神経研究の進歩 47巻1号 (2003年2月発行)

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特集　プリオン病研究における最近の進歩

序論立石　潤 47巻1号 , 2003年2月 , pp.4-6

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　ヒトと動物のプリオン病を初めて結びつけたのはHadlow（1959）で，彼はニューギニアの原住民に発見されたクールーがスクレイピーに似ていることを指摘し，Gajdusekら（1967）のクールーの伝播実験のきっかけとなった。その成功に続いてCreutzfeldt-Jakob disease（CJD）も伝播され，ヒトと家畜に共通な特異な遅発性感染症の存在が多くの研究者の興味をひくこととなった。その頃Alperら（1967）は，スクレイピー感染物質に紫外線を照射しても不活化されない点から，感染因子に核酸が存在しないことを予言し，放射線によるtarget sizeの測定から感染因子の分子量は6～15万Dの間で，通常のウイルスより遙かに小さいことを報告した。これは後にPrusinerのプリオン説のヒントになった。

　Prusiner（1982）は比較的短期間に発症するハムスター適応株を入手し，スクレイピー感染因子の抽出を行い，もっとも感染性に富む分画がほぼ単一の蛋白質から成り，核酸を含まないところから蛋白質性感染粒子“プリオン”を病原因子として提唱した。ついでOeschら（1985）は，このプリオンたんぱくのアミノ酸配列を決定し，それが宿主細胞固有の遺伝子により作られることを明らかにした。この正常たんぱく（PrP^C）が病的たんぱく（PrP^SC）に変わるのは，病因ではなく疾患産物にすぎないとの批判がさらに高まった。その後Hsiaoら（1989）は，遺伝性プリオン病であるGerstmann-Sträussler-Scheinker（GSS）病の家系の子孫に，プリオンたんぱく遺伝子のコドン102番がプロリンからロイシンに変わる点変異（P102L）を見出し，この変異を導入したトランスジェニック（Tg）マウスに変異量に応じた異常を証明した。とくにP102Lを高発現したTgマウスが自然発症したことは，GSS病のモデル動物といえる。ついでBuelerら（1992）は，プリオンたんぱく遺伝子を除去したノックアウト（KO）マウスは，除去率に応じて非発症ないし発症遅延を呈することを示した。さらにPrusiner一派は異なる動物種間の伝達実験の難易を決定する“種の壁”は，PrP^Cのアミノ酸配列の種差によることを，多数のTgマウスを用いた伝播実験で示した。その後PrP^Cの特定領域の切断や，KOマウスへの合成ペプチドの挿入（ノックインマウス）などが行われ，PrP^Cの全貌が明らかになりつつある。

正常プリオン蛋白質の機能小野寺　節 , 作道　章一 47巻1号 , 2003年2月 , pp.7-17

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　正常型プリオン蛋白質（PrP^C）の異常型プリオン蛋白質（PrP^Sc）への構造変換がプリオン病の発病に重要であることが明らかになりつつあるが，PrP^Cの機能についてはほとんどわかっていない。いくつかのPrP^C結合蛋白質が同定されているが，機能的な相互作用まで証明されたものはほとんどない。筆者らはプリオン遺伝子欠損神経細胞株を樹立し，PrP^Cがアポトーシスを抑制することを明らかにした。アポトーシスに関わるシグナル伝達系の解析から，PrP^Cの機能が明らかになりつつある。

はじめに

　プリオン病はスクレイピーやクロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）が含まれる致死的な神経変性疾患である。特にCJDには，伝達性のもの，散発性のもの，遺伝的なものが含まれる。その原因としては，本来生体内に含まれる正常プリオン蛋白質（PrP^C）が，何らかの翻訳後修飾を受けて構造変換を起こし，βシートの多い異常プリオン蛋白質（PrP^SC）に変化することにより起こる，と考えられている（Prusiner, 1998）。

　PrP^Cは，N末端のP（Q/H）GGG（G/-）WGQの5回繰り返し配列（オクタリピート領域）において，銅イオンと結合する（Brown et al, 1997）。銅はPrP^Cのエンドサイトーシスを誘導することから，銅の代謝を制御する機能を持つ可能性が示唆されている（Pauly and Harris, 1998）。また，ラミニンレセプター前駆体蛋白質，GFAP，Hsp60，N-CAM，Bcl-2などがPrP^Cと結合することが報告されている（表1）。しかし，その相互作用の機能的意味合いはわかっていない。Mouillet-Richardらは抗プリオン抗体でPrP^Cを重合させると，チロシンキナーゼファミリーのFynが活性化されることから，PrP^Cがシグナル伝達に関わっていることを示した（Mouillet-Richard et al, 2000）。これまでプリオン蛋白質（PrP）と相同の構造を示すものがなかったため，DNA相同性により他の蛋白機能との間で類推することができなかった。最近，プリオン遺伝子の近傍にPrP様蛋白質（Doppel：Dpl））をコードする遺伝子（Prnd）が発見され，これらの蛋白質の比較から，機能を探る試みもなされている（Moore et al, 1999）。

