呼吸と循環 47巻12号 (1999年12月発行)

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特集　循環器疾患の遺伝子診断と遺伝子治療

心筋疾患の遺伝子異常・多型と診断西　宏文 47巻12号 , 1999年12月 , pp.1187-1194

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　はじめに

　近年の遺伝子工学の進歩に伴い，循環器疾患でも原因遺伝子ならびに遺伝的危険因子の解明に向けた研究が進んでいる．原因遺伝子の解明は，肥大型心筋症，拡張型心筋症，不整脈源性右室心筋症，心Fabry病，Marfan症候群などの単因子遺伝性疾患を対象に，遺伝的危険因子の解明は，遺伝子多型を用いて，虚血性心疾患，高血圧などいわゆるcommon diseaseを対象に進められている．これらのうち拡張型心筋症では20〜30％に家族性がみられることから，家族内発症例を対象に原因遺伝子の解明を，孤発例を対象にHLA（ヒト主要組織適合抗原遺伝子）遺伝子やMnSOD（Mn superoxide dismutase）遺伝子などの遺伝的多型などの解析を通じて疾患感受性・疾患抵抗性遺伝子の検討が行われている．

　心筋疾患は，従来原因不明であった特発性心筋症（肥大型心筋症，拡張型心筋症，不整脈源性右室心筋症ならびに拘束型心筋症）と，Fabry病や筋ジストロフィーなどの疾患に伴って，心肥大や心不全を来す続発性心筋症に分類される．本稿では最も遺伝子解析が進んでいる肥大型心筋症を中心に，これら心筋疾患の遺伝子解析の現状について述べるとともに，心疾患のなかで近年急速に遺伝子解析が進められているQT延長症候群についても述べることにする．

血管疾患の遺伝子診断鈴木　亨 , 永井　良三 47巻12号 , 1999年12月 , pp.1195-1197

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　遺伝子診断の目的は，遺伝子異常の特定であり，さらに遺伝子異常の検出を疾患の診断・予防・治療に結びつけることである．遺伝子解析は一般に患者のDNA（デオキシリボ核酸）を用いて行われるが，現在では，羊水・末梢血液からDNAを抽出し，PCRなどの分子生物学的手法を用いて変異遺伝子を簡単に短時間で検出することが可能である．遺伝子の変異が蛋白にコードされる翻訳領域に見つかれば（一部の疾患では非翻訳領域内の変異が知られている），その遺伝子がコードする変異蛋白質の構造・機能を類推し，疾患の発症との関わりを理解することができる．基本的に遺伝子異常は遺伝子産物の質，量あるいは両方に影響し，さらにその遺伝子産物をとりまく細胞内環境に影響を与える結果，疾患の基盤となる異常な細胞環境を築きあげる．すなわち，遺伝情報の記憶・伝達の媒体であるDNA（遺伝子）から生理活性を有する遺伝子産物である蛋白質まで情報が制御・変換される一連の過程のなかで，遺伝子情報に異常が生じると，結果的に最終産物である蛋白質に影響がでることになる（一部の疾患では中間産物であるRNAに影響する）．蛋白質はアミノ酸残基から構成されていることから，変異によりアミノ酸の電荷やhydrophobicityが変わり，蛋白質全体の構造，フォールディングにまで影響が及び，結果的に蛋白質としての生理活性や相互作用因子をはじめとした環境に変化が生じる（図1）．また，遺伝子異常が明らかにされれば，疾患モデルマウスの構築による細胞・組織レベルでの病態の解明も可能となる．

遺伝子導入法の進歩木田　岩男 , 森下　竜一 47巻12号 , 1999年12月 , pp.1199-1206

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　はじめに

多くの疾思の病態が遺伝子のレベルで明らかになってきた現在，遺伝子治療は難治性疾患の根治的な治療法として期待を集めている．循環器疾患においても遺伝子の異常や多型が疾患と大きな関わりがあることがわかり，遺伝子治療が現実のものとなりはじめている．この遺伝子治療の鍵を握るのは遺伝子導入技術である．1952年，サルモネラ菌に対して遺伝子導入が試みられたのをはじめとして，ウイルスを用いた遺伝子導入法は動物細胞にも用いられるようになった．また，培養細胞に対してはリン酸カルシウム法などの難溶性物質を用いた方法も開発された^1）．しかし，遺伝子導入法が遺伝子治療のツールとして飛躍的進歩を遂げたのは，1970年代に組換えDNA法が導入されてからのことである．遺伝子導入技術と遺伝子組換え技術が結びついたとき，それまで夢の治療法とされていた遺伝子治療が実現可能なものとなった．現在では多くの疾患において遺伝子治療の臨床応用が既に始まっている．

