神経研究の進歩 40巻2号 (1996年4月発行)

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特集　神経系細胞のアポトーシス

序文高坂　新一 40巻2号 , 1996年4月 , pp.171-172

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　今回「神経系細胞のアポトーシス」と題して，特集が組まれることとなった。

　アポトーシスという概念はそもそも1970年初頭，肝細胞の死を形態学的に観察したものから，枯れ葉が小枝から自然落下する状態をイメージして作られたものである。すなわち細胞の核が凝縮し，白血球の核が分葉するごとく断片化が認められる。さらに細胞質も凝縮し，最終的には細胞がApoptotic Bodyと呼ばれる小さな細胞塊へと分断されていく。このような形態変化を伴う細胞死は，それまで一般的に知られていた核，ミトコンドリア，細胞質が膨化し，最終的には細胞内物質が外に放出されてしまうネクローシスと呼ばれる細胞死とは際だった違いがあったことから興味をひくこととなった。その後生化学的，細胞生物学的研究が進み，現在ではアポトーシスの定義は上記形態学的変化に加えて次の条件を満たすものとされている。すなわち，①DNAが約200 bp単位で切断され，アガロースゲルによる電気泳動でラダー状に観察される。②サイクロヘキシミドやアクチノマイシンDなど蛋白やRNA合成阻害剤で一部細胞死が抑制される。

神経系の発生過程におけるプログラム細胞死八木沼　洋行 40巻2号 , 1996年4月 , pp.173-186

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はじめに

　個体発生の過程ではいろいろな種類の細胞が分裂して増殖，分化，移動して個体を作り上げていく一方で多くの細胞が死んでいく。発生過程の神経系においても，発生のさまざまな時期に神経細胞やまだ未分化の神経上皮細胞が細胞死を起こしていることが知られている。この中でもっとも知られている細胞死の一つは，脊髄運動神経細胞や脊髄神経節細胞に起こるいわゆるnaturally occurring neuronal deathである。この細胞死は神経細胞が分化を終え標的とシナプスを形成した後の比較的遅い時期に起こる細胞死である。この神経細胞死は長い研究の歴史をもち，現在，その調整機序として栄養因子へのアクセス仮説が導き出されている。一方，発生のもっと早い時期の中枢神経系における細胞死は，記載はされてきたものの，その調節機序などの研究はほとんどなされてこなかった。本稿では，ニワトリ胚の脊髄において発生過程のさまざまな時期に起こる細胞死を中心に最近の知見を解説し，発生過程に起こる神経細胞死の調節機序や意義について考察していきたい。

脳神経系アポトーシスの形態学的観察内山　安男 40巻2号 , 1996年4月 , pp.187-196

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はじめに

　当然のことながら個体の死とそれを構成する個々の細胞の死とは異なる。個体を構成する細胞の死には生理的な死と環境の変化に伴う不慮の死とがある。生理的な細胞の死は，形態形成や組織における細胞更新に伴う重要な現象である。胎生期の形態形成に伴う細胞死を定義の上では予定細胞死（programmed celldeath）という。これらの細胞死は，個々の細胞で生じる細胞の死で，環境の変化，とくに，炎症などに伴う受動的な細胞死と異なる。前者の細胞死をアポトーシス（自然死，apoptosis）と呼び，後者をネクローシス（壊死，necrosis）と呼ぶ。近年，生理的な細胞死のみならずある種の疾患に伴う細胞死もアポトーシスによることが明らかにされ，その機構の解明が様々な分野で課題となっている。

　アポトーシスやネクローシスで死に陥る細胞を考えてみると，実際に問題になる点は，“何が生に復する現象か”，あるいは“何が死に向かう現象か”を正確に把握することである。たとえば，核DNAの断裂化が生じると，長期的に見れば，mRNAの産生，細胞周期も回転しないことから死に直結した変化と考えられる。