　本項では，（1）ジーンターゲッティングを用いたPrP^Cの機能解析，（2）PrP様蛋白質Dplの解析，（3）プリオン遺伝子欠損神経細胞株を用いたPrP^Cの機能解析について述べたい。

プリオン蛋白類似の新しい分子―PrPLP/doppel 坂口　末廣 , 片峰　茂 47巻1号 , 2003年2月 , pp.18-28

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　プリオン蛋白（PrP）類似蛋白，PrPLP/doppelは，PrPのC末3分の2の領域に相当するホモログ蛋白であり，一次構造上23％の相同性を持つ。PrPLP/doppelの発現は精巣に最も高く，遺伝子欠損マウスは精子形成に異常をきたした。この結果は，PrPLP/doppelが精子形成に重要であることを示した。また，PrPLP/doppelの発現は，生直後の脳血管内皮細胞にも特異的に認められる。しかし，その機能は明らかでない。興味深いことに，PrPLP/doppelが，PrPの機能を消失したプルキンエ細胞に発現すると細胞変性死が起こる。しかし，この分子機構は解明されていない。一方，PrPはプリオン病の病態およびプリオン病の原体プリオンの産生に重要な分子であるが，PrPLP/doppelを神経細胞に発現するマウスにプリオンを感染しても，プリオン病の病態やプリオンの産生に影響を及ぼさなかった。つまりこれらの結果は，PrPと異なり，PrPLP/doppelがプリオン病に関係ないことを示した。

はじめに

　プリオン蛋白（PrP）は，プリオン病の病原体“プリオン”の構成およびプリオン病の病態に深く関与する宿主蛋白である（Prusiner et al, 1998）。正常組織に発現する正常型PrP（PrP^C）が何らかの機構で構造変換して産生された異常型PrP（PrP^Sc）が，プリオンである。プリオン病にかかると，プリオンすなわちPrP^ScがPrP^Cに作用し，PrP^CをPrP^Scに変換させる。そして，新たに産生されたPrP^Scは，さらに新たなPrP^Cに作用しPrP^Scに変換させる。このようにして，プリオン病罹患脳内ではPrP^Scが蓄積し，プリオンが増殖する。実際，PrP^Cを発現しないPrP遺伝子欠損（Prnp^0/0）マウスは，プリオンを接種しても，プリオン病にかからず，プリオンすなわちPrP^Scの産生も起こさない（Bueler et al, 1993；Sakaguchi et al, 1995）。このようにPrPは非常に特異的な宿主蛋白であり，PrPにはファミリー分子は存在しないとこれまで考えられていた。しかし，筆者らとカナダの両グループは，ほぼ同時期に，PrP遺伝子の約18 kb下流に存在するPrP類似蛋白遺伝子を発見した。筆者らは，この遺伝子産物をPrP-like protein（PrPLP）と命名したが，カナダのグループはdoppel（英語でdoubleの意）と名付けた（Li et al, 2000a；Moore et al, 1999）。

　ここでは，まず，どのようにして筆者らがPrPLP/doppelを発見したのか，その経緯を紹介しながら，PrPLP/doppelの異所性過剰発現が神経細胞変性死をきたす分子機構について考察したい。次に，PrPLP/doppelの生理学的機能について概説し，最後にPrPLP/doppelとプリオン病について言及したい。

プリオン蛋白変異と発病メカニズム村本　環 47巻1号 , 2003年2月 , pp.29-35

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　遺伝型プリオン病に認められるプリオン蛋白変異が病気を惹起する機序は不明であるが，「変異がプリオン蛋白構造を不安定にすることにより，異常型プリオン蛋白への変換を促進する」との仮説が提唱された。組換えプリオン蛋白および培養細胞を用いて，変異がプリオン蛋白の構造安定性を含めた性状にどのような影響を及ぼすかが，現在研究されつつある。また，個体レベルでの影響を調べるために，変異プリオン蛋白をマウスで発現させることにより，遺伝型プリオン病のモデル作製が試みられた。Gerstmann-Sträussler-Scheinker病とextra octapeptide-repeats insertionによるプリオン病のモデルが作製され，神経変性の自然発生が認められた。前者ではプリオン蛋白アミロイド形成と海綿状変化，後者ではプリオン蛋白の脳内沈着も併せて認められた。しかし，これらのモデルでは異常型プリオン蛋白の自然発生は起こらなかった。