　生体への遺伝子導入法には，直接遺伝子を導入するin vivo法と生体外に取り出した細胞あるいは組織に遺伝子を導入後，生体に戻すex vivo法がある．ex vivo法は遺伝子導入効率が高いこと，安全面での制御の容易なことなどが利点であるが，操作が煩雑であることなどもあり，今後多くはin vivo法に移行していくと考えられる．

心血管系への遺伝子導入の進歩—動物モデルを中心に山本　博昭 , 上野　光 47巻12号 , 1999年12月 , pp.1207-1214

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　はじめに

　虚血性心疾患に対する診断・治療技術は近年大きく進歩したが，急性冠動脈症候群の発症予防，インターベンション後の再狭窄の阻止，梗塞に陥った後の心機能低下の改善などの課題は，依然として多くが未解決のままである．うっ血性心筋症に対しては移植以外有効な方法がないのが現状である．

　ウイルス系ベクターなどの開発により遺伝子導入効率が飛躍的に高まり，生体血管壁への遺伝子導入が現実のものとなってきた．ベクターと呼ばれる乗り物の中に標的分子を遺伝子（DNA）の形で組み入れこれを細胞のなかに導入すると，核内へ移動したベクターから標的分子のDNAがmRNAとして読み取られ，やがてリボソームという工場で蛋白となる・一度の遺伝子導入により病変局所では高濃度の蛋白発現がかなりの期間持続する．このため分子レベルでの病態解析が可能となり，さらにより有効でかつ全身作用の少ない治療手段（遺伝子治療）となる可能性もある．実際，動物モデルを用いた実験では遺伝子導入による病態修飾が可能であることが示された．血管形成術（PTCA）やバイパスグラフトに伴う血栓症や再狭窄など，安全で有効な薬物療法が確立していない難治性血管病への応用が期待されている．閉塞性動脈疾患や心筋梗塞後の梗塞サイズの減少を目指した血管新生療法は米国ではすでに臨床試験の段階に入っている．治療法として発展するには，病態の解明とそれに基づく標的遺伝子の選定，安全かつ導入効率の高いベクターと病変局所に目的遺伝子を効率的に運搬できるデリバリーシステムの開発が鍵となる^1,2）．それぞれについて概説を試みる．

心血管系への遺伝子導入の進歩—臨床応用の現状新井　昌史 47巻12号 , 1999年12月 , pp.1215-1224

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　はじめに

　世界初の遺伝子治療は1990年にアデノシンデアミナーゼ欠損症の患者に対して行われた．遺伝子治療は当初，他に治療法のない生命を脅かす先天性，後天性の難治疾患をその治療対象とし，有効な治療法のない癌やHIV感染症の治療の切り札になるものと期待されていた．ところが実際に遺伝子治療が開始されてみると，これら疾患の治療成績は思ったほど芳しくないことがわかった．遺伝子治療への期待が大きかっただけに失望感も大きく，当時は，臨床応用は時期尚早であり，遺伝子導入技術の改善など基礎研究のレベルにもう一度戻るべきであるとの議論もされていた．

　このような状況の中，1994年12月から閉塞性動脈硬化症に対する遺伝子治療が始まった．癌やHIV感染症への遺伝子治療とは対照的に，閉塞瞬生動脈硬化症に対する治療成績は予想以上に良好で，血管系疾患は遺伝子治療の良いターゲットと考えられるようになった．また，これらの治療成績の比較をもとに遺伝子治療の適応症が再検討されるようになり，現在では，遺伝子治療は手探りの段階を経て，初期の発展期に入りつつある．

