 , 2021年6月 , pp.1051-1055

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　歯周病（periodontitis：PD）は30歳以上の成人では半数以上が罹患しているといわれるcommon diseaseである．PDは，口腔内だけではなく虚血性心疾患や動脈硬化などさまざまな全身性疾患に関わっており，PDの予防がこれらの疾患の改善にもつながる．関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）はPDが関わる全身性疾患のひとつである．PDとRAは疫学的に相関しており，遺伝学的，病態学的な共通項（骨破壊や炎症性サイトカインの関与など）を数多く有し，また双方向性に影響を与えている．近年，RAに特異度の高い自己抗体である抗シトルリン化タンパク/ペプチド抗体（ACPA）の産生に，特定の歯周病菌（Porphyromonas gingivalisやAggagatibacter actinomycetemcomitansなど）が関与する可能性が指摘されてから，PDとRAの関係は一躍脚光を浴びることになった．近年は，口腔細菌叢のメタゲノム解析を行い，RAの活動性や診断などとの相関をみる研究も行われつつある．本稿では，PDとRAの病態や自己抗体の産生への関与を中心に述べる．

口腔とフレイル・サルコペニアとの関連 -――口腔健康管理の重要性中川　量晴 , 山口　浩平 , 戸原　玄 277巻12号 , 2021年6月 , pp.1056-1060

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　フレイル（frailty）は心身の虚弱状態であり，その前段階であるプレフレイル，さらに虚弱が進行したサルコペニア（sarcopenia）など，老年医学においては身体機能の低下や心理的，社会的ストレスを受けやすい高齢者の多様な健康状態をこれらの用語で表現している．口腔の健康状態とフレイル・サルコペニアの関連性は横断的・縦断的な多くの研究から解明されている．その結果，医科と歯科の連携，情報共有がフレイル・サルコペニアの早期発見や進行予防，それに関わる嚥下障害などの機能障害の予防に有益であるとの結論が導かれている．また，口腔機能低下はフレイル・サルコペニア，身体機能障害，死亡の関連因子であることが示された．口腔機能とサルコペニアが密接に関連する要因について，歯の欠損の影響，加齢に伴う内分泌機能低下や筋細胞に関する生理的変化の影響など，最新の研究で得られた知見を交えて解説する．

TOPICS　腎臓内科学

フェロトーシスを標的とした急性腎障害の治療薬の探索三島　英換 277巻12号 , 2021年6月 , pp.1061-1062

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フェロトーシス

　フェロトーシス（ferroptosis）はアポトーシスとは異なる制御性細胞死の一種であり，過剰な酸化ストレスやグルタチオンの枯渇により細胞内の過酸化脂質が鉄介在性に増加することで誘導される細胞死である^1）．2012年にその概念が報告されてから急速に研究が進んでいる生命事象である．フェロトーシスは腎臓を含む各臓器の急性組織障害，神経変性疾患などの病態や，抗がん剤感受性などに関与することが知られている^2）．腎障害においても，フェロトーシスは虚血再灌流障害，薬剤性腎障害，横紋筋融解症誘発腎障害への関与が報告されている．したがってフェロトーシスを制御する薬剤はこれら病態の治療薬となりうる．特異的なフェロトーシスの阻害薬であるFerrostatin-1や鉄キレーターはin vitroの状況ではフェロトーシスを強力に抑制するが，治療応用のためには生体内で有効にフェロトーシスを抑える薬剤の開発が望まれている．

TOPICS　遺伝・ゲノム学

精子幹細胞の自家移植による先天性男性不妊マウスからの子孫作成篠原　美都 , 篠原　隆司 277巻12号 , 2021年6月 , pp.1062-1063

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　精子は精巣の精細管の中で精祖細胞から作られる．精細管には支持細胞であるセルトリ細胞が並び，隣り合う細胞同士は血液精巣関門（blood-testis barrier）とよばれる構造により密接に結合している．血液精巣関門は血液中の細胞や分子の精細管内への侵入を妨げる一方，特定の物質の選択的輸送を許す^1）．たとえば精祖細胞は血液精巣関門の基底膜側にあるが，精母細胞の段階で血液精巣関門を通過して管腔側に移動する^2）．

TOPICS　癌・腫瘍学

肺腺癌の初期からstratifinは腫瘍性タンパク質のユビキチン化による分解を抑制し，悪性化に関与する野口　雅之 , 柴　綾 277巻12号 , 2021年6月 , pp.1064-1065

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肺腺癌におけるstratifin（SFN）発現

　日本における癌死亡者数は男性では肺癌が第1位であり，女性でも大腸癌に次いで第2位を占める．肺癌のなかでも肺腺癌は最も頻度の高い組織亜型でその頻度は上昇傾向にある．日本における肺癌，とくに肺腺癌の半数は上皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptor：EGFR）遺伝子の変異が認められるという特徴があり，その他の遺伝子異常も多数認められる．遺伝子変異の種類が多いことは分子標的治療薬や免疫チェックポイント阻害薬など，多数の治療選択肢が存在する基盤になっている．このように多くの遺伝子変異が報告されている肺腺癌もそのきわめて初期の悪性化に関与する異常はあまりよくわかっていない．筆者らのグループは，きわめて初期の肺腺癌である上皮内腺癌（非浸潤癌）と初期浸潤性腺癌との間での発現遺伝子を網羅的に比較解析することで，いくつかの肺腺癌の初期悪性化に関わる遺伝子異常を発見した^1-4）．