はじめに

　ヒトのプリオン病のうち，孤発性のクロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）やプリオン蛋白遺伝子の変異に伴って生じる遺伝型プリオン病［家族性CJD，Gerstmann-Sträussler-Scheinker病（GSS），致死性家族性不眠症（fatal familial insomnia：FFI）を含む］は，プリオンの体外からの侵入が関与せずに自然発生する病型である。これらの病型の大部分（家族性CJDとFFIの症例すべて，102番アミノ酸のprolineからleucineへの置換に伴うGSS P102L症例の一部）では，脳組織内に蛋白分解酵素耐性の異常型プリオン蛋白（PrP^Sc）が蓄積する。PrP^Scの蓄積は，中枢神経組織の正常な構成成分である正常型プリオン蛋白（PrP）が既存のPrP^Scと相互作用し，PrP^Scの力（鋳型様作用あるいはPrP構造変換酵素様作用）を借りて，正常構造をPrP^Sc型異常構造へと変化させることが連鎖反応的に繰り返されて生じる。上述の自然発生する病型において，この連鎖反応が始まるためには，個体内の（おそらくは中枢神経内の）少なくとも一つの細胞でPrP^Scが全く新たに自然発生する必要がある。一方，プリオン汚染したヒト成長ホルモン製剤投与や，ヒト乾燥硬膜移植^21）などによって生じるCJD（医原性CJD），あるいは狂牛病プリオンに汚染した食物・食品の摂取で生じたと考えられる新変異型CJDは，PrP^Scが体外から侵入して起きる病型（感染型プリオン病）であり，中枢神経に侵入したPrP^Scが上述の連鎖反応を開始させると考えられる。

　感染型プリオン病については，プリオンを実験動物に注射あるいは摂食させることによって，容易にその病態を再現することが可能であり，プリオン病研究のモデルとして古くから広く用いられている。一方，自然発生する病型については，その病態のkey eventである「PrP^Sc産生を伴うプリオンの自然発生」を動物で再現する方法がまだ開発されていないために，理想的な動物モデルが存在しない。

　今後，プリオン自然発生のメカニズムを解き明かすこと，あるいはそのモデルを作製することができれば，プリオンおよびプリオン病に対するわれわれの理解が大きく深まるばかりでなく，プリオン自然発生過程の成立を妨げる技術の開発，すなわちヒト・プリオン病予防法の開発にも生かせるはずである。本稿では，プリオン蛋白の変異がプリオン病の発病機序に果たす役割に焦点を当てて，プリオン病の基礎研究を紹介する。

プリオン蛋白質異常化のメカニズム金子　清俊 47巻1号 , 2003年2月 , pp.37-44

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　2001年9月，千葉県で日本初の牛海綿状脳症（以下，BSE）に罹患した乳牛が発見され，日本中にBSEに対する懸念が広がっている。その一因は，変異型CJD（variant CJD）と呼称されるヒトのプリオン病が，BSEに由来することに起因する。残念ながら，vCJDを含むプリオン病は，現時点では有効な治療法がなく，100％致死性の疾患であるといわざるを得ない。治療法開発のストラテジーとして筆者らは，（1）感染型プリオンの元となる正常型プリオンを分解する方法，（2）ドミナントネガティブ効果を有する防御型プリオン蛋白の利用，（3）抗プリオン抗体の応用，を試みている。これらのストラテジーには，プリオン蛋白分解酵素や，分子シャペロン様の機能を有する分子としてその存在が想定されている，X因子の同定が密接に絡む。「プリオン」という造語が誕生して以来20年が経過したが，これらを含めたプリオン蛋白関連分子は，未だ一つも同定されていないといっても過言ではない。「もうそろそろ新しいプレイヤーが同定されなければ」との思いを抱くのは，私どもだけではないであろう。

はじめに

　プリオン病ないし伝達性海綿状脳症（transmissible spongiform encephalopathy：TSE）は，プリオン蛋白のコンフォメーション変化によるとされる，主として中枢神経系を障害する疾患である（表）^1）。この疾患には，ヒトのクールー，クロイツフェルト＝ヤコブ病（CJD），ゲルストマン症候群（GSS），家族性致死性不眠症（FFI），ヒツジのスクレイピー，ウシ海綿状脳症（BSE）伝播性ミンク脳症（TME）などが含まれるが，この中でスクレイピーが最も古くから認識されていたこともあり，現在ではヒツジのみならず，感染性を持つプリオン蛋白を一般に，PrPスクレイピー（PrP^Sc）と呼称している。英国におけるBSEの流行とヒトへの感染（variant CJD）に引き続き，わが国においても昨年BSE罹患牛が，欧州地域以外で初めてのBSEが発見された。さらに，乾燥硬膜移植による医原性CJD等の問題も含め，近年プリオン病は大きな注目を集めている。

