血液フロンティア 24巻12号 (2014年11月発行)

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特集　白血病幹細胞 24巻12号 , 2014年11月 , pp.1729-1729

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特集　白血病幹細胞

序　～予後不良白血病の理解と克服を目指して～石川文彦 24巻12号 , 2014年11月 , pp.1731-1735

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　造血幹細胞研究は，幹細胞が恒常性維持のため，いかなる役割を担うかについて，他組織の幹細胞システムにも適用される多くの成果を生み出してきた。造血器疾患である白血病の幹細胞についても，表面抗原の発現や細胞周期などの機能解析，治療標的の同定など，疾患幹細胞研究に幅広く応用されるであろう重要な研究がなされている。幹細胞性質を規定するために不可欠な移植実験に加えて，ゲノム・エピゲノムの解析，疾患と免疫や幹細胞とニッチの相互作用の解析を通して，個々の症例の多様性が明らかになりつつある今，白血病幹細胞研究は新しい時代に入ろうとしている。

１．がん幹細胞の概念と実体山内拓司 , 赤司浩一 24巻12号 , 2014年11月 , pp.1737-1745

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　腫瘍は生物学的に不均一な細胞集団により構成されていることが知られている。この多様性を説明するコンセプトとして，ごく一部の細胞集団のみが自己複製能（self-renewal）と限定された分化能を有し，腫瘍の頂点として腫瘍組織全体を供給するという階層性モデル（hierarchy model）が提唱されている。この細胞集団は，現在ではがん幹細胞（cancer stem cell）として広く認識されている。すなわち，がん幹細胞こそが腫瘍の根源であり，これを治療標的とすることで腫瘍を根絶することが可能となる。

２．ゲノム医学からみた造血器悪性疾患の階層性牧島秀樹 24巻12号 , 2014年11月 , pp.1747-1754

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　腫瘍幹細胞は，造血器悪性腫瘍における「階層性」のヒエラルキーのトップに位置する。近年，次世代シークエンサーにより，その存在が再確認された。次世代シークエンサーは，（いわゆる前世代の方法と比較して）ゲノム上の遺伝子変異あるいは染色体異常を網羅的に検索でき，また，同時に複数の異常を直接定量することも可能である。現在，最も詳細に解析されているのは，MDS幹細胞から派生する二次性白血病における「腫瘍内階層性」である。骨髄腫瘍における「階層性」は，病期進行や治療反応性における病態と深く関わると考えられている。

３．造血器悪性疾患におけるエピゲノム異常長谷川渚 , 指田吾郎 , 岩間厚志 24巻12号 , 2014年11月 , pp.1755-1762

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　DNAやヒストンの化学修飾といったエピジェネティックな転写制御機構の破綻が，悪性腫瘍の発生および進展に重要であることが明らかとなっている。特に，近年の次世代シークエンサーを用いた網羅的解析によって，悪性腫瘍における遺伝子変異が次々と報告される中，その変異の多くがエピジェネティック制御に関連する遺伝子群であることは注目すべき知見である。本稿では，造血器悪性腫瘍におけるエピゲノム異常の知見を紹介し，その意義について考察する。

４．造血の恒常性維持とその破綻における微小環境の役割新井文用 24巻12号 , 2014年11月 , pp.1763-1769

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　生体組織には幹細胞を維持するための特殊な環境“ニッチ”が存在し，幹細胞の動態を制御するシステムが機能している。成体骨髄では間葉系幹細胞，骨芽細胞，血管，神経など多種類の細胞によってニッチが形成され，造血幹細胞の増殖と静止，自己複製と分化がコントロールされている。一方，白血病幹細胞の制御にもニッチが関わっており，特にニッチからのシグナルが再発，転移，治療抵抗性において重要な役割を果たしている。また，癌化過程においてニッチの機能異常が関与するということも示されている。このようなことから，ニッチ制御の理解は正常造血のみならず，白血病の発症と白血病幹細胞の維持機構を知る上で非常に重要である。

５．小児白血病の髄外病態形成機構の解明中畑龍俊 , 丹羽明 24巻12号 , 2014年11月 , pp.1771-1776

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　小児白血病では成人と異なり，急性リンパ性白血病（ALL）の頻度が最も高い。小児ALLの治療成績は大幅に向上しているものの，再発例や難治例がなお存在する。特に骨髄外の白血病細胞が再発に大きく寄与していることはよく知られており，そうした髄外微小環境における白血病細胞の増殖支持システムについての解明が必要と考えられる。最近，小児B前駆細胞性ALL患者由来の白血病細胞を免疫不全マウス（NOGマウス）に移植し，髄外浸潤を含めたヒト白血病の病態を忠実に再現するマウスモデルが開発された。髄外浸潤臓器の１つである肝臓の微小環境に関する解析がこのマウスモデルを用いて行われ，SDF1/CXCR4 axisが白血病細胞の髄外における増殖および生存を支持していることが明らかになった。抗癌剤投与後にCXCR4 antagonist（AMD3100）を投与すると，有意に全身性再発を抑制し，マウスの生命予後を改善することが見いだされ，白血病髄外微小環境への新たな治療戦略の可能性が示された。