　本稿では，心血管系への遺伝子治療の臨床治験の現況と成績，心血管系に対する遺伝子治療が他の疾患への遺伝子治療と異なる点などについて述べたい．

巻頭言

都会におけるペット飼育と呼吸器疾患吉澤　靖之 47巻12号 , 1999年12月 , pp.1185

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　最近はペットブームといわれ，以前は考えられなかったような珍しい動物が輸入され飼育されている．都会では狭い住宅，大動物飼育不許可のマンション，アパート，そして少人数の家族，一人住まいなどの条件から，インコを初めとする鳥の室内飼育，室内犬，猫，ハムスターやウサギなどの従順な小動物が飼育され，心の飢えを満たしている．インコなどの鳥はクラミジア・シッタシ感染によるオーム病以外に気管支喘息，慢性気管支炎，過敏性肺炎，そしてその終末像である肺線維症をきたす．少数の鳥を室内飼育すると鳥関連抗原に感作されるのに（抗体産生でみると）約2年以上かかると考えられる．しかし一度感作されると，その後は公園や神社での鳩の集団生育，庭にくる野鳥の糞などが次の発症へとつながり，個体の感受性がある場合は要注意である．また，インコの室内飼育では糞中でトリコスポロンの発育が容易となり夏型過敏性肺炎を起こすこともある．鳥飼病（鳩飼育では鳩飼病）と呼ばれる過敏性肺炎は急性型と慢性型があり，慢性型には急性症状を繰り返しているうちに症状が弱くなり労作時息切れだけをきたすタイプと当初より労作時息切れで発症するタイプがある．後者は特に特発性肺線維症（慢性型の特発性間質性肺炎）と診断されていることが多い．急性型過敏性肺炎の発症にはある程度の吸入抗原量が必要であり，防御策として吸入抗原量を減少させるという対策も考えられる．一方，気管支喘息については，小動物飼育開始後6ヵ月〜2年で感作され発症となる．飼育開始後2年以内，ハムスターでは3〜6ヵ月後に喘息を発症するか以前あった喘息の悪化をきたす．

綜説

睡眠呼吸障害とVascular Event 小野　容明 , 太田　保世 , 伊賀　富栄 47巻12号 , 1999年12月 , pp.1225-1231

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　はじめに

　現在米国では，NIHが中心となってThe SleepHeart Health Study（SHHS）が行われている．このスタディは世界最大規模の多施設によるprospective cohort studyで，はたして睡眠時無呼吸症候群（Sleep apnea syndrome：SAS）が冠動脈疾患と脳血管障害発症の独立した危険因子なのか従属した因子なのかを明らかにするためにデザインされた．1999年4月の時点ですでに6,400人の患者が登録されており，2005年のゴールに向かって疫学的調査が展開されている．この研究結果がSASとVascular Eventとの関連に最終結論を示してくれるものと確信するが，本稿では，この両者の関連に注目した先駆者たちの過去約20年を振り返ることとする．

解説

抗不整脈薬選択の新しいガイドライン小川　聡 47巻12号 , 1999年12月 , pp.1233-1238

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　はじめに

　抗不整脈薬に関する欧米での多くの大規模調査研究の成績から薬剤の副作用への注意が喚起されている状況で，わが国においても新薬を含めた抗不整脈薬の安全かつ適正な使用が強く求められてきた．欧米においてはすでにこうした問題に対して，抗不整脈薬療法を根本的に見直し，論理的かつ安全な治療を行うためのガイドライン作りが進められ，なかでも欧米の心臓電気生理学領域の著名な研究者を集めて過去3回開催されたSicilianGambit会議からの提言^1〜3）は抗不整脈療法を大きく変えてきている．1996年1月に開催された第3回Sicilian Gambit会議に，日本からも初めて委員の参加が認められたことを契機に，わが国でもSicilian Gambitに基づいた独自のガイドライン作成を目的に，財団法人日本心臓財団研究助成による「抗不整脈薬ガイドライン委員会—Sicilian Gambit日本部会」が組織され活動を開始した（1996年4月）．この委員会は，新規抗不整脈薬を含めて現在わが国で使用可能な全ての薬剤について，Sicilian Gambitの概念に則り，基礎的ならびに臨床電気生理学的作用，薬物動態，心血管系への作用，副作用などについて独自に調査し，そのデータベースを基に適正な抗不整脈薬の使用を進めるための実践的ガイドライン作成を図ってきた^4,5）．本委員会は1996年10月には日本心電学会の小委員会として承認され（〜1999年9月），さらに1997年4月には日本循環器学会診療基準委員会「Sicilian Gambitに基づく抗不整脈薬選択のガイドライン作成」研究班が発足し，（〜2000年3月），両委員会が共同してガイドライン作りを進めてきた．その研究成果としてこの度CD-ROM版「抗不整脈薬選択のガイドライン」が発表された．