細胞培養系におけるプリオン感染西田　教行 47巻1号 , 2003年2月 , pp.45-53

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　伝達性海綿状脳症（プリオン病）の病原体はプリオンと呼ばれ，異常構造をもつプリオン蛋白から構成されていると考えられている。遺伝子改変マウスと培養細胞を用いた実験からは宿主のプリオン蛋白が感染成立に必須であること，病原体の感染によって異常プリオン蛋白が産生されることが明らかとなった。宿主細胞の感受性は，正常プリオン蛋白のアミノ酸配列が異常型と一致するときに高い。しかしその場合でも，病原体の株によって細胞指向性が異なることも明らかとなり，プリオン蛋白以外の重要な宿主因子の存在を示唆するデータが得られている。正常プリオン蛋白が異常型へと変化し生体内に蓄積することが，プリオン病の病因の中心であろうことは多くのデータが支持しており，その細胞レベルでの機序解明とプリオン蛋白構造変換阻害薬の開発に培養細胞系感染モデルは有用である。一方で真の感染性因子（病原体）が何であるのかが不明であり，プリオン仮説の最終証明はまだなされておらず謎が残る。細胞あたりの感染価の高い培養細胞を用いて，病原体の“本体”の分離同定に成功すればそこから疾患の早期診断，発症予防への道が開けるものと期待される。本稿ではプリオン感染の細胞モデルから得られた最近の知見を紹介する。

はじめに

　ヒトのクロイツフェルト・ヤコブ病（CJD），ヒツジのスクレイピー，ウシのBSEなど伝達性海綿状脳症（transmissible spongiform encephalopathies：TSE）と呼ばれる疾患群の病原体が，プリオンではないかと考えられている。プリオンという造語は，蛋白性感染粒子（proteinaceous infectious particle）という英語から作られたもので，1個のウイルス粒子をビリオン（virion）と呼ぶことに対応して，ウイルスと異なり遺伝子を持たず，蛋白質だけで構成されている感染粒子を想定している（Prusiner, 1982）。プリオン仮説では，罹患脳に蓄積した異常型プリオン蛋白（PrPres）が病原体そのものであろうと考え，PrPresが宿主の正常型プリオン蛋白（PrP^C）に，直接または間接的に作用し異常型へと変換することで，みかけ上増殖しているようにみえると仮定している。このように仮定することで“核酸をもたない病原体”がいかにして生体内で増殖するかが説明される。遺伝子改変マウスを用いた実験にて，PrP^Cが病気の発症，病原体の増殖に必須であることが証明され，この宿主PrP^Cが構造変換を起こし脳内に蓄積することが，病態の本質的原因と考えられるようになってきた（Sakaguchi et al, 1995）。しかし，まだPrPresが病原体そのものであるとの証明はなされていない。病原体の名称としてのプリオン，あるいは疾患概念としてのプリオン病という用語は，今や定着しているような印象を受けるが，プリオンとは仮説上の感染性蛋白粒子をさす用語であり，プリオンという用語を多用することは，あたかも実在が証明されたかのような誤解を招きやすい（特に提唱者のプルシナー博士がノーベル賞を受賞したため，証明されたと誤解している人が多い）。宿主ゲノムにコードされる分子量約35 Kdaの糖タンパクがプリオン蛋白と命名され，この蛋白の異常を伴う疾患を総称してプリオン病と呼ぶようになってきたため，さらに混乱を引き起こしていると思われる（Prusiner, 1991）。またスクレイピー関連異常プリオン蛋白をPrP^Sc，CJD関連異常プリオン蛋白をPrP^CJDと表記したり，合わせてPrPresとしたり紛らわしい。本稿では，正常型プリオン蛋白をPrP^C，蛋白分解酵素抵抗性の異常型プリオン蛋白をPrPres，病原体の総称をTSE病原体と呼ぶことにする。

　感染症基礎研究の醍醐味は未知の病原体の同定であり，プリオン研究の最大の未解決の課題もそこにある。培養細胞系を用いた病原体の分離培養は，病原体の同定，感染機序の解明に強力なツールであるが，TSE病原体のin vitroでの感染は必ずしも容易ではない。本稿では細胞培養系を用いたこれまでの研究成果と，現時点での問題点を整理したい。