６．白血病幹細胞に対する新たな分子標的療法と治療戦略南陽介 , 直江知樹 24巻12号 , 2014年11月 , pp.1777-1785

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　急性骨髄性白血病や慢性骨髄性白血病において，従来の抗がん剤やキナーゼ阻害剤に対する耐性・残存の観点から，白血病幹細胞（LSC）の存在が再び注目されている。LSCを標的とした治療戦略においては，正常造血幹細胞といかに差別化を図るかが問題となるが，発現に着目してHCKやTIM-3などの分子に対する標的治療の開発が進められている。一方，幹細胞シグナルの阻害というコンセプトに基づき，ヘッジホッグシグナル阻害剤などの臨床試験が開始されており，有望な結果も出つつある。将来，LSC標的治療が白血病根治に貢献することが期待される。

７．白血病幹細胞を標的とした免疫細胞治療～遺伝子改変T細胞を用いた治療戦略を中心として～安川正貴 24巻12号 , 2014年11月 , pp.1787-1795

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　がん細胞が免疫機構から逃避する巧妙な仕組みが明らかにされ，有効ながん免疫療法の確立にはこの克服が大きな課題であった。最近，抗CTLA-4抗体や抗PD-1/PD-L1抗体による免疫チェックポイント制御によって，その課題を克服できることが示された。これらの抗体は，既にメラノーマに対して臨床の場で使用されている。がん免疫におけるもう一つのブレークスルーは，T細胞レセプターやchimeric antigen receptor（CAR）などによる遺伝子改変T細胞の驚くべき抗腫瘍効果である。本稿では，このようながん免疫療法の最近の目覚ましい進展を概説し，化学療法抵抗性の白血病幹細胞を標的とした免疫細胞治療を提示し，難治性白血病を治癒に結び付ける治療戦略について議論したい。

連載　私のこの一枚（126）

末梢神経障害と著明な脾腫を認めた症例半下石明 24巻12号 , 2014年11月 , pp.1719-1723

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連載　臨床研究，私の思い出（148）

日本人のT細胞腫瘍とB細胞腫瘍下山正徳 24巻12号 , 2014年11月 , pp.1804-1821

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連載　血液今昔物語血液病－原典・現点

第32回　リンパ球研究の夜明け　～免疫生物学の５人のパイオニア～吉田彌太郎 24巻12号 , 2014年11月 , pp.1822-1828

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原典 1）Yoffey JM：The mobilization and turnover times of cell populations in blood and blood forming tissue. J Histochem Cytochem 4：516-530, 1956. 2）Miller, JF：Immunological function of the thymus. Lancet 2：748-749, 1961. 3）Nowell PC：Phytohemagglutinin：an initiator of mitosis in cultures of normal human leukocytes. Cancer Res 20：462-466, 1960. 4）Bain B, Magdalene R, Vas R, Lowenstein L：The development of large immature mononuclear cells in mixed leukocyte culture. Blood 23：108-116, 1964. 5）Good RA, MacLean LD, Varco RL, Zak SJ：Thymic tumor and acquired agammaglobulinemia：a clinical and experimental study of the immune response. Surgery 40：1010-1017, 1956. 要旨　原典１）小リンパ球をはじめとする血球集団の遊走と回転論の系統的記載。　原典２）新生児期に胸腺を摘出したマウスは，移植片を拒絶できず，runting（体重減少，リンパ組織萎縮），易感染性を示す。　原典３）終末細胞と思われていたヒトのリンパ球が，試験管内で植物由来の血球凝集素Phytohemagglutinin（PHA）によって増殖，分裂して大型の芽球に変わる。　原典４）ヒトリンパ球は他人のリンパ球との混合培養MLC（mixed lymphocyte culture）で，PHA反応と同様の幼若芽球化を起こす。　原典５）巨大な胸腺腫，無ガンマグロブリン血症，反復感染を呈する成人男性で，胸腺摘出は必ずしも免疫機能の改善には直結しなかったが，このことから次第に動物やヒトの胸腺機能の研究に目を向ける契機となった。

Topics　「身近な話題・世界の話題」（133）

原発性マクログロブリン血症の新規遺伝子異常森直樹 24巻12号 , 2014年11月 , pp.1798-1802

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　原発性マクログロブリン血症は単クローン性のIgMの増加を特徴とし，病理学的にはリンパ形質細胞性リンパ腫である。近年の網羅的解析により，MYD88遺伝子，CXCR4遺伝子などに高頻度で変異が認められることが報告された。MYD88 L265P変異とCXCR4 nonsense変異をもつ症例は骨髄浸潤の頻度が高く，IgMが高値で有症状であった。L265P変異陰性例は，陽性例と比べ発症時の年齢は高く，骨髄の浸潤は少なかったが，生存期間は短かった。

血液関連学会一覧 24巻12号 , 2014年11月 , pp.1829-1829

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1月号予告 24巻12号 , 2014年11月 , pp.1866-1866

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基本情報

血液フロンティア
24巻12号
(2014年11月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：1344-6940 医薬ジャーナル社

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