細胞工学 33巻5号 (2014年4月発行)

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特集　臓器代謝ネットワーク:分子機構とその破綻による病態から臨床的意義まで

Overview 小川　佳宏 , 菅波　孝祥 33巻5号 , 2014年4月 , pp.486-488

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ホルモンや生理活性物質をメディエーターとする内分泌系，炎症細胞や免疫細胞が担う免疫炎症系，自律神経（交感神経・副交感神経）による迅速かつ特異的な反応が特徴的な神経系は，時々刻々と変化する外的環境に対する恒常性維持機構として不可欠のものである．我々は日常的に様々なストレスに曝されて生活しており，これらの恒常性維持機構により健康な状態を維持しているが，ストレスの質や量の変化に適応しきれずに臓器機能に変調をきたすと様々な疾患を発症することになる．従来，基礎医学では，生体の恒常性維持機構としての内分泌系，免疫炎症系，神経系は主に生理学がカバーしている．これに対して，臨床医学では，内分泌代謝学では古典的な内分泌疾患である甲状腺疾患やクッシング症候群などの副腎疾患，免疫炎症学では慢性関節リウマチやSLE（全身性エリテマトーデス）などの自己免疫疾患，神経学ではアルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患のように各専門分野に特有の疾患を対象としてきた．一方，生活習慣病を中心とする慢性疾患の発症・進展に，細胞レベルや個体レベルの代謝異常が密接に関与することが明らかになってきた．しかしながら，臓器間の代謝恒常性維持機構（臓器代謝ネットワーク）の全貌やその破綻による疾患発症の分子機構に関する研究は，いまだ端緒に付いたばかりである．

【第1部】臓器間相互作用の分子機構　臓器連関によるエネルギー代謝調節と神経ネットワーク山田　哲也 , 片桐　秀樹 33巻5号 , 2014年4月 , pp.489-494

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体重は摂取エネルギーと消費エネルギーの収支によって本質的に決定される．近年，脳が臓器間相互作用をオーガナイズすることによって，エネルギー摂取とエネルギー消費を制御し，ネガティブフィードバック機構として体重の恒常性維持に寄与していることが明らかとなった．また，ネガティブフィードバック機構の破綻がもたらす肥満増悪のメカニズムの解明も進展している．一方，エネルギー摂取に対してポジティブフィードバック機構として機能し，体重増加に寄与している臓器間相互作用が最近見いだされた．本稿では，エネルギー代謝（＝体重調節）に関わる臓器間神経ネットワークの最近の進歩を概説したい．

【第1部】臓器間相互作用の分子機構　臓器連関と免疫系真鍋　一郎 33巻5号 , 2014年4月 , pp.495-498

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生活習慣病の特徴として複数臓器の機能異常の併発と相乗的な疾患の進展がある．その背景には，多臓器間の連携機序の存在が強く示唆される．一方，慢性炎症は生活習慣病やがんに共通する基盤病態である．最近の研究により，免疫系が慢性炎症を制御し，臓器間連携を担う主要なシステムの1つであることが明らかになってきている．例えば，肥満において内臓脂肪組織に生じる炎症は，脂肪組織に留まらず，遠隔臓器の炎症プロセスを促進する．また，動脈硬化や心疾患，慢性腎臓病との相互作用についても分子メカニズムの解明が進んでいる．このように慢性炎症の拡大において免疫系が代謝系や神経系と連携することが明らかになっているが，さらなる多システム連携の解明が新たな治療標的の同定につながることが期待できる．

【第1部】臓器間相互作用の分子機構　臓器連関と内分泌代謝菅波　孝祥 , 小川　佳宏 33巻5号 , 2014年4月 , pp.499-503

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脂肪組織は，生体の栄養状態に対応してエネルギーを貯蔵・放出し，アディポサイトカイン（アディポカイン）と総称される生理活性物質の産生制御を介して全身の代謝の恒常性維持に中心的な役割を担う．近年のアディポサイトカイン研究の著しい進展により，様々なアディポサイトカインが同定されるとともに，マクロファージなどの間質細胞による新たなアディポサイトカイン産生調節機構も明らかになってきた．メタボリックシンドロームは，脂肪組織を起点として，アディポサイトカインを重要なメディエーターとする複雑な臓器連関により形成される．本稿では，アディポサイトカインの産生調節機構や機能的意義について最近の知見を概説する．

