胃と腸 28巻4号 (1993年3月)

今月の主題 難治性胃潰瘍(2)臨床経過と難治化の要因

序説

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 ヒスタミンH2受容体拮抗剤のRanitidineが登場したころ,筆者らが胃潰瘍(127例)と十二指腸潰瘍(75例)をこの薬剤単独で治療した成績をみると,胃潰瘍の8週治癒率は86.6%,十二指腸潰瘍の6週治癒率は84.0%であった.平均投薬期間は胃潰瘍が6.0±2.8週間,十二指腸潰瘍が4.6±2.0週間であった.また,この期間内に治癒しなかった例にそのままRanitidineの内服を投与し続けると治癒率が更に11~12%上乗せされ,これらへの平均投薬期間は胃潰瘍で11.4±2.8週間,十二指腸潰瘍で10.0±3.3週間であった.結局,どうしても治癒しなかったものは胃潰瘍が2.4%,十二指腸潰瘍が4.0%であった.諸家の報告と比較しても,この成績はスタンダードな結果と考えている.この場合,難治性潰瘍は2.4%とか4.0%に該当する症例ということになる.

 潰瘍を難治と判定する治療期間には必ずしも一定したものはない.抗コリン剤のころまでは治療3か月に線を引くのが一般的であった.1982年にCimetidineが登場して,短い治療期間で高い治癒率が得られることがわかると,難治の判定ラインを見直そうという意見が出た.しかし,上述の成績から,H2拮抗剤でも難治性潰瘍の判定は治療3か月としてさして問題はないとみなしていた.

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要旨 難治性胃潰瘍の形態学的特徴を明らかにするため,H2ブロッカー治療例で定期的に内視鏡検査が施行された581例(活動期より治療456例)の背景因子を検討した.12週未治癒例46例を難治,4週治癒例142例を易治と定義し,その背景因子を比較検討したところ,胃角部潰瘍,不整形ならびに線状潰瘍,十二指腸潰瘍の合併,再発例,長い病悩期間,喫煙者に難治例が多かった.内視鏡所見では深掘れ型,治癒期の周辺隆起が最も難治に重要な因子であった.更に,手術例を中心に難治性潰瘍の形態学的特徴を明らかにした.

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要旨 治療開始8週後の難治性胃潰瘍の内視鏡像は,多くは潰瘍部が周囲の健常粘膜よりわずかに陥凹し,再生上皮に広く覆われた面から成り,その中央に小さな白苔を有する像を呈した.再生上皮の形態は当初紡錘状を呈するが治療を継続することにより白苔の消失の有無にかかわらず敷石状に変化した.ステレオ式電子内視鏡による計測では,難治性潰瘍は潰瘍の収縮が悪く,8週後にも治療によっても白苔とそれをとりまく再生上皮の面積の広い例が多く認められた.また,1日における再生上皮の平均進展距離を算出すると,難治性潰瘍では有意に不良であった.しかし,プロトンポンプ阻害薬による治療では再生上皮の進展距離が有意に長く,難治性潰瘍の変貌の一因と考えられた.

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要旨 難治性胃潰瘍と診断され手術された症例について,臨床経過,肉眼所見,組織学的所見,初診時検査所見について検討した.臨床的には再発潰瘍として経過していること,肉眼所見は基本的には不整,複雑な所見であり,組織学的には線維症分類(F分類),再生上皮分類(Reg分類)の組み合わせが難治性を表す方法として有用と思われた.初診時検査においても,潰瘍の不整さに注目する必要があると考えられた.

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要旨 症例・対照研究の手法で解析した結果,難治性胃潰瘍の危険因子としては,タバコ喫煙や自覚的ストレスの認知が,防御因子としては飲酒が検出され,タバコ喫煙と飲酒は易治性胃潰瘍とも共通した要因であった.自覚的ストレスの認知のみが難治性胃潰瘍に特徴的な危険要因であった.しかし,今回の検討は少数例を対象とした解析をもとにしており,研究方法の問題の改善も含めて今後更に検討するべきと考える.

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要旨 難治性潰瘍の定義については時代的変遷もみられ,今日でも統一されたものはない.今回,われわれは,難治性潰瘍を“H2ブロッカーあるいはPPIを主体とする薬物療法を含む適切な内科的療法を8週間以上行っても,なお治癒傾向の思わしくない潰瘍”とした.357例の胃潰瘍(瘢痕期を除く)のうち難治性胃潰瘍は42例11.8%の頻度であった.難治性潰瘍の要因の1つとして合併疾患が昔から言われており,またその合併疾患の治療薬剤が治癒に悪影響をもたらすことがある.NSAIDsを服用している慢性関節リウマチ患者の難治性胃潰瘍例と特別な合併疾患のみられない難治性胃潰瘍を呈示し,参考事項を述べた.

