医学のあゆみ 280巻9号 (2022年2月発行)

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特集　ウイルスを創る，ウイルスを視る

はじめに野田　岳志 280巻9号 , 2022年2月 , pp.899-899

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　有史以来，われわれは天然痘や小児麻痺など，さまざまな流行性の感染症に脅かされてきたが，その小さな病原体の正体が明らかになったのはわずか130年前にすぎない．1932年にErnst Ruskaが開発した透過型電子顕微鏡により顕微鏡の新時代の幕開けとなり，1950年代までにはウイルス粒子の多様な形態が明らかになったが，われわれはウイルスのすべての姿を見たわけではない．ウイルスは限られた数，少ないものではわずか3～4種類のウイルスタンパク質でウイルス粒子を形成するが，これらが感染細胞内でどのような相互作用を介して規則正しく集合し，それぞれのウイルスに特徴的な形態を作り上げ，感染/増殖や病態発現というウイルス特有の機能を発揮する巨大分子複合体となるのか，いまだに多くの謎に包まれている．

新型コロナウイルスを創る福原　崇介 280巻9号 , 2022年2月 , pp.901-904

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　コロナウイルスのリバースジェネティクス法はすでに開発されていたが，複雑かつ高度な遺伝子操作技術と数カ月もの期間が必要であった．しかし，次々に現れる変異ウイルスに対応し，かつ病原性の解明や治療法・予防法の開発を行うためには，迅速かつ簡便な感染性ウイルスを作出する技術の開発が必要である．今回，筆者らはcircular polymerase extension reaction（CPER）法というPCRを活用した簡便な手法で，感染性組換え新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）を作製する技術を開発した．より多くの研究者が迅速・簡便にSARS-CoV-2を合成できるようになることで，人工的に遺伝子改変したウイルスを用いた病原性解析やワクチン・抗ウイルス薬の開発，また，次々と現れる変異に対するこれまで以上にすばやい解析が可能となり，新型コロナウイルス感染症（COVID-19）克服に向けた研究が飛躍的に進むことが期待される．

麻疹ウイルスを創る田原　舞乃 , 竹田　誠 280巻9号 , 2022年2月 , pp.905-910

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　麻疹ウイルス（MeV）はリバースジェネティクスとよばれる技術によって人工的に作製することができる．この技術により，任意の変異導入が可能となり，ウイルスの生物学的な性質について多くの重要な知見を得ることができた．さらに外来遺伝子を挿入することで，①レポーター遺伝子の発現により生体内でのウイルス複製の可視化を可能にする，②麻疹と他の病原体に対する多価ワクチンの候補を開発する，③がん治療用MeVを作製する，などの目的も達成された．最近ではiPS細胞作製MeVベクターや，光によって増殖を制御できるMeVも開発された．MeVのベクターとしての有用性は，遺伝的安定性と6kbを超える外来遺伝子が挿入可能であることよって実現されている．

レオウイルスを創る -――リバースジェネティクス系によるレオウイルス科の研究金井　祐太 , 納田　遼太郎 , 小林　剛 280巻9号 , 2022年2月 , pp.911-915

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　ウイルスの人工合成技術（リバースジェネティクス系）は，合成したウイルスのゲノムDNAあるいはRNAを細胞内に導入することで感染性ウイルスを人工合成する技術である．任意の変異をもつ遺伝子組換えウイルスを作製し，増殖性や病原性を調べることで，ウイルスゲノムの機能解析が可能となることからウイルス学研究において必須の技術である．レオウイルス科は9～12分節に分かれた二本鎖RNA（dsRNA）をゲノムとして有しており，乳幼児の下痢症ウイルスとして重要なロタウイルスに加え，哺乳類，鳥類，両生類，魚類，爬虫類，昆虫，植物，菌類など，広範な宿主に感染する多様なウイルス種が含まれる．レオウイルス科のウイルスはゲノム構造の複雑性からリバースジェネティクス系の確立が困難であったが，近年，哺乳類レオウイルス，ロタウイルスなどの人工合成技術が開発され，遺伝子組換えウイルスを用いた病原性解析やウイルスベクター，ワクチン開発研究が行われている．本稿では，レオウイルス科の人工合成技術の原理と遺伝子組換えウイルスを用いた応用研究について紹介する．

化学合成したペプチドから人工ウイルスカプシドを創る松浦　和則 280巻9号 , 2022年2月 , pp.916-921

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　最近，タンパク質やペプチドの自己集合をデザインすることで，人工的に球状ウイルスカプシドのようなナノカプセルを構築することが可能となっている．筆者らは2010年に世界に先がけて，トマトブッシースタントウイルス（TBSV）の内部骨格形成に関わる24残基のβ-Annulusペプチドを化学合成し，その自己集合により30～50nmの中空の人工ウイルスカプシドを創製した．人工ウイルスカプシドの形成挙動は，蛍光相関分光（FCS）法により定量的に解析することができる．β-AnnulusペプチドのN末端はカプシド内部に，C末端は外部表面に配向していることから，それぞれを化学修飾することにより核酸，タンパク質，ナノ粒子などを内包あるいは表面修飾した人工ウイルスカプシドを創製できる．さらに，表面を脂質二分子膜で覆ったエンベロープ型人工ウイルスカプシドも創製でき，無細胞発現系により膜タンパク質を搭載することにも成功している．