連載　この病気，何でしょう？知っておくべき感染症・Vol.10

広東住血線虫症（髄液検査で好酸球増多が？）戸髙　貴文 , 大城　雄亮 , 新里　敬 277巻12号 , 2021年6月 , pp.1066-1073

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Summary

　広東住血線虫は，人畜共通感染を起こす寄生虫である．感染力を有する第3期幼虫に感染したアフリカマイマイなどの中間宿主や待機宿主，幼虫の混入した生野菜を摂取することで，ヒトへの感染が成立する．腸管から吸収された幼虫が血行的に髄腔内に到達し，好酸球性髄膜炎を発症する．日本では，現在まで75例の報告があり，うち49例が沖縄で発生している．臨床症状として頭痛はほぼ必発で，項部硬直，知覚異常，嘔吐などを認めるが，発熱はないことがある．検体から虫体が検出されることは重症例でもまれで，血清や髄液を用いた免疫学的検査が主流となっている．好酸球増多や好酸球性髄膜炎は広東住血線虫症に特徴的で，診断のきっかけになる重要な所見である．原因不明の好酸球増多，好酸球性髄膜炎が判明した場合は，広東住血線虫症を鑑別にあげることが重要である．

連載　いま知っておきたい最新の臨床検査――身近な疾患を先端技術で診断・Vol.9

鉄代謝検査川端　浩 277巻12号 , 2021年6月 , pp.1074-1080

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◎鉄は人体にとって不可欠な微量金属であり，その欠乏は貧血をはじめとした多彩な症状を引き起こす．一方，鉄過剰症は活性酸素種の生成を促してさまざまな臓器障害を引き起こす．このため，体内の鉄代謝の把握は臨床上重要である．血清鉄÷総鉄結合能で計算されるトランスフェリン飽和度は，体内の鉄の過不足を判定する上での簡便な指標である．血清フェリチン値は体内貯蔵鉄の量を反映し，その低下は鉄の枯渇，上昇は鉄過剰症を示唆する．ただし，高フェリチン血症は炎症やマクロファージの活性化でもみられる．体内の鉄の恒常性維持には肝臓から分泌されるヘプシジンが大きな役割を果たしている．鉄過剰状態ではヘプシジンの増加によって腸管からの鉄の吸収率が低下し，鉄欠乏状態ではその減少によって鉄の吸収率が高まる．慢性炎症ではインターロイキン6によってヘプシジンが増加し，これによって赤血球造血系への鉄の供給が滞る．遺伝性ヘモクロマトーシスや一部の無効造血疾患では，ヘプシジンの発現低下により鉄過剰症をきたす．保険適用外の検査であるが，ヘプシジンの測定は鉄代謝異常症の鑑別診断に有用である．

FORUM　日本におけるワクチン不信を巡る謎・2

戦後の日本におけるワクチンと予防接種アンドリュー　ゴードン , マイケル　ライシュ 277巻12号 , 2021年6月 , pp.1081-1083

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占領下におけるワクチンと予防接種

　戦後間もない日本の予防接種の歴史で最も有名な出来事は，1948年の予防接種法の成立である．当時，連合国占領軍や日本の医療関係者は，この法律を予防接種の義務化と不履行に対する高い罰則を備えた世界で最も強力な法律と考えていた^20）．この法により，天然痘や腸チフス，チフス，ジフテリア，百日咳，結核の定期予防接種が義務付けられた．また，インフルエンザを含むその他6つの感染症についても，必要に応じてワクチン接種が義務付けられた．法律制定の背景には，コレラやチフス，天然痘などの急増があった．急増の原因としては，戦時中大陸から徴用した労働者とともに日本に入ってきたとか，兵士や民間人が引き揚げてきたときに持ち込んだとか，あるいは過酷な労働環境や生活環境にさらされて弱った引き揚げ者の間で広がったとか，さまざまな説が唱えられた．とくに戦争で焼け野原になった都市では，衛生環境や公衆衛生制度が崩壊したことによって，感染症は戦争末期から戦後にかけて引き揚げ者やそれ以外の人々の間でも蔓延した^21）．

速報

新型コロナウイルス感染症の初年度死亡率からみた消化器がん検診の必要性中島　滋美 , 八木　俊和 , 早藤　清行 , 安藤　美雪 , 茶谷　玲奈 , 椿本　由紀 , 大原　真理子 , 藤井　誠 , 長谷川　大 , 藤山　佳秀 277巻12号 , 2021年6月 , pp.1084-1085

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　2019年に発生した新型コロナウイルス（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2：SARS-CoV-2）による感染症（coronavirus disease 2019：COVID-19）は，2020年1月16日に日本で1例目が診断され^1），以後全国に拡大した．このようななか，がん検診の自粛や感染に対する不安などから消化器がん検診の実施数が減少しており，がん発見の遅れが懸念されている^2）．

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目次 277巻12号 , 2021年6月

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奥付 277巻12号 , 2021年6月 , pp.1086-1086

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基本情報

医学のあゆみ
277巻12号
(2021年6月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0039-2359 医歯薬出版

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