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要旨 127例の胃潰瘍患者のうち26%がH2受容体拮抗剤(H2RA)抵抗性潰瘍であった.これらの難治化の要因について検討した.H2RA抵抗性潰瘍はH2RA易治性潰瘍に比べて再生粘膜の腺管係数が有意に低値で,再生腺管が未熟であることが示唆された.Helicobacter pyloriの感染率には有意差はなく,難治化の要因としての, Helicobacter pyloriの関与は少ないと思われた.H2RA抵抗性潰瘍のうち半数の患者ではH2RAによる酸分泌抑制が不十分であり,これらの例ではH2RAを続行することにより,その後3か月以内に治癒した(H2RA治癒遅延型潰瘍).残りの半数の例では,H2RAを継続しても3か月以内に治癒に至らなかったが(H2RA治癒不能型潰瘍),これらの例では,H2RAによって酸は十分に抑制されていた.H2RA治癒不能型潰瘍ではH2RA易治性潰瘍に比して潰瘍辺縁のprostaglandin E2(PG)量が有意に減少しており,PGの減少も難治化の要因の1つであると思われた.

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要旨 胃潰瘍の治癒動態を明らかにし,胃潰瘍治療の現実をコンプライアンスの面から分析するために,1982年から1991年の間に癌研附属病院で5年以上の投薬(=服薬とみなす)を行った胃潰瘍患者137例について,投薬歴とX線・内視鏡検査歴における潰瘍の治癒・非治癒の関係を時系列的に分析し,以下の結果を得た.①無投薬の期間に行われた検査では,全例において潰瘍は治癒していない確率が有意に高かった.②H2ブロッカー使用群120例のみにおいても,無投薬の期間に行われた検査で潰瘍が治癒していない確率が有意に高かった.③H2ブロッカー使用群と他剤使用群における非治癒率を比較すると,H2ブロッカー使用群における非治癒率が有意に高かった.④全例における非治癒率と非治癒投薬率の関係について有意差検定を行うと,非治癒投薬率が40%未満であっても非治癒率は20%未満にとどまる群と,非治癒投薬率は80%以上の高率が維持されている場合に非治癒率が20~80%の分散を示す群の2群に分かれた.⑤H2ブロッカー使用群のみにおける非治癒率と非治癒投薬率の関係について有意差検定を行うと,非治癒投薬率が80%以上の高率が維持されている状態で非治癒率は20~80%の分散を示した.⑥胃角部の潰瘍は他の部位の潰瘍に比して非治癒の割合が有意に高かった.⑦胃角部の線状潰瘍には全経過において非治癒と判断される例があったが,検査資料が不十分なため,胃角部の潰瘍の中から線状潰瘍の頻度を明らかにすることはできなかった.⑧嚢状胃を呈する胃角部の線状潰瘍においては,胃排出能の低下がH2ブロッカーの吸収を阻害する可能性があり,このことが難治要因の1つと考えられた.

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要旨 プロトンポンプ阻害剤(PPI)非投与時と投与時に24時間胃内pHモニタリングを施行した胃潰瘍26例を検討し,以下の成績を得た.①難治群(10例)では易治群(16例)よりも潰瘍が大きく深いものが多かった.また,小彎短縮の高度のものが多かった.②PPI非投与時のpH3およびpH4HT(pH3以上およびpH4以上のholding time),平均pH値,pH中央値は,難治群と易治群で差はなかった.③PPI投与時のpH3およびpH4の24時間HT,夜間HT,日中のpH4HTは易治群より難治群が有意に短かったが,日中のpH3HTには有意差がなかった.④PPIによる胃内pH抑制率(IR)もpH3以下およびpH4以下の時間で算出し,24時間と夜間に,日中のpH4以下の時間の抑制率で両群間に有意差を認めたが,日中のpH3以下の時間では有意差はなかった.⑤胃角部潰瘍における小彎短縮の程度とIRは有意の相関を示した.⑥小彎短縮の程度と投与後3時間目のPPI血漿中濃度は相関する傾向を示した.以上の成績に考察を加え,PPI抵抗性潰瘍の一因として小彎短縮による胃からの排泄障害のためにPPI腸溶錠が活性体に変化して吸収されない可能性が考えられることを述べた.