プリオン病のモデル動物毛利　資郎 47巻1号 , 2003年2月 , pp.54-58

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　プリオン病（prion disease）は伝染性の神経変性疾患で，プリオン蛋白質の構造変化が病因とされている。プリオン蛋白遺伝子欠損マウスとトランスジェニックマウスを用いた研究により，このプリオン蛋白質の関与が示唆された。一方，プリオンの感染性には“種の壁”が存在し，ヒト・プリオンの実験動物への伝達が困難であった。最近の研究により，相同組換え技術による，いわゆるノックインマウスを用いたヒト・プリオンのマウスへの伝達が，“種の壁”のないレベルで可能となり，感染性の有無を実験動物の発症ではなく，濾胞樹状細胞における異常なプリオン蛋白質の検出を指標にして，ごく短期間で評価できるようになった。

はじめに

　伝達性海綿状脳症（transmissible spongiform encephalopathy：TSE）は，ヒトおよび動物における伝染性の神経変性疾患群で，プリオン蛋白質の構造変化が病因と考えられていることからプリオン病と称されている。プリオン病研究において，宿主の内因性プリオン蛋白質が高次構造の変化により異常型プリオン蛋白質に変換するという仮説を支持する研究において，モデル動物が活用されたことは良く知られている。また，医原性クロイツフェルト・ヤコブ病（Creutzfeldt-Jakob disease：CJD）やウシ海綿状脳症（bovine spongiform encephalopathy：BSE）から感染した変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（variant Creutzfeldt-Jakob disease：vCJD）など感染性プリオン病の解明，予防にもモデル動物は不可欠である。プリオンの感染性を検出できる唯一の方法は，実験動物を用いたバイオアッセイであり，検出感度も最も良いとされている。本稿では重要な動物実験とモデル動物によるヒト・プリオンのバイオアッセイについて紹介する。

ヒトのプリオン病の診断山田　正仁 47巻1号 , 2003年2月 , pp.59-67

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　ヒトプリオン病の診断について，（1）特発性プリオン病〔孤発性Creutzfeldt-Jakob病（CJD）〕，（2）遺伝性プリオン病，（3）感染性プリオン病に分けて概説した。孤発性CJDの診断では典型例の診断は容易であるが，非典型例の診断が臨床上問題となる。孤発性CJDの表現型はプリオン蛋白（PrP）遺伝子コドン129多型（MM/MV/VV），およびPrPのWesternブロットのパターン（1型/2型）に影響され，多様な臨床像がある。遺伝性プリオン病はPrP遺伝子変異に伴い，Gerstmann-Sträussler-Scheinker病（GSS）病型，CJD病型（家族性CJD），致死性家族性不眠症（fatal familial insomnia：FFI）などの病型があるが，表現型にはかなり多様性があり，その可能性を念頭におきPrP遺伝子検索を積極的に行う。感染性プリオン病については，わが国に多い硬膜移植後のCJDの臨床診断では，孤発性CJD典型例と同様の症例のほかに，非典型的な症候を呈しPrP斑を有する亜型が存在することに注意する必要がある。BSEからの感染が問題となっている変異型CJDの診断では，精神症状が先行する特徴的な精神神経症候とともに，MRI上の両側性の視床枕の高信号（pulvinar sign）が特に重要である。さらに，尿中の異常PrPの検出など，新規に開発されつつある診断法について述べた。

はじめに

　プリオン病の確定診断は，中枢神経系における異常プリオン蛋白（PrP）の証明による。そのため，ヒトのプリオン病を確定診断するためには，剖検あるいは脳生検が必要となるが，脳生検は，わが国においては一般に脳腫瘍，脳炎など治療可能な疾患が鑑別診断にあがる場合にのみ適応とされているのが現状である。したがって，プリオン病の臨床診断においては，プリオン病にみられる特徴的な臨床症候，検査所見を総合的に判断し，プリオン病の存在を推定している。さらに最近では，採取が容易な末梢組織や体液において異常PrPを検出し，脳生検なしに中枢神経系における異常PrP蓄積を診断しようとする試みがなされている。

　本稿では，ヒトのプリオン病における臨床診断の現状を，特発性プリオン病〔孤発性Creutzfeldt-Jakob病（CJD）〕，遺伝性プリオン病，感染性プリオン病に分けて述べ，さらに，新たな診断法開発について触れる。

