臨床検査 64巻7号 (2020年7月)

今月の特集1 骨髄不全症の病態と検査

佐藤 尚武
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 骨髄不全症(bone marrow failure:BMF)とは,再生不良性貧血(aplastic anemia:AA)や発作性夜間血色素尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria:PNH),骨髄異形成症候群(myelodysplastic syndrome:MDS),先天性骨髄不全症などを含む疾患群です.MDSは臨床検査領域でも話題として取り上げられることが多いので,今回はMDSを除く後天性BMFに焦点を当てて特集を企画しました.

 これらの疾患について理解を深めることは,MDS以外の後天性BMFのみならず,MDSの診断にも役立つと考えます.なぜなら,これらの疾患はMDSとの鑑別がしばしば問題となるためです.MDS以外のBMFに関してはまだ不明な点も多いのですが,近年,さまざまな新知見が明らかにされています.検査従事者がそれらについて知ることは,BMFのより正しい診断に貢献するものと信じています.

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Point

●再生不良性貧血(AA)の発症にT細胞を介した免疫学的機序の関与を示唆する知見は多い.

●なかでも,“グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)アンカー膜蛋白が欠失した発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)型血球”や“6pUPDによるヒト白血球抗原(HLA)-クラスⅠアレル欠失血球”の出現は,細胞傷害性T細胞(CTL)による免疫学的攻撃の関与を強く示唆する重要な現象である.

●炎症性サイトカインであるインターフェロン-γ(IFN-γ)も造血抑制にかかわっている.

●制御性T細胞(Treg)やmiRNAはT細胞活性化の調整にかかわっている.

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Point

●再生不良性貧血(AA)は自己免疫反応に起因する骨髄不全症候群であり,腫瘍性病変ではない.しかしながら,本症の低形成骨髄はクローナルな細胞集団によって構成されている.

●AAに伴うクローン性造血は,古典的なX染色体のskewingの発見にはじまり,発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)様血球の検出,さらにはコピー数解析によるUPD6pの発見および次世代シーケンスによる遺伝子変異の検出により証明された.

●AAは骨髄異形成症候群(MDS)など腫瘍性疾患へしばしば移行するが,両者のゲノム異常は明らかに異なる.血液疾患のない高齢者に認められるクローン造血とは一部共通性はあるものの,やはり異なったゲノム異常を呈する.

●AAの原因である自己免疫反応に曝露された骨髄細胞が,そこからエスケープすることによってクローン性造血が生じる.

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Point

●発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)は1個あるいは数個の造血幹細胞のPIGA遺伝子の変異によりグリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)欠損細胞となり,その異常細胞が増加することによって発症するが,その拡大メカニズムは完全には解明されていない.

●PIGAはGPI生合成に必須の遺伝子で,その変異によりPNH赤血球ではGPIアンカー型蛋白質である補体制御因子が欠損しており補体活性化を制御できず,溶血をきたす.

●最近,27個のGPI生合成遺伝子のうち21の遺伝子の変異による劣性遺伝形式の先天性GPI欠損症(IGD)がみつかり,知能低下やてんかんなどの神経症状を主症状とする.

●1つのアレルの遺伝的なPIGT変異に加えて,造血幹細胞においてもう片方のアレルのPIGTを含む領域が欠損して発症したPNH症例は溶血以外に自己炎症症状をきたしていた.

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Point

●骨髄不全症(BMF)は,造血幹細胞の減少または異常によって血球産生が持続的に低下した状態を指す.

●BMFにはFanconi貧血(FA)などの先天性疾患と再生不良性貧血(AA)や骨髄異形成症候群(MDS)などの後天性疾患がある.

●BMFには血球減少や病態の移行があり,確定診断が難しい.

●BMFの診断には,発症に免疫機序が関与しているのか,ゲノム異常が関与をしているのかを鑑別することが重要である.

●遺伝子異常を解析することがBMFの診断に有用になりつつある.

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Point

●再生不良性貧血(AA)を含む骨髄不全症患者ではテロメア長の短縮がみられる.造血ストレスに伴う二次性の変化が原因と考えられている.

●骨髄不全症患者の一部にはテロメラーゼ複合体遺伝子群の変異を有する患者がいる.診断補助としてテロメア長の測定が有用である.

●特徴的な身体症状がみられない不全型の先天性角化不全症(DC)においてはテロメア長の測定や遺伝子診断が必須である.

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Point

●ICUSは1系統以上に原因が特定できない血球減少があり,異形成は存在したとしても軽微である(各系統で10%未満).