小脳顆粒細胞のアポトーシス久保　武一 , 榎戸　靖 , 畠中　寛 40巻2号 , 1996年4月 , pp.197-205

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はじめに

　発生過程にある脳神経系では，シナプス形成期において大量のニューロン死が観察される。この生理的ニューロン死の現象は古くから知られており，現在では，これがニューロンの正確な神経回路を形成するうえで重要な役割を果たすと考えられている。また一方では成熟した脳神経系においても様々な神経疾患によってニューロン死が生じることが知られている。この様々な疾患によるニューロンの脱落は，ニューロンが非分裂細胞であることから，脳神経系に取り返しのつかない傷害を与えることが十分に考えられる。これまでこのような病理的なニューロン死は先述の生理的ニューロン死とは明らかに区別されるものと考えられてきた。最近，これらの一見異なるニューロン死において，アポトーシス（apoptosis）という同じ細胞死の形態がみられることがいわれている。これらのことを考え合わせるとアポトーシスによるニューロン死の機構解明および防御手段の確立は，脳神経系の研究の中でもきわめて重要なテーマの一つであるといえよう。本稿は，中枢神経系におけるアポトーシスの一つの典型的なモデルとして，小脳顆粒細胞のアポトーシスについてまとめた。

グリア細胞のアポトーシス鎌倉　恵子 , 福田　潤 40巻2号 , 1996年4月 , pp.206-217

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はじめに

　神経活動の「主役」が神経細胞であるなら，astrocyte，oligodendrocyte（oligo），microgliaの三種類の細胞群に大別されるグリア細胞は，神経活動の「裏方」を務める細胞である。「裏方」ではあるが，グリア細胞に異常をきたしたり，または欠落を生じたりすると神経機能は著しく障害され，神経疾患を生じることからもわかるように，その役割は重要である。こうしたグリア細胞の役割，とくにその生理学的，分子生物学的な機構について解らない点が多かった。しかし，最近の研究，とりわけ分子生物学，遺伝子解析法を用いた研究によって，今日，われわれの知見はかなり深まったといえる。たとえばastrocyteからは種々の神経栄養因子が放出されていること，およびそれらの作用機序も解った。また，oligoや，Schwann細胞は髄鞘を作り神経伝導を速める他に，栄養因子や毛様体神経節栄養因子（ciliary neurotrophic factor：CNTF）などを放出して神経細胞死を防いだり，あるいは神経突起の発芽・再生を抑制している役割があることなども明らかとなった。さらに脳内の掃除屋と考えられていたmicrogliaにも，栄養因子を出したりする一面や，一方神経細胞死を誘発することもあるなどの事実がわかりつつある。

サイトカインによる細胞死のシグナル伝達中村　俊 40巻2号 , 1996年4月 , pp.218-226

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はじめに

　細胞死は細胞の増殖・分化・癌化とならび近年もっとも進歩の著しい細胞生物学の研究対象の一つである。細胞死は老化の帰結としての自然死という意味ではなく，生きものが発生過程で形態を形成したり，染色体DNAに修復不能な損傷を受けた細胞を排除し，免疫系においては自己免疫を防ぐために自己の記憶を消去したりする過程で積極的な役割を果している。神経系の回路網の形成においても細胞死は不可欠であると考えられている。このように生物学的に重要な意味をもつ細胞死の分子機構は最近著しく解明が進んできた。とりわけリンフォカインやニューロトロフィックファクターによって制御されている細胞内情報伝達機構の研究の発展は，細胞死のシグナル伝達を分子レベルで理解することを可能にしつつある。本稿では，これらのサイトカインによる細胞死の促進と抑制のシグナル伝達機構を概説し，今後の研究動向をできる限り見通してみたい。

細胞内カルシウムレベルは神経細胞死をどう制御しているのか？小池　達郎 , 田中　秀逸 40巻2号 , 1996年4月 , pp.227-235

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　膜脱分極作用が神経細胞の生存を促進し，細胞死を阻止することはin vitroの実験によって1970年代から知られていた。われわれはこの観察を発展させて，脱分極作用による細胞内カルシウムレベルと神経細胞の生存について新しい相関を見出した。これをもとに神経細胞生存／細胞死を制御する細胞内カルシウムの役割を検討し，ここに仮説として提示した。シナプス形成過程で起こる神経細胞死にはこの脱分極作用を含めていくつかの特徴がある（Johnson and Deckwerth，1993）。神経細胞は分化すると，生存のシグナルを他から受けない限り細胞死が起こると考えられ，標的細胞の分泌する神経栄養因子が生き残るべき神経細胞のサイズを制御していると考えられている。神経栄養因子はこのように有力な生存シグナルである。