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要旨 患者は44歳の男性で,1983年から当科で十二指腸潰瘍のため治療を受けていた.1987年より2年間,通院が途絶えていたが,約1年間に及ぶ頑固な心窩部痛を主訴に再受診した.内視鏡では胃角小轡に活動性潰瘍がありH2ブロッカー療法では治癒までに14週を要し,難治性であった.その後の再発時にも難治性であったが,プロトンポンプ阻害薬(PPI)療法では速やかに治癒した.胃内pHモニタリングでは,H2ブロッカー投与時には日中の胃液酸度はまったく抑制されていなかったのに対し,PPI投与時には昼夜を問わず十分な抑制が得られた.すなわち,PPI療法の治癒促進効果はこの胃液酸度抑制力によるものと考えられた.しかし,PPI療法を中止すると再発を繰り返したことから,再発防止のためにPPI療法を含めた新しい療法の検討が必要である.

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要旨 患者は59歳,男性,会社員.1980年より12年にわたり,4種類のH2受容体拮抗剤に抵抗し,proton pump inhibitor(PPI)で治癒を認めたものの,容易に再発を繰り返した典型的な難治・再発潰瘍の1例である.本症例の内視鏡,X線検査での形態学的特徴は,①活動期での憩室様の深掘れ潰瘍と周辺の不整と隆起,②瘢痕期での線状瘢痕と潰瘍底の隆起,周辺粘膜の一部陥凹を伴う凹凸不整が挙げられる.Helicobacter pyloriの持続感染はなく,血中gastrin値あるいは心身症の立場からも難治性潰瘍の病因は見出せなかった.今後新たな立場からの検討が必要であると共に外科的治療の選択も残された問題である.

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要旨 患者は58歳,女性.1975年から高位潰瘍で再発・再燃を繰り返していた.1982年2月からH2ブロッカーを初回投与された.本剤投与22か月後の内視鏡では胃体上部前後壁に活動性の潰瘍を認めた.更に同一治療を続けた4か月後の内視鏡検査では潰瘍底および周辺部に巨大な隆起を認め,生検組織では悪性像は認められなかったが,悪性リンパ腫を完全に否定できず手術を施行した.病理組織学的診断では,隆起性病変は肉芽組織であった.

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要旨 患者は59歳,女性.30歳時より慢性関節リウマチ(RA)に罹患し,非ステロイド系消炎鎮痛剤(NSAIDs)を長期間内服していた.46歳時に吐血,胃内視鏡にて幽門前庭部に潰瘍を認めた.NSAIDs内服を坐薬に変更し,抗潰瘍剤を投与したところ約4か月で瘢痕化した.しかし,48歳時に同部に胃潰瘍再発,H2ブロッカーを中心とした抗潰瘍剤で治療し,3か月~2年間隔で胃内視鏡にて経過観察したが,下掘れ潰瘍を形成し11年を経過した現在も潰瘍は治癒していない.この間NSAIDsの経口および直腸内投与は継続されていた.本症例の胃潰瘍難治化の要因として,NSAIDsの投与,およびRAに伴う胃壁のmicroangitisによる胃粘膜防御因子の低下が考えられた.

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要旨 患者は64歳,男性.1970年,46歳時に検診で胃角部小彎に胃潰瘍を指摘された.よく服薬していたが,初回検査から17年10か月後の1987年2月にも同部は線状潰瘍となったまま,この間の長期のH2受容体拮抗剤の服薬にもかかわらず治癒をみなかった.難治性の線状潰瘍の成り立ちに,潰瘍周囲の線維化と前後壁への潰瘍の再発・再燃が局所の要因として重要と考えられた.

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 〔患者〕52歳,男性.胃集団検診を受け,異常所見を指摘された.特に自覚症状はなかった.家族歴,既往歴に特記すべきことなし.入院時一般検査で異常所見は認められなかった.

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 〔患者〕81歳,男性.主訴:無症状であるが大腸の精査を希望.

 〔注腸X線所見〕Fig.1はルーチン検査の下行結腸の腹臥位撮影で,矢印部に境界明瞭な8mm大の類円形の淡い透亮像を認める.中央に星芒状の不整形バリウム斑をみる.Fig.2は側面像である.わずかな側面変形と,その中央には小さなニッシェ様の陰影を認める.

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 7.4つの論文の目的とするもの

 またこれらの論文の目的とするものを比較してみると,まずローゼンバーグは大腸のポリープを合併症なく安全に除去できることを,またダイレは大腸の扁平病変を隆起したポリープと同じようにスネアで切除することを目的としている.また内田隆也博士はダイレの論文を紹介すると同時に,胃の病変の切除に応用している.多田正弘博士の論文ならびに同博士の以後の発表をみると,strip biopsyは早期癌の切除を目的としていることは明らかであり,4人ともその主旨は異なっていて,時の流れに応じて目的が変わってきたように思われる.