ウイルスの細胞侵入を視る藤岡　容一朗 , 天野　麻穂 , 大場　雄介 280巻9号 , 2022年2月 , pp.922-925

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　ウイルスが子孫ウイルスを残すためには，宿主細胞に取り込まれることが必須である．ウイルス粒子のサイズや形状，表面性状などは実に多種多様であるが，エンドサイトーシスあるいは膜融合により細胞に取り込まれる点は，すべてのウイルスに共通する．したがって，その過程を “視る” ことはウイルス感染を理解するうえで重要である．近年，蛍光色素や蛍光タンパク質を用いてウイルス粒子を標識する手法が開発され，ウイルスの宿主細胞侵入過程のライブセルイメージングが可能になった．これにより，従来は電子顕微鏡で得られた静止画でしか視られなかった侵入過程を動画で捉えることが可能になり，ウイルスの侵入過程の研究が加速した．本稿では，これらのウイルス蛍光標識手法を中心に概説する．

ウイルス粒子の形成過程を視る -――ライブセルイメージングシステムを用いた高病原性ウイルス細胞内動態の解明髙松　由基 280巻9号 , 2022年2月 , pp.926-932

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　多くのウイルスは1μmに満たないサイズであり，その形態や動態を知るためには特別なデバイスを必要とする．ウイルスの形成過程を視るうえで最もメジャーな電子顕微鏡解析はx，y，zの三次元情報を取得することで，ウイルスや介在する宿主因子の形態に関する重要な局面を可視化してきた．しかし，ウイルス感染細胞では時間経過とともにダイナミックな変化が生じており，そのライフサイクルを理解するためには経時的な観察も重要である．この時間軸を含む三～四次元解析を得意とするデバイスとしてライブセルイメージング顕微鏡がある．本稿では，高病原性ウイルスの細胞内動態を解析する方法として，感染性ウイルスを用いたライブセルイメージングに加えて，その分子機構を解析するためのタンパク質発現系を用いた非感染性ライブセルイメージングシステムの実例を示す．さらに細胞内動態解析を用いた応用研究の可能性についても紹介させていただく．

フィロウイルスの粒子構造を視る藤田　陽子 , 野田　岳志 280巻9号 , 2022年2月 , pp.933-937

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　エボラウイルスおよびマールブルグウイルスは，一類感染症に指定されているウイルス性出血熱であるエボラウイルス病およびマールブルグウイルス病を引き起こす．これらのウイルス粒子はフィラメント状であり，その内部にはウイルスゲノム-タンパク質の超分子複合体であるヌクレオカプシドが取り込まれている．筆者らは，クライオ電子顕微鏡を用いて，ヌクレオカプシドのコア構造である核タンパク質（NP）-RNA複合体の構造を視ることで，NP-RNA複合体の分子構造を決定した．また，得られた構造情報をもとに機能的なヌクレオカプシドを形成するために重要な分子間相互作用を明らかにした．これらの相互作用を担うNPのアミノ酸は，エボラウイルスとマールブルグウイルスを含むフィロウイルス科のウイルスに広く保存されており，これらの相互作用を標的としたユニバーサルな抗フィロウイルス病治療薬の開発に貢献することが期待される．

ウイルス感染組織を視る -――インフルエンザウイルス感染肺の2光子生体イメージング解析植木　紘史 280巻9号 , 2022年2月 , pp.938-944

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　インフルエンザウイルスの病原性の発現には，宿主細胞応答に伴う肺の炎症が関与すると考えられているが，その詳細については明らかでない．インフルエンザウイルスに対する宿主応答のメカニズムを解明するためには，ウイルスに感染した肺を生理的な環境下で観察し病態生理学的な情報を得る必要がある．筆者らは，インフルエンザウイルスに感染したマウスの肺を観察するために，呼吸に伴って収縮・拡張する肺を緩やかに保定し安定的な観察を可能にする肺吸引保定器具を開発し，2光子励起顕微鏡を用いた生体イメージングシステムをバイオセーフティーレベル（BSL）3施設内に構築した．本稿では，筆者らが確立した生体イメージングシステムを用いて得られたインフルエンザウイルスに対する宿主応答に関する新たな知見について紹介する．

TOPICS　細菌学・ウイルス学

新型コロナウイルスの多種変異株感染を防御できるヒト・スーパー中和抗体北島　勲 280巻9号 , 2022年2月 , pp.945-946

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スーパー中和抗体とは

　COVID-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2は，ウイルス表面にあるスパイクタンパク質のACE2受容体の結合により感染がはじまる．スパイクタンパク質に直接結合し，ACE2との結合を阻害することができる抗体が中和抗体である．筆者らは，SARS-CoV-2野生株のみならず多種変異株（アルファ株，ベータ株，カッパ株，デルタ株，ラムダ株等）感染を防御でき，かつ高力価の中和活性力を有するヒト型中和抗体の作出に成功した．この中和抗体は，SARS-CoV-2のACE2結合領域中にある各種変異株特異的と被らない部位を標的としているため，多種変異株の感染を抑制でき（図1），かつ低い濃度で強い中和作用を有する点を強調するために “スーパー” 中和抗体と命名した．