【第2部】臓器間相互作用の破綻と疾患　臓器連関とがん転移前土壌形成富田　毅 , 丸　義朗 33巻5号 , 2014年4月 , pp.508-511

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腫瘍組織中にはがん細胞だけでなく，多数の正常組織由来の細胞が存在する．それらの細胞間では，相互作用が活発に行われており，あたかも独立した集合体として見なすことができる．これまでの研究から，がんの増殖・浸潤・転移は，腫瘍組織-骨髄-遠隔臓器の臓器連関によってもたらされていることが明らかとなっている．がんの転移においては，がん細胞が実際に転移先の臓器に到達する以前に，骨髄由来細胞が遠隔臓器に動員され，遠隔臓器で一種の炎症様反応（自然炎症）が生じる．この自然炎症によって，転移先臓器での血管透過性亢進や免疫反応抑制など，がん転移を有利にする土壌（転移前土壌）が形成されている．

【第2部】臓器間相互作用の破綻と疾患　臓器連関と骨代謝疾患越智　広樹 , 竹田　秀 33巻5号 , 2014年4月 , pp.512-518

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骨の恒常性は骨形成と骨吸収のバランス（骨代謝）の厳密な制御により保たれている．レプチン欠損マウスの骨量増加の発見により，神経系が骨代謝を制御していることが明らかとなった．特に，交感神経系や副交感神経系による骨代謝調節機構が解明されつつある．さらに最近では，感覚神経が骨代謝を制御することも明らかとなっている．一方，近年，骨から分泌される液性因子が全身の代謝を調節していることが明らかとなり，骨-臓器間の連関が注目されている．これらの発見は，新たな骨代謝制御機構を解明するとともに，骨代謝性疾患に対する新規治療薬開発につながる可能性を秘めている．

【第3部】臓器間相互作用の臨床的意義　心腎連関　PLGF/Flt-1系を介した心腎連関4型の新たなメカニズム竹田　征治 , 斎藤　能彦 33巻5号 , 2014年4月 , pp.523-528

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心疾患と腎臓病は密接に関連しており，互いの疾患予後に影響することから心腎連関として注目されている．筆者らはその中でも，慢性腎臓病（CKD）における動脈硬化症の進展機序に注目し，検討を行ってきた．CKDでは血管内皮細胞におけるsFlt-1 の産生が低下しており，動脈硬化促進物質であるPLGF の相対的活性亢進状態が引き起こされることが原因であると考えられる．sFlt-1 タンパク質の投与が腎不全モデルである5/6 腎摘ApoE ノックアウトマウスの動脈硬化進展を抑制したことから，CKDにおけるsFlt-1 タンパク質の補充療法が心腎連関の新たな治療法となりうる可能性が示された．

【第3部】臓器間相互作用の臨床的意義　腸血管連関とその臨床的意義山下　智也 , 平田　健一 33巻5号 , 2014年4月 , pp.529-534

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腸管の主な働きは栄養や水分を吸収することであるが，免疫臓器としての役割とその重要性が注目されている．筆者らは，慢性炎症性疾患である動脈硬化を抗炎症と免疫制御によって予防することが，次世代の動脈硬化性疾患の予防法になると考えて研究を進めている．その中で，腸管から免疫を制御するような動脈硬化予防が実現可能ではないかという仮説を立てて，研究を進め，今回紹介する研究成果につながっている．本稿では，主に腸管免疫修飾による動脈硬化予防の試みと，さらに腸内フローラと動脈硬化の関連を調査した研究について紹介したい．腸管と心血管疾患の臓器連関の研究が進展し，臨床で役立つ検査法や治療法の開発につながることを期待したい．

基本情報

細胞工学
33巻5号
(2014年4月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0287-3796 Gakken

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