プリオン蛋白類似の新しい分子―PrPLP/doppel

Molecular biology of prion protein-like protein: PrPLP/doppel

　プリオン蛋白（PrP）類似蛋白，PrPLP/doppelは，PrPのC末3分の2の領域に相当するホモログ蛋白であり，一次構造上23％の相同性を持つ。PrPLP/doppelの発現は精巣に最も高く，遺伝子欠損マウスは精子形成に異常をきたした。この結果は，PrPLP/doppelが精子形成に重要であることを示した。また，PrPLP/doppelの発現は，生直後の脳血管内皮細胞にも特異的に認められる。しかし，その機能は明らかでない。興味深いことに，PrPLP/doppelが，PrPの機能を消失したプルキンエ細胞に発現すると細胞変性死が起こる。しかし，この分子機構は解明されていない。一方，PrPはプリオン病の病態およびプリオン病の原体プリオンの産生に重要な分子であるが，PrPLP/doppelを神経細胞に発現するマウスにプリオンを感染しても，プリオン病の病態やプリオンの産生に影響を及ぼさなかった。つまりこれらの結果は，PrPと異なり，PrPLP/doppelがプリオン病に関係ないことを示した。

はじめに

　プリオン蛋白（PrP）は，プリオン病の病原体“プリオン”の構成およびプリオン病の病態に深く関与する宿主蛋白である（Prusiner et al, 1998）。正常組織に発現する正常型PrP（PrP^C）が何らかの機構で構造変換して産生された異常型PrP（PrP^Sc）が，プリオンである。プリオン病にかかると，プリオンすなわちPrP^ScがPrP^Cに作用し，PrP^CをPrP^Scに変換させる。そして，新たに産生されたPrP^Scは，さらに新たなPrP^Cに作用しPrP^Scに変換させる。このようにして，プリオン病罹患脳内ではPrP^Scが蓄積し，プリオンが増殖する。実際，PrP^Cを発現しないPrP遺伝子欠損（Prnp^0/0）マウスは，プリオンを接種しても，プリオン病にかからず，プリオンすなわちPrP^Scの産生も起こさない（Bueler et al, 1993；Sakaguchi et al, 1995）。このようにPrPは非常に特異的な宿主蛋白であり，PrPにはファミリー分子は存在しないとこれまで考えられていた。しかし，筆者らとカナダの両グループは，ほぼ同時期に，PrP遺伝子の約18 kb下流に存在するPrP類似蛋白遺伝子を発見した。筆者らは，この遺伝子産物をPrP-like protein（PrPLP）と命名したが，カナダのグループはdoppel（英語でdoubleの意）と名付けた（Li et al, 2000a；Moore et al, 1999）。

　ここでは，まず，どのようにして筆者らがPrPLP/doppelを発見したのか，その経緯を紹介しながら，PrPLP/doppelの異所性過剰発現が神経細胞変性死をきたす分子機構について考察したい。次に，PrPLP/doppelの生理学的機能について概説し，最後にPrPLP/doppelとプリオン病について言及したい。

　The prion protein-like protein, PrPLP/doppel, is a protein homologous to the C-terminal two-third of PrP with 23％identity in the primary structure. The highest expression of PrPLP/doppel was detectable in testes. The ablation of its gene resulted in infertility in male but not in female, indicating that PrPLP/doppel is important for the spermatogenesis. In the brains of mice, PrPLP/doppel is transiently expressed in the endothelial cells only at an early stage of life, but its physiological function in the cells has not been understood. Interestingly, the ectopic PrPLP/doppel expression in the Purkinje neurons of the mice deficient for PrP caused the cell degeneration. Molecular mechanisms of the PrPLP/doppel-induced neurodegeneration may account for some aspects of the pathogenesis of neurodegenerative disorders including Alzheimer's disease. On the other hand, it is enigmatic to elucidate the relationship between PrPLP/doppel and prion diseases. No upregulation of PrPLP/doppel mRNA could be detected in the brains of mice intracerebrally inoculated by prions. The mice ectopically expressing PrPLP/doppel in the neurons showed neurological symptoms and died after the infection by prions with an identical time course to the mice without the ectopic expression of PrPLP/doppel.Moreover, no infectivity associated with PrPLP/doppel was generated in the mice. These findings indicated that PrPLP/doppel is unlikely to associate with prion diseases.