BSEの診断山内　一也 47巻1号 , 2003年2月 , pp.68-72

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　BSEの診断は，ウシの脳組織について病原体とみなされる異常プリオン蛋白の検出に依存している。現在，食肉処理場での迅速診断と確認試験はいずれもプリオン抗体を利用した免疫生化学検査，または免疫組織化学検査で行われる。農場のウシについての診断では，脳の自己融解の問題が存在する。一方，マウスの脳内への接種により感染性を検出するマウス・バイオアッセイは，研究手段としてのみ用いられ，実用的なものにはなっていない。より高感度の検査法および生前診断の方法の開発の現状も併せて紹介した。

プリオン蛋白遺伝子変異と臨床型山田　正仁 47巻1号 , 2003年2月 , pp.73-89

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ヒトプリオン蛋白（PrP）遺伝子には多数の多型・変異が見出されている。健常者にみられる多型のうち，コドン129および219の多型はプリオン病の疾患感受性や表現型に影響する。PrP遺伝子変異は遺伝性プリオン病の病因となる。遺伝性プリオン病は変異の部位によって多様な臨床病理像を呈するが，その表現型には，失調や痴呆等を呈し比較的緩徐に進行し，脳にPrPアミロイド斑を有するもの（Gerstmann-Sträussler-Scheinker病（GSS）（GSS病型）［P102L（古典型GSS），P105L，A117V，G131Y，F198S，Q217R，コドン51-91領域の挿入変異の一部］，孤発性Creutzfledt-Jakob病（CJD）同様あるいは類似の病像を示すもの（CJD病型）（D178N-129V，V180I，T183A，T188A，E196K，E200K，V203I，R208H，V210I，E211Q，Q212P，M232R，コドン51-91領域の挿入変異の一部および16アミノ酸欠失変異），致死性家族性不眠症（fatal familial insomnia：FFI）（D178N-129M），脳アミロイドアンギオパチーの像を呈するもの（CAA病型）（Y145Stop）などがある。同一のPrP遺伝子型を有していても，しばしば表現型には違いがあり，PrP遺伝子型以外の因子も病態形成機序に関与しているものと考えられる。

プリオン病の病理―硬膜移植後CJD，変異型CJDを含めて田丸　恒実 , 天野　直二 47巻1号 , 2003年2月 , pp.91-99

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　プリオン病は孤発性，家族性，伝達性（感染性）に分類される。孤発性のCreutzfeldt-Jakob disease（CJD）の病理の基本像は，神経網の海綿状変化，神経細胞の変性脱落，星形グリアの反応であり，プリオンの免疫組織による染色性が診断に大きく寄与し，プリオン異常蛋白のproteinase K処理後の分子量の異同とプリオン蛋白遺伝子codon 129の多型との組み合わせから，その臨床病理学的相関がより明確になった。

家族性プリオン病は，P102LとP105Lに代表されるGSSでは，kuru斑に似た特異なアミロイド斑が出現する。伝達性プリオン病の変異型CJDは，アミロイド沈着の周囲を空胞が取り囲んで花弁状を成すflorid plaqueが特徴である。硬膜移植後CJDは大脳皮質に高度な海綿状変化を認めるが，florid plaqueをみる例（dura-variant CJD）もみられる。

プリオン病の病理は，血管性変化，炎症性変化，神経変性が包含されており，異常プリオン蛋白が神経網傷害に及ぼす機序のさらなる研究が望まれる。

はじめに

　プリオン病はCreutzfeldt-Jakob disease（CJD）に代表され，そのほとんどは感染の既往や遺伝歴のはっきりしない孤発性（散発型）である。脳に海綿状病変をきたし動物に伝播することから，伝達性海綿状脳症transmissible spongiform encephalopathyと呼称されてきた^2）。プリオン病としての特徴は，このようにヒトや動物の種の壁を越えた伝達（感染）が証明されたことであり，プリオン蛋白遺伝子prion protein gene（PRNP）の検索が進んで，遺伝性の側面が浮彫りになってきたことである。この症候群には共通して存在する特異なタンパク質，すなわち異常プリオン蛋白（PrP^Sc）^25）が強く関与しているが，その発症や伝達の機序は未だ不明である^8）。

　1996年にイギリスで最初に報告された変異型CJD（variant CJD：vCJD）^28）は，ウシ海綿状脳症bovine spongiform encephalopathy（BSE）との関連が世界的に問題となり，本邦でも厚生省（当時）で緊急に全国レベルの調査が実施された。その際にvCJDと確認された例はなかったが，脳外科手術時にヒト乾燥硬膜の移植を受けたCJDが多く発症していることが判明した^15）。さらに2001年には本邦でもBSEが確認され，プリオン病に関する診断と病理に衆目が集中することになった。本稿ではプリオン病を孤発性，家族性，伝達性（感染性）に分類し，その分子生物学的な特徴も踏まえながら概説する。