TOPICS　免疫学

TRIM28は内在性レトロウイルスの抑制を通じ，T細胞免疫の暴走を抑制する竹馬　俊介 280巻9号 , 2022年2月 , pp.947-948

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免疫の開始点

　免疫反応は，樹状細胞によって提示される “異物由来抗原” を，ごく少数の抗原特異的Tリンパ球（T細胞）が認識し，クローン増殖と効果細胞（ヘルパーT細胞や細胞傷害性T細胞）への分化を起こすことで開始される^1）．樹状細胞の数，動態，活性化，抗原提示機能は，その後のT細胞免疫の規模や質に大きく影響するため，この異常は免疫不全，炎症，自己免疫疾患の原因となる．よって，樹状細胞の機能は厳しく調節される必要がある．

TOPICS　医用工学・医療情報学

世界初バーチャルヒト全身代謝モデルの開発と糖尿病への応用倉田　博之 280巻9号 , 2022年2月 , pp.948-949

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　ヒトの全身の代謝を遺伝子レベルからシミュレーションすることができるコンピュータモデル “バーチャルヒト全身代謝モデル” の開発に世界ではじめて成功した（図1）^1）．バーチャルヒト全身代謝モデルを活用することで，コンピュータ上で病態が進行するメカニズムを調べたり，治療薬の効果を調べたりすることが可能となる．糖尿病を引き起こすメカニズムを解明するとともに，効果的な治療薬を予測することにも成功した．今後，コンピュータ上でさまざまなシミュレーションを行うことで，臨床試験にかかる膨大なコストの軽減に加え，治療の質向上に寄与することが期待される．

連載　オンラインによる医療者教育・Vol.19

コロナ有事における学生の教育参画外山　尚吾 280巻9号 , 2022年2月 , pp.950-954

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◎京都大学医学教育を考える学生の会という学生サークルは，かねてから「学生と教員の懇談会」の取り組みを通じて，「そもそも論」から卒前医学教育のあり方について議論し考察を深める試みを行ってきた．コロナ有事においても，2020年5月頃に「懇談会」を開催し，教員と学生の双方向のコミュニケーションを目指した．「懇談会」は結果的に情報のブラックボックス化を解決した一方で，平時と比べて不確定なことの多い状況での意思決定の難しさや，参加する学生の代表性に伴うプレッシャーなど問題点も多くみられた．しかし暗黙のうちに学生が学んでいた重要なことがこのコロナ禍において実現可能でわかりやすい「必要最低限のこと」に置き換えられないためにも，「そもそも論」から医学教育を考える努力を継続する必要がある．

連載　COVID-19診療の最前線から――現場の医師による報告・Vol.11

新型コロナウイルスの免疫逃避機構と重症化メカニズム荒瀬　尚 280巻9号 , 2022年2月 , pp.955-961

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POINT

⃝新型コロナウイルス感染で特定の人が重症化するメカニズムは依然として不明であるが，遺伝的要因より何らかの環境要因の関与が大きいと考えられる．

⃝新型コロナウイルスは多くの変異を獲得することで免疫応答からの逃避能を獲得していると考えられる．

⃝新型コロナウイルスに感染するとRBDに対する中和抗体ばかりでなく，NTDに対する中和抗体や感染性を高める感染増強抗体も産生される．

FORUM　中毒にご用心――身近にある危険植物・動物・Vol.4

ハシリドコロ -――知っていれば診断できるかもしれない，知らなければ絶対診断できない小橋　大輔 280巻9号 , 2022年2月 , pp.963-966

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初春の天ぷら，おひたしに注意

　ハシリドコロ（走野老，Scopolia japonica）は本州から四国・九州にかけて，山野の陰湿地に自生するナス科の多年草である．初春に新芽を出し，4～5月に釣鐘状の花を咲かせ，夏には地上部が休眠するため枯れる．夏から冬までは見ることができない典型的な春植物である．

　このハシリドコロ，同じく初春の代表的な山菜であるフキノトウと間違えて採取，喫食し，中毒症状をきたして搬送されることがある．厚生労働省によると，ハシリドコロによる食中毒の発生状況は2011～2020年までの10年間で3件，患者数は8人^1）だが，幸いなことに死亡者の報告はない．ただし，これはあくまでハシリドコロによる食中毒が “診断された（できた）” 件数であり，実際の患者数はもっと多いと考えられる．

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目次 280巻9号 , 2022年2月

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奥付 280巻9号 , 2022年2月 , pp.968-968

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(2022年2月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0039-2359 医歯薬出版

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TOPICS 細菌学・ウイルス学

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