用語の使い方・使われ方

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 隆起周囲より隆起表面に向かい橋が架かるようになだらかに途絶せずに移行するひだのことをいう.上皮性腫瘍と非上皮性腫瘍との大きな鑑別点となる所見で,この所見が認められた場合はまず非上皮性腫瘍と考えてよい.例外的には,癌が周辺に,粘膜表層ではなく粘膜下に進展した場合にはこの所見を呈することがある.いずれにしても,組織構築上sm以深に腫瘍塊がある場合に,それによって形成された隆起が周囲粘膜を引っ張り上げて形成される.

早期胃癌研究会

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 12月の早期胃癌研究会は12月16日(水)に,藤野(山梨医大第1内科)と多田(京都第一日赤第2内科)の司会で開催された.

1993年1月の例会から 中野 浩
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 1993年1月度の早期胃癌研究会は,いつものように多くの先生方が集まり,1月20日に開かれた.

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欧文目次

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 Cardiovascular effects of Omeprazole and Famotidine: Halabi A, et al (Scand J Gastroenterol 27: 753-756,1992)

 酸分泌抑制剤が心血管系に及ぼす影響として,特にH2ブロッカーでの報告例がまれにではあるが散見される.例えば,徐脈,心停止,AVブロック,心不全などであるが,これらはヒスタミンのH2受容体を介しての心筋に対するポジティブな変時・変力作用を拮抗剤がブロックすることがその機序として考えられている.また,Famotidineは心拍出量の低下をもたらすとの報告もある.一方,新たに酸分泌抑制剤として臨床応用されたプロトンポンプ阻害剤の標的点であるプロトンポンプは全身に分布しており,副賢でのステロイド合成抑制などといった胃外作用報告もある.そこで今回Famotidine,Omeprazoleが心機能に及ぼす効果につき検討した.

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 このたび,齋藤洋一教授,中山和道教授,および高田忠敬教授の編著による「膵臓外科の実際」が刊行された.齋藤,中山両氏はお若いと思っていたら,既に外科学会の指導的立場にあり,高田氏は春秋に富む俊才である.いずれも気力充実し,溢れるばかりの情熱の持ち主であられる.その思考し,行動するところは常にユニークであり,異彩を放っている.本書にもその華麗な演出ぶりの一端がうかがわれる.

 手術書の常として解剖と生理は必要であろうが,本書では,それこそ外科医に必要な範囲で簡潔に要領よくまとめられている.その中に“膵臓と臓器相関”があるが,特に“臓器相関からみた術後障害”は新しい観点からのものであり,それが“臓器相関からみた消化管の機能的再建”を導き出している.QOLが叫ばれている今日,外科医には説得力のある項目であろう.

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 Emphysematous gastritis secondary to ingestion of large amounts of coca cola: Hadas-Halpren I, et al (Am J Gastroenterol 88: 127-129,1993)

 急性の気腫性胃炎(acute emphysematous gastritis;AEG)はガス産生性の細菌(E. coli, Bacillus welchii, Staphyplococus aureus, nonhemolytic alpha Streptococcus viridans, Proteus vulugaris, Bacillus aerobacterなど)が胃壁内に侵入し,胃壁に急性の炎症を引き起こすことによって起こる,生命を脅かす疾患である.この疾患は急激に出現する腹痛で発症し,敗血症により早期に死亡することが多く,60~80%の高い死亡率が報告されている.たいていの症例では発症前に腐食剤の飲用,腹部手術,アルコールの濫用などがあり,粘膜の破壊が引き起こされることが誘引となる.

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 Colorectal cancer risk and mortality in patients with ulcerative colitis: Lanholz E, et al (Gastroenterology 103: 1444-1451,1992)

 1962年から1987年の間に診断された1,161人の潰瘍性大腸炎の患者を0~26年の間,平均11.7年経過を追った.うち141人が死亡,26人が潰瘍性大腸炎が原因で死亡した.

編集後記 渡辺 英伸
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 今回,難治性胃潰瘍の治癒予測を中心に27巻12号で,臨床経過と難治化要因を中心に28巻2号で取り上げた.難治性胃潰瘍は定義に問題があるのではなく,それがなぜ反復性持続性潰瘍であるのかにある.この解析には,今一度易治性胃潰瘍の総合的分析も必要であろう.

 画像診断の進歩,胃潰瘍の新しい病理の見方,新しい薬剤の登場,病態生理の進歩など,胃潰瘍の総合的分析時機は熟している.総合的分析のためには,各分野の専門家が一堂に会して,各例を検討し,次の検討項目に対する助言などを行う必要がある.

基本情報

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胃と腸
28巻4号 (1993年3月)
電子版ISSN:1882-1219 印刷版ISSN:0536-2180 医学書院

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