感染性プリオン病：硬膜移植後CJDと変異型CJD 佐藤　猛 , 水澤　英洋 , 袖山　信幸 , 増田　眞之 , 黒岩　義之 , 戸田　宏幸 , 山田　正仁 , 黒田　重利 , 北本　哲之 47巻1号 , 2003年2月 , pp.100-108

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　1）硬膜移植後CJD：硬膜移植後CJDは日本で最も多く，患者数は91名にのぼっている。移植の時期は1983年～87年が多く，移植から発症までの期間は16カ月～17年である。使用硬膜はアルカリ処理前のLyoduraが大半である。臨床的に2群存在する（北本）。①Dura-classic CJD：孤発性CJDと同様の症状，経過を示す。②Dura-variant CJD：緩徐な経過，脳病理でflorid plaqueが認められる。

　2）変異型CJD：1996年英国で，牛海綿状脳症（BSE）から感染した変異型CJD（vCJD）が初めて報告された。欧州でもBSEの増加とともにvCJDも発生しつつあり，全体で139名に達している。臨床的特徴，さらに異常プリオン蛋白が腸管から侵入し中枢神経系へ伝播する経路と，血液を介しての感染の危険性について紹介する。また日本でvCJDの疑いとして届けられた9例の最終診断も報告する。

はじめに

　1996年3月に，英国で牛海綿状脳症（BSE）からヒトに感染したクロイツフェルト・ヤコブ病が発生したと発表され，世界的な恐慌を引き起こした^1）。この新しい感染症は変異型CJD（vCJD）と呼ばれ，その後，英国だけでなく欧州にも患者が発生し，現在，139名の報告がある。

　わが国でも厚生省研究班により全国調査が実施され，vCJDの患者は認められなかったものの，脳外科の手術時に移植されたヒト硬膜によるCJD患者の多発が指摘され，社会問題となった^2～4）。1999年2月の本誌に43例の硬膜CJDを報告したが^5），その後も患者の発生は続き，現在，91名に達している。

　BSE，およびvCJDの大発生を契機として，プリオン病の研究も飛躍的な進展を遂げている。本稿ではプリオン遺伝子の解析を背景としたCJDの新しい分類，vCJDの診断と病態，さらに腸管からの異常型プリオン蛋白の侵入経路，輸血の安全性，治療などについての最近の知見を紹介する。

プリオン病治療薬の開発堂浦　克美 47巻1号 , 2003年2月 , pp.109-118

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　医原性ヤコブ病が多発し，BSEによる変異型ヤコブ病勃発の可能性が高まっているわが国において，プリオン病の早期診断法とともに治療・予防法が緊急に確立されることが必要である。また，プリオン（異常型プリオン蛋白）が病原因子であるとするプリオン仮説（蛋白質唯一仮説）が提唱されて20年が経とうとしているが，いまだにこの仮説の実証に至っていない。これは，プリオン蛋白以外のプレイヤーが，いまだに解明されていないからである。筆者らは，「即戦力的治療法開発」として予防や治療に利用できる薬物・化合物の探索・開発を行うと同時に，罹患動物を用いた実験で有効性が確認できた薬物を，患者でその効果を検討している。予防・治療薬の探索と開発およびその薬理作用の解明により，患者に福音がもたらされるとともに，新たなプレイヤーの解明や感染・病態機序の解明がもたらされることが期待される。

はじめに

　プリオン病は，宿主蛋白質であるプリオン蛋白が，フォールディング異常により中枢神経系組織やリンパ系組織に難溶性の凝集体，あるいはアミロイドとして進行性に沈着して，神経変性をきたす致死性の疾患である。特定の宿主蛋白質が，フォールディング異常による高次構造（コンフォメーション）変化のため，難溶性となって組織に沈着する疾患群を「コンフォメーション病」と総称することがあるが，神経難病の中でプリオン病はアルツハイマー病，トリプレットリピート病とともに「コンフォメーション病」の代表的疾患である。しかしながら，プリオン病には他の疾患と大きく異なる特徴がある。それは沈着する難溶性蛋白が感染性を有することである。それゆえ，プリオン病には他の神経難病と同様な神経変性疾患としての側面だけでなく，感染症としての側面がある。感染症としての側面を示す代表的な例は，わが国で多発しているヒト保存硬膜使用による医原性プリオン病や，牛海綿状脳症（BSE）から感染した変異型クロイツフェルト・ヤコブ病の出現である。これらの後天性に生じるプリオン病は若年者に起こる傾向があり，生命予後改善や発症予防のためのプリオン病治療薬の開発が至急に求められている。