●ICUS患者で1つ以上の骨髄異形成症候群(MDS)に関連する体細胞変異が検出される場合は,CCUSになる.

●CHIPは,1つ以上のMDSに関連する体細胞変異があるが,血球減少はない.

●IDUSは好中球系,赤芽球系,および/または巨核球系の10%以上に異形成があるが,MDSに関連する体細胞変異はなく,血球減少もない.

●CHIP/ICUS/CCUS/IDUSは,末梢血および/または骨髄の芽球比率が5%未満で,MDSの診断基準を満たさないMDS類似病態である.

今月の特集2 薬剤耐性カンジダを考える

関谷 紀貴
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 高リスク患者に対する抗真菌薬による予防・治療の進歩に伴い,侵襲性カンジダ症のマネジメントは大きく改善されました.一方,抗真菌薬使用量の増加に伴う薬剤耐性カンジダが新たな問題となり,耐性機構や抗真菌薬の適正使用に関する基本的な理解が必要となっています.また,他のカンジダと比較して耐性パターンの特徴と伝播リスクが大きく異なるCandida aurisの増加も世界的な話題となっています.

 本特集は,薬剤耐性カンジダを理解するうえで必要な基礎的な知識と近年の話題を整理することを目的にしています.前半は,薬剤耐性カンジダの疫学,同定・薬剤感受性試験と抗真菌薬に対する耐性機構に関して,重要知識をバランスよく理解できる内容となっています.後半では,臨床における薬剤耐性カンジダの問題点,抗真菌薬の適正使用,近年のトピックとなっているCandida aurisについて,経験豊富な先生方から解説いただいています.

 本特集を通して,薬剤耐性カンジダに関する知識の整理と新たな知見のアップデートを行っていただければ幸いです.日常診療における対応の見直しと改善につながるよう願っております.

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Point

●抗微生物薬耐性(AMR)は世界的な問題となっている.わが国においても細菌については理解と対策が進んでいるが,真菌における薬剤耐性の現状とその影響についてはあまり知られていない.

●カンジダ属は種によって抗真菌薬の感受性・耐性傾向が異なるが,深在性真菌症を引き起こすカンジダ属菌種の内訳の変化(non-albicansカンジダ属の増加)や獲得耐性の出現があるため,注意が必要である.

●わが国におけるカンジダの抗真菌薬耐性については地域的な情報はあるものの,全国的なサーベイランスは限られており,現状では不明な点が多い.

●Candida aurisはわが国より報告されたカンジダ属の新種である.わが国からの検出株では抗真菌薬への感受性が保たれているケースがほとんどであるが,世界的には多剤耐性株の出現や医療現場でのアウトブレイクが確認されており,今後,最大限の注意を要する微生物と考えられている.

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Point

●合成発色基質培地上のコロニーの色調でカンジダ属の菌種を鑑別する場合には,Candida albicansに類似し抗真菌薬に耐性傾向が高いC. dubliniensisが存在することに留意する.

●新興病原体として注目されているC. aurisは多剤耐性株が多く報告されているが,従来法での同定は困難である.マトリックス支援レーザー脱離イオン飛行時間質量分析(MALDI-TOF MS)では,ブルカージャパン社のMALDI Biotyperでもビオメリュー社のVITEK®MSでも最新バージョンのデータベースで同定することが可能である.

●わが国で市販されているカンジダ属菌の微量液体希釈用パネルは米国臨床検査標準協会(CLSI)のM27-A3(2008年)の判定基準が採用されているが,CLSIから2017年に新たに出された判定基準のM27 Ed4,M60 Ed1や欧州抗菌薬感受性試験委員会(EUCAST)の2020年版判定基準とは大きく異なっており,見直しが必要な時期にきていると思われる.

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Point

●主要な抗真菌薬の標的分子は細胞膜と細胞壁の成分およびその生合成経路にある.

●主なアゾール耐性機構は,薬剤排出ポンプの高発現,標的をコードするERG11の変異・過剰発現などである.

●キャンディン耐性は,標的をコードするFKS遺伝子に変異が生じることで発生する.

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Point

●薬剤耐性カンジダ症の理解にはカンジダ症における薬剤感受性試験の適応を理解することが重要である.

●侵襲性カンジダ症においては,原因がCandida glabrataである場合,または適切な治療を行っているにもかかわらず感染が遷延する状況にある場合に薬剤耐性を考慮し,薬剤感受性試験を行う.