ICE／CED-3によるアポトーシスの制御三浦　正幸 40巻2号 , 1996年4月 , pp.236-247

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はじめに

　アポトーシスは神経発生や免疫系の完成あるいは，不要になった細胞を速やかに生体から取り除くために機能しているが，この分子機構に破綻をきたした場合，がん，神経変性症，自己免疫疾患といった疾患になる例が知られている。システインプロテアーゼICEファミリーが線虫の細胞死の実行に不可欠な細胞死遺伝子ced-3ホモログであることが示されてから，様々な系でICE/CED-3のアポトーシスへの関与が検証されている^25,28,30）。ICE/CED-3ファミリーの活性調節は細胞死のシグナル伝達機構を考える上できわめて重要であり，アポトーシス機構の破綻によって起こる神経変性症の発生機序を明らかにする新しいアプローチになるものと考えられる。ICE/CED-3を介したアポトーシスを活性化するサイトカインも明らかにされてきており，それらの受容体を介したシグナル分子がどのように作用して最終的にICE/CED-3の活性化につながるのかが中心的な問題となる。本稿ではICE/CED-3ファミリーの現在までに得られている知見について概説したい。

アポトーシスとレドックス調節若尾　りか , 太田　成男 40巻2号 , 1996年4月 , pp.248-256

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はじめに

　生体内には様々な酸化還元（redox）系があり，生体反応に様々に関わっている。酸化的リン酸化によって生体エネルギーを産生したり，酸化によって生体に有害な物質を無毒化したりするのは酸化還元反応である。また，酸化還元反応の際に活性酸素がしばしば出現し，その活性酸素の作用が注目されている。近年，活性酸素を除去する活性のあるCu/Znスーパーオキシドジスムターゼが家族性筋萎縮性側索硬化症の原因遺伝子の一つとして同定され，これは神経細胞死の原因に活性酸素が関与していることを示唆している。さらに，アポトーシス抑制因子Bcl-2は抗酸化作用により細胞死を抑制するという仮説も提出され，検討の対象にされている。ここでは，酸化還元反応とアポトーシスを中心とした細胞死の調節の関わり合いに焦点をあてて最近の知見を概説する。

エンドヌクレアーゼと神経細胞死岡田　統子 , 小泉　信一 40巻2号 , 1996年4月 , pp.257-262

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I．アポトーシスとDNA断片化

　神経細胞死をアポトーシスと断言することに，躊躇すべき感があることは否めない。しかし，いくつかの神経細胞死において，アポトーシス小体の形成や細胞膜のラッフリングなどのアポトーシスに見られる特徴が観察されており，神経系の細胞死がアポトーシスの観点から研究がなされていることは，本特集の他の項目にも述べられているとおりであろう。

　アポトーシスに関する研究は，神経系細胞に先がけて，免疫細胞系などにおいて行われてきた。そこで明らかとなったアポトーシスの特徴とされるものの一つに，DNAのヌクレオソーム単位での断片化（internucleosomal DNA fragmentation）があることは，周知のとおりである。このDNAの断片化は，種々の細胞のアポトーシスの過程で認められており，生化学的に検出が容易であることから，アポトーシスのマーカーとしてもっとも頻繁に用いられてきた。しかし，クロマチンの凝集やアポトーシス小体は認められるが，DNAの断片化が認められない細胞死の例が，最近，肝細胞などで報告されている^1-4）。また，アポトーシスと対峙するネクローシス様細胞死でも条件によってはヌクレオソーム単位でのDNA断片化が認められるケースもある^5）。

神経細胞のアポトーシスとBcl－2発現野村　靖幸 40巻2号 , 1996年4月 , pp.263-272

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はじめに

　細胞死は，ネクローシス（壊死）とアポトーシス（枯死）に大別される。ネクローシスが外傷，虚血や毒物などの外的要因によって引き起こされる受動的な死であるのに対し，アポトーシスは細胞自身の有するプログラム（遺伝子情報）によって能動的に生ずる死である。ネクローシスとアポトーシスの区別は，形態学的特徴と生化学的特徴によっている。すなわち，形態学的には，ネクローシスでは，ミトコンドリアの膨潤，細胞の膨大化，溶解が生じるが，アポトーシスでは，細胞膜と核内の変化（細胞膜における大小の突起の出現と膜表面の微絨毛の消失，核内でのクロマチンの網状構造消失と核の濃縮）が生じ，最終的に細胞の断片化，アポトーシス小体（大小の球状の小胞）が観察される。一方，アポトーシスの生化学的特徴としては，クロマチンDNAがヌクレオソーム単位で切断されることである。その結果，アポトーシスを起こした細胞から抽出したDNAを電気泳動により分離すると180～200bp単位の整数倍の断片がラダー状に認められるようになる。