プリオン病の感染対策戸田　宏幸 , 岸田　日帯 , 黒岩　義之 , 金子　清俊 47巻1号 , 2003年2月 , pp.119-125

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　「ヒトプリオン病患者のケアと感染対策のためのWHO審議会」（1999年3月23日～26日，Geneva，Switzerland）によるプリオン病感染対策のガイドラインを紹介し，変異型Creutzfeldt-Jakob病の内視鏡検査に関する感染対策について解説した。

プリオン病は一般の消毒法や滅菌状態に強く抵抗するため，特別な感染対策が必要となる。中枢神経や眼球は特に危険度が高い。組織を扱う器具類は可能な限り使い捨てとして焼却するか，ガイドラインを参考に状況に応じた汚染除去法を選択する必要がある。

変異型Creutzfeldt-Jakob病では，扁桃や腸管組織のリンパ節など内視鏡に関連した臓器に感染型プリオン蛋白が存在するため，理論的には内視鏡を介して感染する可能性も考えられ，特別な感染対策が必要となる。

はじめに

　プリオン病は，英国の変異型Creutzfeldt-Jakob病（CJD）や本邦のヒト乾燥硬膜移植後のCJDの問題に加え，2001年にわが国でも牛海綿状脳症（BSE）が確認されたことから大きな社会問題に発展している。一方，日常の診療では，プリオン病の感染媒体の特殊性から，疾患の感染対策が問題となることが多い。

　筆者らは以前，1999年にWHO（世界保健機構）から発表された「ヒトプリオン病患者のケアと感染対策のためのWHO審議会」（1999年3月23日～26日，Geneva，Switzerland）によるプリオン病感染対策のガイドライン^1）の内容を紹介した^2）が，このガイドラインでは変異型CJD（vCJD）とそれに関連する内視鏡検査の感染対策についての記載はごくわずかであった。現在，BSEの確認を受けて本邦でもvCJDの発症が懸念されているが，内視鏡検査に関するプリオン病の感染対策は十分なものとはいえない。

　以上を踏まえ，本稿では，前半にWHOのプリオン病感染対策のガイドラインに関する最重要点をまとめ，後半は内視鏡検査の感染対策について解説することとした。

BSEの現況山内　一也 47巻1号 , 2003年2月 , pp.127-135

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　BSEは肉骨粉の給餌により広がったものと考えられている。2000年秋以降，BSE初発国が相次いで現れ，日本でも2001年9月に初発例が見いだされた。その背景には，1988年以後，英国から多量の肉骨粉が世界各国に輸出され，世界的BSE汚染が起きていることが存在する。BSE対策における食品の安全確保は，特定危険部位の除去と迅速BSE検査に基づいている。それらの科学的根拠についての解説を行った。

プリオン病の神経画像診断木村　暁夫 , 西宮　仁 , 湯浅　龍彦 47巻1号 , 2003年2月 , pp.137-145

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　プリオン病の画像所見につき，自験例5例に過去の文献を加え考察した。頭部MRI拡散強調画像（DWI）は，発症早期より異常信号を捉えることができ，早期診断に有用であると思われた。またDWIは大脳皮質病変を捉えることがT2強調画像あるいはFLAIR画像に比し優れており，経時的な撮影にて異常信号域に変化がみられることから，病変の拡大のモニタリングが可能である可能性が考えられた。プリオン遺伝子コドン180に変異をもつCreutzfeldt-Jakob disease（CJD）では，既報告例と同様にT2強調画像にて皮質病変がみられた^{13, 14, 16）}。SPECTではMRI上の異常信号域に一致した血流の低下を，H1-MRSではNAAシグナルの減少がみられたが，現在その特異性は乏しく，診断的価値については今後の症例の蓄積が重要であると考えられた。

はじめに

　急性・亜急性に進行性の痴呆を呈するプリオン病は，臨床において，診断が困難となる場合が多い。脳波における周期性同期性放電（PSD）や髄液14-3-3は有力な証拠となるが，特異性に欠け，臨床経過などと合わせて診断する必要がある。しかし，近年，画像機器の進歩によりプリオン病の画像に関する報告が多数みられるようになった。今回筆者らは，主にMRIを中心に自験例を呈示し，既報告例との比較を加え，その有用性につき検討した。

基本情報

神経研究の進歩
47巻1号
(2003年2月発行)

電子版ISSN：1882-1243 印刷版ISSN：0001-8724 医学書院

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