●抗真菌薬投与下に発症するbreakthroughカンジダ症では耐性が原因になることがしばしばあるため,原因カンジダ菌種の薬剤感受性試験の実施を検討してもいいだろう.

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Point

●近年non-albicans Candidaの増加傾向が目立つカンジダ血症は,死亡率が高く,迅速な初期治療が求められる疾患である.

●抗真菌薬に対する感受性は各施設で若干異なるため,自施設でのアンチバイオグラムを作成し,質量分析計などを駆使し,菌種同定を迅速に行うことは,臨床現場にとって有意義である.

●初期治療にミカファンギン(MCFG)が選択されることが多いが,一部の菌種や,眼内炎合併例,バイオフィルム形成例,重症度により,キャンディン系抗真菌薬以外を選択しなくてはならないこともある.

Candida aurisと薬剤耐性 井口 成一
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Point

●Candida aurisは多剤耐性の病原真菌であり,治療・感染対策が困難という特徴がある.アウトブレイクの起因微生物として,また,公衆衛生上の重大な問題として,世界中で注目されている.

●現在,商業ベースで行われている手法では同定が困難であるため,そもそも認知すること自体が困難であることが問題である.わが国からの報告は非常に少ないが,今後,増えることが予想される.

●世界の株は薬剤耐性度が高いことが報告されているが,日本株は比較的薬剤感受性が保たれている.この理由として抗真菌薬曝露が乏しい,日本株の生来の特徴などが考えられる.

●系統解析では日本株は独立したクレードを形成しており,日本株が世界株と異なる特徴をもつ理由が遺伝子的な要因で説明できる可能性がある.

認定・資格取得でスキルを磨こう・1【新連載】

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資格の概要,入職から資格取得までの経歴

1.資格の概要

 臨床化学・免疫化学分野は検査部門全体において検査の項目数および検査数の占める割合が高く,検査の対象となる患者が多岐にわたる.さらに,緊急検査や救急検査として利用されることが多く,迅速性と精確性とが求められることは言うまでもない.つまり,他の検査部門よりも一層の張り詰めたなかでの業務を常に担っているともいえる.

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Summary

 azan染色を行う際には,劇物である重クロム酸カリウムおよびトリクロロ酢酸を含む媒染剤を用いる必要がある.そのため,試薬の管理や使用には十分な注意を払わなければならない.今回,筆者らは劇物に指定されておらず,有害性が報告されていない過ヨウ素酸を媒染剤に用いた染色法を検討した.その結果,過ヨウ素酸濃度を10%とすることで従来法と同等の染色結果を得ることができ,病理診断に有用であることが示唆された.

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Summary

 病院などの医療現場におけるヒトの情動変化を明らかにする目的で,ヒトの脳機能を無侵襲に測定しうる近赤外分光法(NIRS)を用いて調べた.研究対象者の前額部にNIRSを装着し,診察室や採血の場面など多くの画像を見てもらい,血流変化を測定するとともに感情価のアンケートも行った.結果として,血液や暗い部屋のような場面では不快の感情を示し,NIRSにより測定された総ヘモグロビン量に違いがみられた.

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目次

書評 佐々木 雅也

「検査と技術」7月号のお知らせ

バックナンバー一覧

次号予告

あとがき 涌井 昌俊
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 本誌の「あとがき」は,当該号の発行される時季を意識して書かれることが多く,それに倣って,東京オリンピック・パラリンピックにちなんだ雑感を,と筆を進めるはずでした.しかし,正月には誰も予想していなかった,新型コロナウイルス,SARS-CoV-2による未曾有の人類の危機です.今回は,緊急事態宣言下で書かせていただく「あとがき」となります.

 COVID-19と名付けられた新興感染症の拡大が本格化し,この執筆の時点で都内の主要医療機関の外来は閉鎖され,新入院も停止,手術も延期となっています.COVID-19症例の受け入れに専念せざるを得ない状況です.市中の院内感染クラスターも続発しています.当初は中国だけの特異な流行と目されたウイルス感染は,欧州,そして東京との類似点が多いニューヨークで壮絶な医療崩壊をもたらしています.翻って,わが国もそれらの地域と同じく人工呼吸器などの集中治療インフラだけではなく,普段なら全く誰も心配しない医療用個人防護具の供給も枯渇し始めています.

基本情報

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臨床検査
64巻7号 (2020年7月)
電子版ISSN:1882-1367 印刷版ISSN:0485-1420 医学書院

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