　本稿では，Sicilian Gambitの概念を含めて，ガイドラインの基本的考え方を紹介する．

Bedside Teaching

食道癌手術後の肺合併症藤田　博正 47巻12号 , 1999年12月 , pp.1239-1245

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　はじめに

　胸部食道癌の手術では，1）胸部操作：開胸，食道切除，縦隔リンパ節郭清，2）腹部操作：開腹，腹部リンパ節郭清，胃管作成，栄養痩造設，3）頸部操作：頸部リンパ節郭清，食道胃管吻合が行われる．例えて言えば，一人の患者に喉頭癌，肺癌，胃癌の手術を同時に行うのに匹敵する侵襲が加えられる．この大きな手術侵襲に伴う一般的な合併症に加え，食道癌手術の特殊性として，縦隔リンパ節郭清に伴う反回神経麻痺や気管の阻血，咳漱反射の減弱に起因する合併症が発生する．さらに，食道再建では喉頭から数cm以内の頸部食道に食物や消化液を貯留する胃管が吻合される．そのため，患者は永久に食物の誤嚥や消化液の逆流の危険に曝されることになる（図1）．これら種々の要因が重なり，食道癌術後には約90％の頻度で何らかの合併症が認められ，在院死亡率も他の消化器癌に比べ高率である（表1）．術後合併症のなかで最も頻度が高く（56％），重篤なものが肺合併症である．ここでは，食道癌術後の肺合併症を肺実質性の合併症と胸壁・胸膜腔性の合併症に分け，その病態ならびに予防法と治療法について述べる．

動脈内皮機能の臨床的評価相澤　健一 , 中村　哲也 , 永井　良三 47巻12号 , 1999年12月 , pp.1247-1251

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　はじめに

　血管内皮は，自らさまざまな血管作動性物質を産生・放出することによりその機能を調節している．この血管作動性物質の代表が一酸化窒素（NO）である．NOは血管拡張作用のみならず，血小板凝集抑制，好中球の血管壁への付着・浸潤の抑制，その機序としての接着分子発現の抑制，平滑筋細胞増殖の抑制など実に様々な作用を有する．これらはすべて抗動脈硬化作用につながる．近年，動脈硬化の促進因子として内皮細胞機能の低下が考えられてきており，内皮細胞機能の保護が動脈硬化を予防する上で重要なコンセプトとなりつつある．

　最近の診断機器の進歩により，さまざまな方法で動脈内皮機能の程度が臨床的に評価され，この結果は診断および治療に活用されてきている．本稿では特に動脈内皮機能の臨床的評価について述べる．

Current Opinion

呼吸器領域の新興再興感染症川名　明彦 47巻12号 , 1999年12月 , pp.1253-1257

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　呼吸器領域の新興再興感染症をめぐる最近1年間の話題

　近年，新しい病原体の出現や，終息したかに見えた病原体の再増加が「新興再興感染症」，“emer—ging, re-emerging infectious diseases”として注目されている．新興感染症は「最近の20年間に明らかになった病原体による感染症」と定義されるが，本概念が米国のInstitute of Medicineにより提唱された時期から遡って1973年以降に発見されたものを指すことが多い．例えば，ロタウイルス（1973年），エボラウイルス（1977年），ヒト免疫不全ウイルス，ヘリコバクターピロリ（1983年）などによる感染症があげられる．一方，再興感染症は「以前より存在した感染症で，公衆衛生上ほとんど問題にならない状態になっていたが，近年再び増加してきた病原体によるもの」を指し，耐性を獲得した細菌（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌，バンコマイシン耐性腸球菌など）や結核，コレラなどが含まれる．

　本稿では「新興再興感染症」のなかでも特に呼吸器に関係する5疾患を選び，その最近の話題を特に臨床的な立場から概観した．

拡張型心筋症の治療—自己心修復手術を中心に磯村　正 47巻12号 , 1999年12月 , pp.1259-1263

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　拡張型心筋症の治療をめぐる最近1年間の話題

　拡張型心筋症は“左室を主体とする収縮障害に特徴づけられた心筋障害”であり，原因不明のものから，虚血性など二次性の心筋障害を含むようになったが，心不全に対する内科的投薬治療，ことにACE阻害薬，β遮断薬，アミオダロンの導入により，本症の予後は改善されつつある^1,2）．しかしながら，末期状態では心臓移植が唯一の砦となり，補助心臓がそのブリッジとして応用されている．しかし，世界的にもドナー不足は深刻で，移植を希望する数の10％にも満たず^3），昨年度の米国の統計でも2,500人程度の心臓移植例であった．

　わが国では，1997年10月に“臓器移植に関する法律”が施行され，ようやく本年心臓移植が再開され，8月までに3例の成功例をみた．しかし，ドナー不足は欧米以上に深刻で，補助心臓も駆動装置の小さいポータブル型は保険適応外であり，治療法の多くは内科的治療であり，この領域での心臓外科治療の報告はほとんどなかった．欧米でも心臓移植が約30年の歴史のなかで安定した成績をもたらし，10年生存率も示されるようになった一方で，慢性期での免疫抑制療法での副作用，拒絶反応としての冠動脈硬化なども生じることが示され，さらに，ドナーの数は世界的にもこの10年程度は3,500〜4,000例で増加傾向はなく，新しい治療法が待たれていた．