β-アミロイドによる神経細胞死高島　明彦 40巻2号 , 1996年4月 , pp.273-283

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はじめに

　発生初期において神経回路網を形成するうえで神経細胞死は重要な役割を果たしている。この神経細胞死は自然神経細胞死（Naturally occurring neuronal death）と呼ばれ，シナプス形成時期に標的細胞とシナプスを形成できなかった神経細胞が能動的な機構により脱落する。幼若期の脳ではこの自然神経細胞死によって誤ったシナプス結合を排除し正常な神経回路網を形成することができる。一方，神経回路網ができあがった後の成熟した脳において神経細胞はもはや分裂能を失っており，固定された構成メンバーによって脳の機能を支えている。この時期の神経細胞死は神経回路網の崩壊により，脳機能の障害を引き起こすことになる。アルツハイマー型老人性痴呆症（アルツハイマー病）は神経細胞変性疾患の一つであり，高年齢になるにつれて発症率が高くなる。アルツハイマー病脳の典型的な病理学的特徴は，1）アミロイド蛋白が凝集し蓄積した老人斑の出現（細胞外）。2）微小管結合蛋白質タウが異常にリン酸化され不溶性となり神経細胞内に蓄積した神経原線維変化（細胞内）。3）神経細胞死による脳の萎縮が挙げられる。アルツハイマー病における神経細胞死はこれらの病理学的特徴から類推することができる。この病理学的特徴の時間的変化を調べてみるとアルツハイマー病の初期病変として老人斑が出現し，次いで神経原線維変化が観察される。

グリオーマにおけるアポトーシスとその制御淺井　昭雄 40巻2号 , 1996年4月 , pp.284-293

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はじめに

　アポトーシスの形態変化は，典型的には組織の発生あるいは新陳代謝に不可欠なプログラム細胞死に際して，広く種を越えて認められることがわかっている。近年，線虫細胞のプログラム細胞死の研究から単離同定されたアポトーシス誘導タンパク質Ced-3^11）あるいはアポトーシス抑制タンパク質Ced-9^14）に類似の構造を有するタンパク質が哺乳動物細胞にも存在し（それぞれICE-like protease^22,24），あるいはBcl-2^13），しかもこれら後二者は機能面でも前二者に対応しているという事実から，アポトーシスはその分子機序についても種を越えて保存されている細胞にとっての基本的な現象であることが明らかになってきた。これらCed-3/ICE-like proteaseあるいはCed-9/Bcl-2はアポトーシスのシグナルカスケードのかなり下流のcommon pathway部分に位置して機能している基本的な自爆装置あるいは自爆防御装置であり，この基本装置にいたるまでのシグナル伝達経路はプログラム細胞死の種類により多種多様であると考えられている。

原著

脳挫傷後に意味記憶障害を呈した一症例平林　一 , 田丸　冬彦 , 平林　順子 , 稲木　康一郎 , 市川　英彦 40巻2号 , 1996年4月 , pp.295-308

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はじめに

　1980年代のWarringtonらのグループによって行われた一連の研究（Warrington，1981；Warrington et al，1983；1984；1987）を契機に，ヘルペス脳炎（Pietrini et al，1988；Sartori et al，1988；1993；Silveri et al，1988；Stewart et al，1992；Swales et al，1992；Sheridan et al，1993；De Renzi et al，1994）や，脳挫傷（Farah et al，1989；1991a；Hillis et al，1991，Funnell et al，1992；Laiacona et al，1993）脳血管障害（Hillis et al，1991；平林ら，1991；Sacchett et al，1992），緩徐進行性失語（Basso et al，1988），アルツハイマー病の病初期（Silveri et al，1991）に，ある特定のカテゴリーに選択的な意味記憶障害（category specific semantic amnesia）が生じる場合があることが明らかにされつつある。

基本情報

神経研究の進歩
40巻2号
(1996年4月発行)

電子版ISSN：1882-1243 印刷版ISSN：0001-8724 医学書院

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