研究

冠動脈血流のダイナミックトポロジーに関する研究松本　博志 , 満渕　邦彦 , 柳生　邦良 , 松本　陽子 47巻12号 , 1999年12月 , pp.1265-1271

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　無侵襲音響学的冠動脈病変診断装置を用い冠動脈起源の前胸壁変位信号を解析した．時系列変位信号から，パワースペクトル密度を求め変位信号の離散多重周期性，連続多重周期性を調べ，トラジェクトリからは変位速度の準周期性，カオス性の有無を調べた．変位信号，パワースペクトル密度は冠動脈に狭窄病変を認めない患者では離散性であり，狭窄病変が生じると連続性となった．乱流振動によって離散性が崩れ，連続性が生じ，周期性が消失する．トラジェクトリは離散性変位信号では準周期性トラジェクトリ（リミットサイクル）になり，特異な形状の相図を示す．一方，連続性変位信号ではカオス性トラジェクトリとなり，準周期トラジェクトリの周期が多源性乱流の発生により連続無周期構造に遷移した相図を示す．これらのトラジェクトリはそれぞれ準周期アトラクタ，カオスアトラクタに対応すると考えられる．トラジェクトリの形状は冠動脈血流の質的評価についての多面的情報を提供していると考えることができる．

冠動脈バイパス術の人工心肺離脱時におけるオルプリノンの使用経験入江　潤 , 裏辻　悠子 , 岩垣　圭雄 , 伊地智　和子 47巻12号 , 1999年12月 , pp.1273-1278

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　冠動脈バイパス術（CABG）施行予定28例を対象に，人工心肺離脱時の循環動態に対するオルプリノンの効果を非使用群と比較検討した．14例に対しオルプリノン10μg／kgをボーラス投与後，0.1μg／kg／minを点滴静注した（オルプリノン群）．他の14例はオルプリノン非使用群（コントロール群）とした．血行動態は麻酔導入後，オルプリノン投与直後，投与5分後，10分後，人工心肺離脱直後，離脱15分後，30分後，60分後に測定した．オルプリノン群ではコントロール群に比べて人工心肺離脱直後から心係数の著明な増加を認め（p＜0.001），全身血管抵抗，肺血管抵抗は有意に低下した（各々p＜0.001）．一方，心拍数，平均動脈圧，肺動脈襖入圧は両群間で有意差を認めなかった．以上より，CABGにおいてオルプリノンは人工心肺からの離脱を容易にし，離脱後の血行動態の安定に有用であると考えられた．

症例

ジソピラミドにより著明な圧較差の減少を認めた閉塞性肥大型心筋症の1例酒谷　秀雄 , 土肥　俊一 , 野呂　真人 , 山本　顕 , 相原　正彦 , 二宮　健次 , 円城寺　由久 47巻12号 , 1999年12月 , pp.1279-1283

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　症例は35歳，女性．労作時呼吸困難と失神発作を主訴に入院．心エコー上心室中隔基部に限局した肥厚と左室流出路圧較差（圧較差）を認め閉塞性肥大型心筋症と診断した．圧較差に対してプロプラノロール単独投与が無効で，心カテーテル法によりDDDペーシングおよびジソピラミド投与が血行動態に及ぼす影響を検討した．右室心尖部のDDDペーシングにより圧較差は洞調律時124 mmHgより74 mmHgに減少した．一方，ジソピラミド静注では圧較差は110mmHgより2mmHgへと著明に減少し末梢血管抵抗の増大による体血圧の上昇，左室圧の減少が要因と考えられた．以後同薬剤の経口投与にて血中濃度を維持し再検査時に圧較差は50mmHgと減少効果が認められ，症状の再発を認めなかった．心室中隔基部に限局した肥厚を伴う閉塞性肥大型心筋症に対してジソピラミド投与が著効を示した1例を経験したので報告する．

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「呼吸と循環」第47巻　キーワード・インデックス 47巻12号 , 1999年12月 , pp.1289-1292

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［あ行］

アセチルコリン　635

アデノシン三リン酸　181

「呼吸と循環」第47巻　総目次 47巻12号 , 1999年12月

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基本情報

呼吸と循環
47巻12号
(1999年12月発行)

電子版ISSN：1882-1200 印刷版ISSN：0452-3458 医学書院

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呼吸と循環 47巻12号 (1999年12月発行)

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